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Evaluación de dos métodos rápidos para la determinación de microalbuminuria y de la relación albúmina/creatinina en orina

Evaluation of two rapid tests for the determination of microalbuminuria and the urinary albumin/creatinine ratio

V Osta a, V Natoli a, S Diéguez b

a Laboratorio Central. Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires. Argentina.
b Servicio de Nefrología. Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires. Argentina.

Palabras Clave

Microalbuminuria. Nefropatía incipiente. Relación albúmina/cratinina. Prueba tamiz.

Keywords

Microalbuminuria. Incipient nephropathy. Albumin/ creatinine ratio. Screening.

Resumen

Objetivo La detección de microalbuminuria está justificada desde el punto de vista coste-beneficio en aquellos pacientes que presentan riesgo de desarrollar una lesión renal, en una etapa en la cual el proceso es aún reversible. En este estudio se evalúan los analizadores DCA 2000 y Clinitek 50 (Bayer ®) que determinan simultáneamente albúmina y creatinina en orina para adoptarlos como métodos rápidos para la detección de microalbuminuria. Métodos Se analizaron 127 muestras de orina de pacientes pediátricos con diferentes enfermedades. Se determinaron la albúmina, la creatinina y la relación albúmina/creatinina en el analizador DCA 2000 y con las tiras Clinitek-microalbuminuria leídas en el analizador Clinitek 50, y se los comparó con los métodos utilizados habitualmente en el laboratorio. Resultados El coeficiente de correlación entre albúmina por nefelometría frente a DCA 2000 fue de 0,914, para creatinina por el método de Jaffe frente DCA 2000 de 0,970 y para la relación albúmina/creatinina calculada frente a DCA 2000 de 0,839. Considerando una concentración de albúmina de 30 mg/l como valor de corte para considerar una muestra como patológica, la sensibilidad, especificidad, los valores predictivos positivo y negativo para la detección de microalbuminuria en el DCA 2000 fueron de 100, 93, 84 y 100 %; y para el Clinitek 50 de 91,7, 86, 55 y 98 %, respectivamente. El análisis de las curvas ROC mostró una mayor utilidad diagnóstica del DCA 2000 para la detección de microalbuminuria. Conclusiones El analizador DCA 2000 muestra una buena correlación para albúmina y creatinina cuando se los compara con los métodos considerados de referencia, siendo la obtención inmediata de los resultados una ventaja importante. Las tiras Clinitek-microalbuminuria representan un método semicuantitativo, sencillo y de bajo coste para ser utilizado como prueba tamiz para la detección de microalbuminuria, no siendo útil para el seguimiento.

Artículo

Introducción

Un hallazgo común en la progresión de la enfermedad glomerular es la aparición de proteinuria. Hasta hace algunos años su presencia se consideraba simplemente como un marcador de gravedad de la enfermedad renal. La presencia de albuminuria es reconocida como un signo adverso en el pronóstico de la nefropatía. Actualmente, hallazgos realizados por varios autores indican que las proteínas filtradas a través de los capilares glomerulares pueden tener una toxicidad renal intrínseca, la cual junto con otros factores de riesgo independientes como la hipertensión, pueden desempeñar un importante papel en la progresión del daño renal1,2.

La albúmina puede medirse en la orina aun cuando se encuentre en pequeñas cantidades. Viberti, acuñó el término "microalbuminuria" para indicar un incremento en la excreción urinaria de albúmina en pacientes con proteinuria normal3. La determinación de microalbuminuria resulta fundamental para detectar aquellos pacientes en riesgo de desarrollar lesión renal en una etapa en la cual todavía no existen evidencias clínicas de nefropatía y el proceso es reversible si se implementan medidas terapéuticas adecuadas.

La presencia de microalbuminuria se define como una excreción de albúmina por encima del rango normal para sujetos sanos no diabéticos, pero no detectable con las tiras reactivas utilizadas normalmente para la detección de albúmina4 que tienen un límite de detección de 50 a 100 mg/l, dependiendo de la tira utilizada.

