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Duplicación invertida del brazo corto del cromosoma 8

Inverted duplication of the short arm of chromosome 8

L Rodríguez Martínez a, N Jiménez Muñoz-Delgado b, C Nieto c, A Martínez Carrascal d, F López Grondona a, ML Martínez Frías e

a Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC). Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid.
b Servicios de Obstetricia y Ginecología
c Servicios de Pediatría. Hospital General de Segovia.
d Servicio de Pediatría. Hospital General de Requena. Valencia.
e Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC). Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.

Palabras Clave

Duplicación invertida. Agenesia de cuerpo calloso. Cromosoma 8. FISH.

Keywords

Inverted duplication. Agenesis of corpus callosum. Chromosome 8. FISH

Resumen

Se presentan 2 casos con agenesia de cuerpo calloso en los que el estudio citogenético con bandas G de alta resolución reveló una duplicación invertida del brazo corto del cromosoma 8. La aplicación de técnicas de hibridación in situ (FISH) confirmó la alteración cromosómica en ambos casos, siendo el cariotipo definitivo: 46,XY o XX inv dup del (8) (qter-p23.1::p23.1-p11.2).ish (WCP 8 +)(tel 8p-).

Artículo

Introducción

Se han descrito más de 40 casos de duplicación invertida del brazo corto del cromosoma 8. Como en la mayoría de los síndromes cromosómicos, el fenotipo de los niños descritos con esta anomalía es variable e incluye anomalías faciales, agenesia de cuerpo calloso, hipotonía, problemas neonatales de alimentación, anomalías renales y cardíacas, múltiples anomalías menores y retraso mental grave, que es una alteración presente en el 100 % de los casos1-19. Dado que la ecografía se ha convertido en un método cada vez más eficaz de cribado prenatal de anomalías congénitas, ya son dos los casos diagnosticados prenatalmente19. Muchos de los pacientes portadores de esta cromosomopatía poseen anomalías compatibles con la vida, por lo que llegan a adultos, aunque presentaban un importante retraso mental.

Se presentan 2 casos con duplicación invertida del brazo corto del cromosoma 8, en los que al nacimiento se describía una agenesia de cuerpo calloso, junto con otras malformaciones.

Observación clínica

Caso 1

Recién nacido varón, producto del tercer embarazo de unos padres sanos y no consanguíneos, ambos de 32 años. El primer embarazo terminó en un aborto espontáneo y el segundo en una niña sana. La gestación del caso índice fue controlada, detectándose por ecografía una dilatación de ventrículos laterales cerebrales y una posible agenesia de cuerpo calloso, por lo que a las 31 semanas de gestación, se realizó una cordocentesis que reveló un "incremento de material en los brazos cortos de un cromosoma 8". El parto fue espontáneo, a las 37 semanas de gestación, y la presentación fue podálica.

En el momento del nacimiento, el niño pesó 2.335 g (percentil entre 10 y 25), tenía una longitud de 49 cm (percentil 75) y un perímetro cefálico de 31,5 (percentil entre 10 y 25). En la exploración al nacimiento se observó un fenotipo peculiar, con cabello frontal de implantación baja, pabellones auriculares displásicos y grandes, ojos con oblicuidad antimongoloide, nariz aguileña, boca grande con labio superior prominente en forma de carpa con leve distorsión de la comisura hacia la izquierda, microrretrognatia, con glosoptosis, paladar ojival, hipotonía axial e hiporreflexia (fig. 1A y B). La tomografía computarizada (TC) craneal y la resonancia magnética (RM) cerebral, confirmaron la agenesia de cuerpo calloso diagnosticada prenatalmente (fig. 1C).

Figura 1. Caso 1. A) y B) al nacimiento. C) RM cerebral y TC donde se observa la agenesia de cuerpo calloso.

