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doi: 10.1016/j.anpedi.2010.05.003

Fracaso multiorgánico como forma de presentación del síndrome de activación macrofágica en la enfermedad de Still infantil

Multi-organ failure as first clinical sign of macrophage activation syndrome in childhood Still's disease

M. López-Sánchez a, , I. Rubio-López a, T. Obeso-González a, J.L. Teja-Barbero a, J.P. Santidrián-Miguel a, E. Peiro-Callizo b

a Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos, Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España
b Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España

Palabras Clave

Artritis juvenil sistémica idiopática. Enfermedad de Still infantil. Shock séptico. Síndrome de activación macrofágica. Linfohistiocitosis hemofagocítica. Fracaso multiorgánico.

Keywords

Systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Childhood Still's disease. Septic shock. Macrophage activation syndrome. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Multiorgan failure.

Resumen

El síndrome de activación macrofágica es una forma de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria a enfermedades reumáticas. La artritis juvenil sistémica idiopática o enfermedad de Still infantil es la enfermedad con la que más frecuentemente se asocia. La hemofagocitosis forma parte de un síndrome clínico similar a la sepsis causado por elevación de citokinas en el contexto de una respuesta inmune aumentada pero inefectiva. Los criterios diagnósticos clínicos son coagulopatía y hemorragias, leucopenia, elevación de enzimas hepáticas, fiebre, rash, hepatoesplenomegalia y alteraciones del SNC, entre otros. No obstante, el diagnóstico es a menudo difícil debido a la inespecificidad de los signos clínicos. Presentamos el caso de un niño de 8 años que ingresa en UCI con letargia, fiebre, insuficiencia respiratoria aguda, coagulopatía, acidosis metabólica y fracaso multiorgánico. El diagnóstico inicial es de shock séptico, confirmándose finalmente un síndrome de activación macrofágica con respuesta satisfactoria a corticoides e inmunoglobulinas intravenosas.

Artículo

Introducción

El síndrome de activación macrofágica (SAM) es una forma adquirida o secundaria de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH). La LHH, también llamada síndrome hemofagocítico, se caracteriza por una proliferación sistémica de histiocitos con hemofagocitosis que puede presentarse asociada a enfermedades infecciosas, cáncer y también a enfermedades autoinmunes, en cuyo caso de denomina SAM1.

El SAM fue descrito por primera vez en 1985 por Hadchouel et al en pacientes con artritis juvenil sistémica idiopática (AJSI) que presentaban fiebre, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia2. Se considera una enfermedad rara, que aparece en el 7% de los pacientes con AJSI, con una mortalidad de hasta el 22%, pero con un pronóstico ominoso cuando se hace un diagnóstico tardío o en presencia de fracaso multiorgánico (FMO), neutropenia y coagulopatía grave, afectación del SNC y mala respuesta al tratamiento3.

El FMO con necesidad de ventilación mecánica (VM) y soporte inotrópico como forma de presentación de la LHH o el SAM es muy raro y habitualmente fatal, pudiendo plantearse el diagnóstico de shock séptico con un retraso inherente en el diagnóstico4,5. Por tanto, la hemofagocitosis en la LHH forma parte de un síndrome clínico denominado «sepsis-like» en la literatura médica anglosajona, motivado por niveles muy elevados de citoquinas como consecuencia de una enorme pero inefectiva respuesta inmunitaria1.

Presentamos el caso de un varón de 9 años diagnosticado de enfermedad de Still que ingresa en UCI con el diagnóstico de shock séptico y FMO de probable origen urinario cuyo diagnóstico final es un SAM con evolución favorable.

Caso clínico

Paciente de 9 años con antecedentes de enfermedad de Still que previamente había sido tratado con corticoides, metotrexate y anakinra. Acude al hospital por un cuadro de fiebre, dolor faríngeo y disfagia de una semana de evolución, junto con exantema macular, dolor articular y en el hemiabdomen derecho. A las 48h del ingreso presentó deterioro del nivel de consciencia, TA de 80/24mmHg, FC de 120latidos/min, relleno capilar retardado, temperatura de 38°C, taquipnea a 32respiraciones/min, SatpO2 del 91% (O2 x gafas a 3l/min), dolor abdominal difuso, esplenomegalia, soplo mitral, edemas en los pies y exantema eritematoso que desaparecía con la presión en el tronco y la zona proximal de los muslos y los tobillos. Ante la sospecha de shock séptico se trasladó a UCI.