Generalmente se acepta como definición de microalbuminuria una concentración de albúmina en orina de 30 a 300 mg/l, una tasa de excreción de albúmina (TEA) de 20 a 200 m g/min, o expresándolo en relación a la creatinina un cociente albúmina/creatinina (RAC) entre 30 y 300 mg/g5-7.

La determinación de microalbuminuria no sólo se utiliza para la detección precoz y seguimiento de la nefropatía diabética, sino también en pacientes con hipertensión arterial, glomerulonefritis postinfecciosa y en el control de la evolución de los pacientes con síndrome urémico hemolítico (SUH)8-13. En los pacientes con diabetes tipo 2 la presencia de microalbuminuria se asocia además con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular14,15.

Generalmente, la detección de microalbuminuria se realiza en muestras de orina de 24 h u otras muestras cronometradas. Con el objeto de realizar la determinación de microalbuminuria en una muestra al azar o en una recogida corta cronometrada y para disminuir el efecto de las variaciones intraindividuales en los niveles de microalbuminuria, que pueden ser de entre el 30 y el 50 % en días sucesivos16, es necesaria la determinación simultánea de creatinina para obtener el RAC, cuyo resultado es independiente de la muestra utilizada. Los métodos habitualmente utilizados para la medición exacta de albúmina en muy bajas concentraciones (radioinmunoanálisis [RIA], enzimoinmunoanálisis [ELISA], nefelometría)17 no son ideales como prueba tamiz para la detección de microalbuminuria, ya que muchos de ellos requieren un equipamiento sofisticado y no son adaptables a un bajo número de muestras. Actualmente existen métodos rápidos cualitativos o semicuantitativos, algunos basados en principios inmunológicos y otros colorimétricos que permiten la detección rápida de microalbuminuria18-22.

Considerando que la detección de microalbuminuria está justificada desde el punto de vista coste-beneficio, ya que permite la identificación de pacientes que podrían beneficiarse con una terapia renoprotectora, el objetivo de este estudio fue evaluar los analizadores DCA 2000 y Clinitek 50 (Bayer ® ) que determinan simultáneamente albúmina y creatinina en muestras de orina para adoptarlos como métodos rápidos para la detección de microalbuminuria. Para esto proponemos establecer si existen diferencias significativas entre las pruebas rápidas y los métodos utilizados habitualmente en el laboratorio, y de existir, si éstas son clínicamente relevantes.

Pacientes y métodos

Para el estudio se utilizaron 127 muestras de pacientes pediátricos (rango de edades 2 a 19 años) con diferentes enfermedades; 43 % eran pacientes con antecedentes de SUH, el 23 % con diabetes mellitus tipo 1; el 23 % padecía hipertensión esencial, el 7 % eran monorrenos y el 4 % restante estaba representado por diferentes enfermedades como la nefropatía por reflujo o la pielonefritis crónica. En todos los casos eran pacientes ambulatorios que se controlan de forma periódica en las consultas externas de nuestro hospital.

Del total de muestras, 99 fueron recogidas a las 24 h, cuatro fueron muestras únicas matutinas y 24 fueron minutadas para diferenciar la excreción diurna de la nocturna. En todos los casos las muestras se obtuvieron sin conservantes, se conservaron en congelador durante su recogida y se fraccionaron en alícuotas mantenidas a ­20 °C por un período no mayor a 15 días.

Los resultados obtenidos en ambos analizadores se compararon con los valores de microalbuminuria obtenidos por nefelometría en el Sistema Array 360 (Beckman ® ) utilizando anticuerpo de cabra antialbúmina, considerado método de referencia para la comparación, y con los de creatinina obtenidos por el método de Jaffe en un autoanalizador Hitachi 912 (Roche ® ).