 

Se realizó un nuevo estudio cromosómico al nacimiento en linfocitos de sangre periférica, mediante la técnica de bandas GTG de alta resolución (550-850 bandas). Los resultados confirmaron el diagnóstico prenatal citogenético, pero el patrón de bandas sugería que podría tratarse de una duplicación invertida del brazo corto del cromosoma 8 (fig. 2A-C). Para confirmar el diagnóstico citogenético se realizaron técnicas de hibridación in situ (FISH) con la sonda de pintado total del cromosoma 8 (FPF 810, Biovation, Ltd), confirmándose que todo el material procedía de dicho cromosoma (fig. 3A). Además se le aplicaron sondas teloméricas del cromosoma 8 (Cytocell, PCT 008) observándose que dicha sonda no hibridaba con el brazo corto del cromosoma 8 anómalo (fig. 3B). El cariotipo fue 46,XY, inv dup del (8)(qter-p23.1::p23.1-p11.2).ish (WCP 8 + )(tel 8p-) de novo .

Figura 2. A) Cariotipo de bandas GTG de alta resolución (550-850 bandas), del caso 1. B) Cariotipo de bandas GTG de alta resolución (550-850 bandas), del caso 2. C) Idiograma del cromosoma 8 y del cromosoma 8 con la duplicación invertida de los casos 1 y 2. Se muestran los puntos en los que se produjo la rotura.

Figura 3. A) Hibridación in situ (FISH) con la sonda de pintado total del cromosoma 8, en caso 1 y 2. B) Hibridación in situ (FISH) con la sonda telomérica del cromosoma 8 en caso 1 y 2, en la que el telómero del brazo corto anómalo no se ha marcado.

 

Caso 2

Recién nacida, fruto del primer embarazo de unos padres sanos y no consanguíneos, ambos de 34 años. El embarazo fue controlado, realizándose una ecografía mensual. La madre fumaba entre 4 y 5 cigarrillos al día durante todo el embarazo.

El parto fue a término con vacuoextracción, pero no se conoce la edad gestacional. En la exploración al nacimiento la niña tenía un peso de 3.020 g y una longitud de 52 cm sin rasgos dismórficos llamativos. A las 3 h de vida sufrió una crisis convulsiva, que se trató con fenobarbital asociado posteriormente con vigabatrina. Una ecografía transfontanelar confirmada por RM cerebral, diagnosticó una agenesia de cuerpo calloso (fig. 4A). En la figura 4B puede observarse a la niña cuando tenía 2 y 9 meses de vida, respectivamente.

Figura 4. Caso 2. A) RM cerebral, en la que se observa la agenesia de cuerpo calloso. B) A los 2 meses de edad.

 

En la revisión a los 2 años, se observa gran hipotonía y retraso severo del desarrollo, iniciando sedestación y hablando sólo bisílabos. Al no repetir crisis, se le retira la medicación con fenobarbital y vigabatrina.

A los 6 años y medio presentaba un peso de 23 kg (percentil 50), una longitud de 130 cm (percentil > 97) y un perímetro cefálico de 54 cm (percentil > 97). Presenta un fenotipo peculiar con orejas dismórficas y paladar muy ojival con hipertrofia gingival y mal implante dental. Presenta una crisis atónica y alteraciones en el EEG, por lo que se reinició tratamiento con antiepilépticos.

Frente a estos hallazgos, se solicitó estudio cromosómico a nuestro laboratorio, que se realizó en linfocitos de sangre periférica. Mediante la técnica de bandas GTG de alta resolución (550-850 bandas), se detectó un cromosoma 8 anómalo, con un exceso de material en el brazo corto cuyo patrón de bandas indicaba una duplicación invertida del brazo corto del cromosoma 8 (figs. 2B y C). Para confirmar dicho diagnóstico citogenético, se realizaron técnicas de FISH con la sonda de pintado total del cromosoma 8 (FPF 810, Biovation, Ltd.), lo cual confirmó que todo el material procedía de dicho cromosoma y se observó el mismo resultado mostrado en la figura 3A. Además se le aplicaron sondas teloméricas del cromosoma 8 (Cytocell, PCT 008), observándose que dicha región estaba delecionada en el brazo corto del cromosoma 8 anómalo, igual al presentado en la figura 3B. El cariotipo fue 46,XX, inv dup del (8)(qter-p23.1::p23.1-p11.2).ish (WCP 8 + )(tel 8p-) de novo .