Al ingreso en UCI presentaba de 149.000 plaquetas/μm3, 1% de esquistocitos, 7.400 leucocitos/μl (97% de segmentados, 2% de linfocitos), hemoglobina 10,2g/dl, Hto 29,9%, VCM 73fl y HCM 24,8pg. En la bioquímica destacaba urea 142mg/dl, creatinina 2,7mg/dl, Na 131mEq/l, K 5,6mEq/l, GOT 250UI/l, GPT 52UI/l, GGT de 82UI/l, procalcitonina de 97,5ng/ml, ferritina >16.000ng/ml, con triglicéridos y VSG normales. Una gasometría venosa mostró pH 7,27, pCO2 de 33mmHg, pO2 47mmHg, HCO3 15,6mmol/l, BE -10,7mmol/l y Sat O2 75%. La actividad de protrombina era del 67% y el fibrinógeno de 521mg/dl. Ante la presencia de bacteriuria intensa, se sospechó shock séptico de origen urinario, iniciándose tratamiento con piperacilina-tazobactam. Los cultivos de esputo, orina, heces y sangre fueron negativos. Las serologías de adenovirus, parvovirus, CMV, toxoplasma y herpes fueron negativas. La ecografía abdominal mostró esplenomegalia, adenopatías mesentéricas y líquido libre en los espacios de Douglas y Morrison.

A las 12h aparecieron lesiones purpúricas en manos, atribuidas al shock séptico, junto con una disminución progresiva del nivel de consciencia, por lo que fue intubado y conectado a VM. La TC craneal fue normal. Evolucionó a FMO (hepático, renal, respiratorio, neurológico y hemodinámico) y CID (fibrinógeno 60mg/dl), precisando hemoderivados. Presentó varios episodios de bradicardia que cedieron con atropina, e hipotensión refractaria que precisó noradrenalina en dosis de 0,15μg/kg/min. Un ecocardiograma mostró una función ventricular izquierda hiperdinámica con FEVI del 85%.

Ante la sospecha de síndrome hemofagocítico secundario a enfermedad de Still se realizó aspirado de médula ósea que mostró hemofagocitosis macrofágica, iniciándose tratamiento con metilprednisolona (10mg/kg/día), inmunoglobulinas (1g/kg/día×3 días) y ciclosporina A (5mg/kg/día). El paciente mejoró progresivamente, pudiendo retirarse vasopresores al tercer día, y siendo extubado al séptimo día. Los datos analíticos se normalizaron progresivamente, siendo dado de alta tras 2 semanas. Recibió el alta hospitalaria 15 días más tarde.

Discusión

La LHH puede aparecer a cualquier edad, englobando un grupo heterogéneo de enfermedades (tabla 1). La LHH genética (forma primaria) se presenta antes del año de vida en el 70–80% de los casos; la LHH adquirida (forma secundaria) se relaciona, entre otros, con procesos infecciosos que suelen estar presentes también en las formas primarias1.

Tabla 1. Clasificación de la linfohistiocitosis hemofagocítica

  • ¿ LHH genética o primaria

    • ○ LHH familiar: defectos genéticos conocidos (p. ej., perforina) o desconocidos

    • ○ Déficits inmunológicos (síndrome de Chediak-Higashi, síndrome de Griscelli, síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X)

  • ¿ LHH adquirida o secundaria

    • ○ Infección (agentes infecciosos o toxinas): síndrome hemofagocítico asociado a infección

    • ○ Productos endógenos: daño tisular, productos metabólicos

    • ○ Enfermedades reumáticas (artritis reumatoidea, enfermedad de Still, LES, sarcoidosis, dermatomiositis): síndrome de activación macrofágica (SAM)

    • ○ Enfermedades malignas (linfomas no hodgkiniano, tumores sólidos)

LES: lupus eritematoso sistémico; LHH: linfohistiocitosis hemofagocítica; SAM: síndrome de activación macrofágica.

La fiebre prolongada, la hepatoesplenomegalia y las citopenias son los síntomas cardinales de la LHH. Los hallazgos de laboratorio incluyen elevación de triglicéridos, ferritina, transaminasas, bilirrubina, LDH y descenso de fibrinógeno1,6. La elevación de citoquinas inflamatorias y la infiltración orgánica de linfocitos activados e histiocitos motivan la sintomatología. La activación de los macrófagos da lugar a elevación de la ferritina y del activador del plasminógeno, con la consiguiente hiperfibrinólisis1,4.