Principios de medición de albúmina y creatinina en el analizador DCA 2000

El analizador DCA 2000 (Bayer ® ) utiliza cartuchos descartables para la determinación simultánea de albúmina y creatinina en orina. La concentración de albúmina urinaria se mide por un ensayo inmunoturbidimétrico que utiliza un anticuerpo policlonal de cabra antialbúmina, donde la formación de un complejo antígeno-anticuerpo específico produce un aumento en la turbidez medida a 531 nm. El ensayo para creatinina se basa en la formación de un complejo coloreado con ácido 3,5-dinitrobenzoico (reacción de Benedut-Behre modificada) también medido a 531 nm. Con la ayuda de un capilar provisto con el kit de reactivos se colocan 30 m l de la muestra de orina en el cartucho, se coloca el mismo dentro del analizador, se liberan los reactivos contenidos en diferentes compartimientos del cartucho retirando la lengüeta y tras un tiempo de reacción de 7 min se obtiene el resultado de microalbuminuria, creatinina y el RAC, que se expresa en miligramos de albúmina por gramo de creatinina (mg/g).

Cada lote de reactivos está calibrado y el algoritmo codificado en un código de barras sobre cada cartucho. El rango de trabajo para microalbuminuria es de 5 a 300 mg/l y para creatinina de 15 a 500 mg/dl. No es necesaria ninguna preparación previa de la muestra.

Principios de medición de albúmina y creatinina en las tiras Clinitek-microalbuminuria

Las tiras reactivas Clinitek-microalbuminuria poseen dos áreas reactivas para la determinación de albúmina y creatinina en orina. Este método proporciona resultados semicuantitativos y puede utilizarse como prueba tamiz para detectar muestras con concentraciones de albúmina dentro del rango microalbuminúrico (30 a 300 mg/l). Los valores que pueden obtenerse al utilizar las tiras Clinitek-microalbuminuria son para albúmina 10, 30, 80 y 150 mg/l y para creatinina 10, 50, 100, 200 y 300 mg/dl.

Las tiras se leen instrumentalmente utilizando el analizador químico Clinitek 50 que calcula además el RAC. El instrumento identifica automáticamente la tira que está siendo analizada, usando las bandas de colores ubicadas cerca del extremo de manipulación de la tira. La reacción para albúmina se basa en el enlace a colorantes. El colorante utilizado es la Bis (3 9 3 0 -diiodo-4 9 4 0 -dihidroxi-5 9 5 0 -dinitrofenil)-3,4,5,6-tetrabromosulfonftaleína, de gran afinidad por la albúmina. A un pH constante de 1,5, el desarrollo de color azul se debe a la presencia de albúmina. El color resultante, que va del verde claro al azul aguamarina, es monitoreado con un reflectómetro a 610 nm. La especificidad por la albúmina se debe a la unión a sitios internos específicos de la proteína que se exponen a un pH bajo, no observándose este tipo de unión con otras proteínas diferentes de la albúmina23.

La prueba para creatinina se basa en la actividad simil peroxidasa del complejo cobre-creatinina que cataliza la reacción del dihidroperóxido de diisopropilbenceno y la 3,3',5,5'-tetra-metilbencidina a un pH de 6,8. El color resultante va del anaranjado al verde o azul y es monitoreado a 660 nm.

Análisis estadístico

Se calculó la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos de la determinación de microalbuminuria por ambos métodos. Se obtuvieron los coeficientes de correlación y la ecuación de la recta de regresión con respecto a los métodos de referencia utilizando el programa estadístico Statistix para Windows ® . Se construyeron las curvas ROC (receiver operator characteristic) para evaluar utilidad diagnóstica en la detección de microalbuminuria de los métodos evaluados.

Resultados

Evaluación del analizador DCA 2000

La comparación entre los resultados obtenidos para albúmina, creatinina y el RAC, utilizando el analizador DCA 2000 y los valores de estos analitos obtenidos por nefelometría y por el método de Jaffe, respectivamente, arrojó los coeficientes de correlación y las ecuaciones de regresión que se observan en la tabla 1.