Discusión

La duplicación invertida del brazo corto del cromosoma 8 (inv.dup 8p), se ha encontrado en pacientes jóvenes y adultos, todos ellos con retraso mental grave. Otras manifestaciones clínicas habituales en estos pacientes son anomalías faciales menores, agenesia de cuerpo calloso, hipotonía, problemas neonatales de alimentación, anomalías renales y cardíacas y múltiples anomalías menores1-19. En todos los casos de duplicación invertida del brazo corto del cromosoma 8, ésta estuvo asociada a una deleción distal del mismo brazo cromosómico17, y aún no está claro que el fenotipo sea consecuencia de la trisomía parcial 8p, de la monosomía parcial 8p o de ambas18. La agenesia de cuerpo calloso es un hallazgo común en casos con duplicación 8p y en casos con trisomía 820,21. Por otro lado, deleciones de la banda 8p23 podrían interrumpir genes importantes asociados con el correcto desarrollo del corazón22,23 y provocar anomalías cardíacas. Die-Smulders et al16 consideran que la duplicación de las bandas 8p21-8p22 podría ser causante de un "síndrome autosómico de duplicación, clínicamente reconocido", que incluiría anomalías faciales y alteraciones del sistema nervioso central responsables del retraso mental profundo. En concreto, en una revisión de 33 pacientes con esta cromosomopatía, encontraron que el 19 % de los casos presentaban una cardiopatía, la agenesia de cuerpo calloso estaba presente en el 77 % de los casos, mientras que el retraso mental aparecía en el 100 % de los casos. Estudios previos de esta anomalía cromosómica sugieren que esta es consecuencia de un error que ocurre en la meiosis materna I, con un apareamiento cromosómico anómalo seguido de reordenamientos en el crossing ove r17 en madres heterozigotas para una inversión submicroscópi ca n el brazo corto del cromosoma 8, que constituye un polimorfismo, presente en el 26 % de la población de origen europeo y que produciría una susceptibilidad para alteraciones de la recombinación produciendo la formación de la inv dup (8p)24.

En este trabajo se presentan los primeros 2 casos descritos en España, siendo también los primeros diagnosticados en el Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC), posiblemente porque se realiza un cariotipo de alta resolución (550-850 bandas) a todos los casos de niños malformados y, cuando son necesarias, se aplican técnicas de citogenética molecular. Ambos casos mostraban al nacimiento una agenesia de cuerpo calloso junto con anomalías faciales y en su evolución presentaron retraso mental, pero ninguno presentó anomalías cardíacas.

Cada vez son más los casos descritos con esta cromosomopatía, a los que se les aplican técnicas de citogenética molecular, con el fin de especificar las regiones del brazo corto del cromosoma 8 que están duplicadas y/o delecionadas. Futuros estudios moleculares ayudarán a discernir si las manifestaciones clínicas que presentan los pacientes portadores de esta anomalía cromosómica se deben a la deleción 8p o a la duplicación 8p, o si son consecuencia de ambos hallazgos simultáneamente.

Se desea destacar aquí la relevancia de llevar a cabo un estudio cromosómico de alta resolución en pacientes que presenten defectos de nacimiento congénitos. Además, en aquellos niños en los que se detecte una agenesia de cuerpo calloso, junto con otros rasgos dismórficos y malformaciones mayores, o en los que alcancen la edad adulta con un retraso mental no clasificado, debe descartarse una duplicación invertida del brazo corto del cromosoma 8.

También es importante destacar la relevancia del diagnóstico prenatal, ya que los casos en los que se detecte prenatalmente una agenesia de cuerpo calloso, serían candidatos a un estudio prenatal del cromosoma 8, con técnicas de citogenética y FISH.

Agradecimientos

Apreciamos el trabajo técnico de Candida Calderón Revelo. Este trabajo ha podido ser realizado gracias al soporte económico del Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo de España y a la Fundación Inocente Inocente.

 

Correspondencia: Dra. L. Rodríguez Martínez. ECEMC. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. Avda. Complutense, s/n. 28040 Madrid. Correo electrónico: luisama@eucmos.sim.ucm.es Recibido en febrero de 2001. Aceptado para su publicación en julio de 2001.

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