La LHH es una entidad infradiagnosticada, dada su similitud con un amplio espectro de enfermedades como la sepsis, las enfermedades autoinmunes, las infecciones virales y el cáncer4. Considerando las LHH primarias y las secundarias, la mortalidad oscila entre el 50 y 63% (el 50% en las secundarias)4,5,6. La presencia de FMO con necesidad de VM y soporte inotrópico se asocia a una evolución fatal en la mayoría de los casos3,4.

El SAM es una forma especial de LHH secundaria que se presenta en niños y adultos, especialmente en la AJSI que representa el 10–20% de las artritis juveniles idiopáticas. El SAM afecta igualmente a ambos sexos, y aunque la mayoría de los niños tienen enfermedad activa en el momento del diagnóstico, hay casos descritos de SAM en pacientes en remisión7. La fisiopatología de la enfermedad se explica por una hiperproducción de citoquinas que induce, a su vez, una proliferación anormal de macrófagos y una coagulopatía de consumo más pronunciada que en otras formas de LHH8. En cuanto a los factores desencadenantes del SAM en la AJSI se han implicado las infecciones, fundamentalmente víricas (Epstein-Barr, varicela, coxsackie, parvovirus B19, hepatitis A), bacterianas (Salmonella, Enterococcus), Pneumocystis carinii, los fármacos (AAS, AINE, metotrexate, anakinra, sulfasalazina) y el trasplante autólogo de células madre en pacientes refractarios1,3. En nuestro caso, el shock séptico de origen urinario pudo ser el desencadenante del SAM, dada la presencia de bacteriuria, procalcitonina muy elevada (97,5ng/ml), ausencia de depresión medular y fibrinógeno alto (521mg/dl). En este contexto, la evolución a FMO con CID se justificaría por la presencia de SAM asociado a la enfermedad de Still ya conocida.

No obstante, el hecho de que la enfermedad de Still (AJSI) y el SAM compartan signos y síntomas dificulta en muchas ocasiones su distinción, y muchos autores afirman que se trata de dos enfermedades en distinto momento evolutivo dentro de un mismo espectro3. Recientemente, Parodi et al han concluido que la presencia de fiebre elevada, citopenia y hiperferritinemia marcada en cualquier paciente con AJSI debe hacernos sospechar un SAM como complicación de dicha enfermedad9. Estos parámetros estaban presentes en nuestro paciente.

Se han establecido recientemente criterios diagnósticos específicos para la LHH10 y el SAM en la AJSI11 (tabla 2). Según los criterios establecidos en el año 200410 y en el año 200511, no es obligada la demostración de hemofagocitosis tisular para establecer el diagnóstico de la LHH ni del SAM en la AJSI.

Tabla 2. Criterios diagnósticos de la linfohistiocitosis hemofagocítica y el síndrome de activación macrofágica

Criterios diagnósticos de las LHH 10
  • • Enfermedad familiar o defecto genético conocido

  • • Criterios clínicos y de laboratorio (5 de 8 criterios)

    • ○ Fiebre

    • ○ Esplenomegalia

    • ○ Citopenia de ≥2 líneas celulares:

      • – Hemoglobina<9g/dl

      • – Plaquetas<100×109/l

      • – Neutrófilos<1×109/l

    • ○ Hipertrigliceridemia ≥3mmol/l en ayunas o fibrinógeno<1,5g/l

      • – Ferritina>500μg/l

      • – sCD25≥2.400UI/ml

      • – Disminución o ausencia de actividad de células NK

      • – Hemofagocitosis en médula ósea, LCR o ganglios

 
Criterios diagnósticos del SAM 11 en la artritis reumatoidea juvenil sistémica idiopática
  • • Criterios de laboratorio

    • ○ Disminución del recuento de plaquetas (≤262×109/l)

    • ○ Aumento de GPT (>59UI/l)

    • ○ Disminución de leucocitos (≤4×109/l)

    • ○ Hipofibrinogenemia (≤2,5g/l)

  • • Criterios clínicos

    • ○ Alteraciones del SNC (inestabilidad, desorientación, letargia, cefalea, convulsiones, coma)

    • ○ Hemorragias (púrpura, sangrado de mucosas, etc.)