A pesar de encontrarse una buena correlación entre los valores de albúmina obtenidos con el DCA 2000 y el método nefelométrico se observa un error sistemático positivo con una leve sobreestimación de los resultados para albúmina en el analizador DCA 2000.

La imprecisión intraensayo se obtuvo de la repetición de dos muestras de orina (n = 20). Para la albúmina fue de 3,6 y de 11,0 % para concentraciones de 21,1 y 116 mg/l, respectivamente. En el caso de la creatinina el coeficiente de variación fue de 2,5 y de 9,0 % para concentraciones de 60 y 111 mg/dl, respectivamente. El coeficiente de variación interensayo se obtuvo de la repetición durante 10 días sucesivos de diferentes alícuotas de una muestra de orina, resultando de 8,8 % para una concentración de albúmina de 157 mg/l y de 9,7 % para una concentración de creatinina de 105 mg/dl.

Considerando los valores de microalbuminuria obtenidos en el analizador DCA 2000 como una prueba de dos resultados (positivo/negativo) y utilizando como valor de corte una concentración de albúmina de 30 mg/l para considerar una muestra como patológica, se obtuvo una sensibilidad del 100 %, una especificidad del 93 %, un valor predictivo positivo (VPP = muestras verdaderamente positivas/total de muestras positivas) del 84 % y un valor predictivo negativo (VPN = muestras verdaderamente negativas/total de muestras negativas) de 100 %.

Evaluación del Clinitek 50

Para evaluar el rendimiento de las tiras Clinitek-microalbuminuria se determinó sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de la determinación de microalbuminuria considerando como método de referencia el método nefelométrico. En las tablas 2 y 3 se muestra la concordancia entre los datos obtenidos para albúmina y creatinina con las tiras Clinitek-microalbuminuria y los métodos de referencia.

Considerando una concentración de albúmina de 30 mg/l para clasificar una muestra como patológica, se encontró que de las 70 muestras analizadas de manera simultánea por nefelometría y en el Clinitek 50, 12 fueron anormales por el método nefelométrico. De éstas, sólo una mostró un valor menor a 30 mg/l con las tiras Clinitek-microalbuminuria. De las 58 muestras con una concentración de albúmina menor a 30 mg/l por nefelometría, 49 fueron correctamente reconocidas como normales por las tiras Clinitek-microalbuminuria.

De los resultados obtenidos con las tiras Clinitek-microalbuminuria, considerando como referencia el método nefelométrico, surge que las orinas con una concentración patológica de albúmina se reconocieron con una sensibilidad del 91,7 % y una especificidad del 86 %, siendo el VPP de 55 % y el VPN de 98 %.

Para evaluar cuál de los dos métodos es mejor para detectar la presencia de microalbuminuria se construyeron las curvas ROC calculando sensibilidad y especificidad para diferentes valores de corte de microalbuminuria (fig. 1). Como puede observarse la determinación de microalbuminuria en el DCA 2000 muestra una mejor capacidad diagnóstica en un amplio rango de valores de corte con respecto al Clinitek 50.

Figura 1. Comparación de las curvas ROC (receiver operator characteristic) para la detección de microalbuminuria en los sistemas DCA 2000 y Clinitek 50.

Discusión

La presencia de proteinuria se debe generalmente a un aumento en la permeabilidad glomerular, pero también puede ser consecuencia de una sobrecarga proteica que filtra libremente a través del glomérulo, de una menor resorción tubular o una secreción tubular incrementada24. La detección de elementos de evolutividad como la microalbuminuria son fundamentales para el manejo de enfermedades como la diabetes tipo 1 y el SUH donde pueden existir, en etapas tempranas, alteraciones no detectables por los métodos habituales.

La medición de la excreción de albúmina en orina está sujeta a múltiples factores, entre los que podemos mencionar la amplia variabilidad intraindividual, y los efectos del ejercicio, la postura y la diuresis. Una forma simple de reducir la influencia de estos factores es utilizar el RAC.

En un estudio prospectivo realizado en 511 niños con diabetes tipo 1 seguidos durante un tiempo medio de 6 años (1 a 14 años) en los que se determinaba anualmente el RAC, se encontró que el aumento era útil para identificar aquellos individuos en riesgo de desarrollar nefropatía diabética dentro de los primeros años después del diagnóstico, y antes de la aparición de microalbuminuria25. Además, la recogida minutada para diferenciar excreción diurna de excreción nocturna permite evitar la influencia de la actividad física y la carga de proteínas de la dieta26-28.

La aparición de equipos simples para la medición simultánea de albúmina y creatinina abrió un nuevo campo en el seguimiento y evaluación de la terapia en pacientes con diferentes nefropatías, reduciendo además los problemas relacionados con la recogida de la muestra de orina, fundamentalmente en la población pediátrica. El analizador DCA 2000 muestra una muy buena correlación cuando se compara con el método nefelométrico, siendo la obtención inmediata de los resultados una ventaja importante para el seguimiento del paciente.

Algunos autores han propuesto que la imprecisión de un ensayo, para ser utilizado en la detección de microalbuminuria, debe ser menor al 12 % en un rango de concentraciones de 5 a 200 mg/l, y debe tener la capacidad de detectar cambios de 10 mg/l en el rango de concentraciones de 5 a 35 mg/l4, es decir, en el rango de valores cercanos al valor de corte para considerar una muestra como patológica. Los coeficientes de variación obtenidos en el analizador DCA 2000 para la determinación de albúmina y creatinina, tanto intraensayo como interensayo cumplen estos criterios, y son aceptables en un amplio rango de concentraciones, lo que permite su utilización para el seguimiento de diferentes enfermedades. Los valores de sensibilidad, especificidad, VPP y VPN obtenidos son altamente satisfactorios. Como surge del análisis de las curvas ROC, presenta además mayor utilidad diagnóstica en comparación con el sistema Clinitek 50 para la detección de microalbuminuria.

Cuando se utilizan las tiras reactivas Clinitek-microalbuminuria hay que considerar que la presencia de hemoglobina o mioglobina en una concentración mayor o igual a 5 mg/dl podría originar resultados falsamente elevados, tanto en el análisis de albúmina como en el de creatinina. Además, hay que descartar la presencia de jabones, detergentes, antisépticos o limpiadores de piel, así como algunas sustancias que producen orinas de color anormal que pueden enmascarar el color desarrollado en la almohadilla, que podría interpretarse como falsamente positiva.

Teniendo en cuenta que las tiras Clinitek-microalbuminuria arrojan resultados semicuantitativos y dada su fácil utilización, bajo coste y obtención inmediata del resultado, se pueden considerar una prueba tamiz de microalbuminuria en poblaciones de riesgo para seleccionar a aquellos pacientes con resultados positivos para ser retesteados por un método cuantitativo. Entre las muestras analizadas se encontró solamente un falso negativo lo que explica el alto VPN y la alta sensibilidad hallados, mientras que en 9 pacientes se obtuvieron resultados falsos positivos, posiblemente debido a la presencia de algún contaminante en la muestra. No podemos dejar de considerar que los resultados obtenidos del VPP y VPN se ven influidos por la prevalencia de una enfermedad determinada en la población estudiada. En nuestra población la prevalencia de microalbuminuria fue del 22 % lo que podría explicar al menos en parte el bajo VPP encontrado.