    • ○ Hepatomegalia (≥3cm por debajo del reborde costal)

Criterio histopatológico: hemofagocitosis macrofágica en aspirado de médula ósea
Diagnóstico: el diagnóstico de SAM requiere la presencia de dos o más criterios de laboratorio o de dos o más criterios clínicos. El aspirado de médula ósea para demostrar hemofagocitosis es necesario solamente en casos dudosos

LCR: líquido cefalorraquídeo; LHH: linfohistiocitosis hemofagocítica; NK: natural killer; SAM: síndrome de activación macrofágica; SNC: sistema nervioso central.

En una serie de 11 pacientes con LHH de edades comprendidas entre 5 meses y 13 años, y con presencia de FMO, la afectación respiratoria primaria tuvo lugar en 7 pacientes en forma de distrés respiratorio del adulto, que precisó VM. La negatividad de los cultivos de secreciones respiratorias, la presencia de histiocitos activados con fagocitosis en la biopsia pulmonar y el líquido pleural apoyarían la afectación pulmonar primaria. La afectación cardiovascular estuvo presente en 5 pacientes, en forma de shock con necesidad de dosis elevadas de inotrópicos/vasopresores, y la afectación renal estuvo presente en 4 pacientes. Los autores concluyen que los elevados niveles de citoquinas y la infiltración tisular por histiocitos activados son los responsables del FMO asociado a las LHH4.

Las LHH son enfermedades poco frecuentes en la población infantil, pero dado el pronóstico y las consecuencias del retraso en su diagnóstico deberían ser consideradas en el diagnóstico diferencial de fiebre de origen desconocido en niños5. En un estudio multicéntrico español12 con 31 pacientes y 37 episodios de SAM asociado a AJSI, la fiebre se presentó en el 97% de los casos, seguido del exantema (49%), las alteraciones neurológicas (41%) y las digestivas (15%). Se objetivó hepatomegalia en el 81% de los episodios y esplenomegalia en el 65%. El ingreso en UCI fue necesario en 15 pacientes y la mortalidad global fue del 6,5%.

El tratamiento del SAM incluye medidas de carácter general, como soporte respiratorio y hemodinámico si fueran precisos, trasfusión de hemoderivados, tratamiento de las infecciones y retirada de fármacos desencadenantes. En cuanto al tratamiento específico, los corticoides son los fármacos de primera línea. La metilprednisolona en dosis de 10–30mg/kg/día×3 días es la pauta más usada, seguida de 2–3mg/kg/día en 3–4 dosis12. La prednisona (4mg/kg/día) o la dexametasona (6mg/m2/día) son otras pautas utilizadas. En pacientes con una pobre respuesta a corticoides puede utilizarse ciclosporina A oral o parenteral en dosis de 2–8mg/kg/día, etopóxido o inmunoglobulinas intravenosas12,13. El etopóxido es especialmente eficaz en el tratamiento del SAM asociado a infección por el virus de Epstein-Barr, recomendándose su uso en pacientes de alto riesgo (afectación del SNC, insuficiencia renal severa, FMO o fracaso de corticoides)14. El uso de inmunoglobulinas en el SAM (1g/kg/día×3 días) tiene una eficacia variable15. Se recomienda evitar el uso de AINE y fármacos antirreumáticos a excepción de los corticoides y la ciclosporina A, ya que pueden exacerbar la enfermedad3. En los pacientes que responden al tratamiento, la fiebre suele desaparecer en 24h y las alteraciones analíticas suelen corregirse en 1–8 días12,14. Como en el caso que describimos, es importante recalcar que la terapia inmunosupresora utilizada en el SAM debe ser aplicada con extrema cautela en pacientes con shock séptico asociado6.

Se han sugerido varios factores de mal pronóstico asociados al SAM: el retraso en el diagnóstico, la presencia de FMO, la presencia de coagulopatía y neutropenia severas, la afectación del SNC y la mala respuesta al tratamiento. Las escasas series publicadas reportan una mortalidad del 6,5–22%6,12,16.

En conclusión, el SAM es una complicación rara de las enfermedades reumatológicas que puede estar desencadenada por infecciones o fármacos. Es potencialmente mortal y a menudo infradiagnosticada; por ello, debería considerarse en el diagnóstico diferencial de fiebre de origen desconocido en la población infantil. Puede presentarse con signos y síntomas de shock séptico con FMO, con elevada mortalidad. Un diagnóstico y un tratamiento precoz mejoran el pronóstico de la enfermedad.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Recibido 25 Diciembre 2009
Aceptado 19 Mayo 2010

Autor para correspondencia. martalopez@humv.es

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