Debemos tener en cuenta que las tiras al ser un método semicuantitativo no pueden ser utilizadas para el seguimiento de pacientes o evaluación de la eficacia de un tratamiento, ya que no pueden detectar pequeñas variaciones en la concentración de albúmina o creatinina. Otro aspecto que debe tenerse en cuenta es que un mejor valor predictivo de evolución de la nefropatía está dado por la expresión de la excreción de albúmina en microgramos por minuto (TEA), donde el efecto de la diuresis afecta notablemente los resultados, pudiendo convertir un valor normal en miligramos por litro en un resultado de TEA anormal. De las muestras analizadas, tres fueron normales pero cercanas al valor de corte (20,5, 25,3 y 21,9 mg/l) por el método nefelométrico y arrojaron un valor de 10 mg/l con las tiras Clinitek-microalbuminuria. Si estos pacientes presentan una diuresis elevada (hecho frecuente en los pacientes diabéticos) y se calcula la TEA en microgramos por minuto pueden convertirse en resultados de excreción de albúmina anormales, mayores a 20 m g/min o mayores a 14 m g/min/m2, según lo encontrado en nuestra población. Estos casos pueden no ser detectados si se utilizan las tiras, que arrojan resultados semicuantitativos orientativos.

Las variaciones diurnas en la excreción de albúmina y los efectos del ejercicio, la postura y la diuresis generalmente obligan a la recogida de una muestra cronometrada y a una correcta preparación del paciente. Ambos métodos, al medir de forma simultánea las concentraciones de albúmina y creatinina y calcular su relación, permiten utilizar cualquier muestra de orina para discriminar entre valores normales y anormales de microalbuminuria. La utilización del índice albúmina/creatinina evita además la necesidad de una recogida de 24 h, dificultosa y poco fiable en la población pediátrica.

Se debe tener en cuenta que la albúmina urinaria fluctúa de un día a otro en el mismo individuo; por consiguiente, el análisis de tres muestras de orina a lo largo de un período de 3 a 6 meses podría aumentar el valor predictivo, siendo dos muestras positivas indicativas de nefropatía incipiente7,29.

Por otra parte, la determinación simultánea de albúmina y creatinina en orina, con el consiguiente cálculo de la relación albúmina/creatinina, consigue disminuir la obtención de resultados falsos positivos o falsos negativos para microalbuminuria en el caso de orinas concentradas o diluidas, respectivamente. También se ha observado que por lo general, tras ejercicio físico intenso, se registra un aumento en la concentración de albúmina en orina. Este incremento desaparece cuando el resultado es dividido por la concentración de creatinina lo que sugiere que la albuminuria postejercicio se debe a una disminución en el flujo urinario y no a un aumento en la permeabilidad glomerular30.

Disponer de métodos rápidos y confiables para la detección de microalbuminuria permitirá el uso precoz de dietas normoproteicas, hipolipemiantes y de sustancias renoprotectoras como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y los bloqueantes de angiotensina I, que pueden retrasar el camino hacia la insuficiencia renal terminal31,32.

De los resultados obtenidos puede concluirse que la determinación de microalbuminuria con las tiras Clinitek-microalbuminuria es un buen método tamiz semicuantitativo para la detección de nefropatía incipiente, ya que posee un bajo porcentaje de falsos negativos, debiendo las muestras positivas ser ensayadas de nuevo por un método cuantitativo. El analizador DCA 2000, que mide cuantitativamente albúmina y creatinina, muestra una muy buena correlación con los métodos de referencia para ambos analitos, y es un método simple y rápido que permite el seguimiento del paciente y la evaluación de los distintos tratamientos tendentes a revertir el daño renal.

Agradecimientos

Al jefe del Servicio de Nefrología Dr. Carlos Cánepa y a Bayer Argentina, S.A. por la provisión de las tiras Clinitek-microalbuminuria para la realización de este trabajo.

 

Correspondencia: Dra. V. Osta. Zapata, 31. Piso 2.º Dpto. A (1426). Capital Federal. Buenos Aires. Argentina. Correo electrónico: viosta@ciudad.com.ar

Recibido en septiembre de 2002. Aceptado para su publicación en abril de 2003.

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