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Síndrome de Morris

Morris¿ syndrome

P Fariña Guerrero a, C Lorenzo Legeren a, G Novoa Gómez a, M Garrido Valenzuela b, C Quinteiro García c

a Departamento de Pediatría. Hospital Materno-Infantil del Complexo Hospitalario Cristal-Piñor. Orense.
b Servicio de Cirugía Infantil. Departamento de Pediatría. Hospital Materno-Infantil del Complexo Hospitalario Cristal-Piñor. Orense.
c Unidad de Medicina Molecular. Hospital de Conxo. Santiago de Compostela. España.

Artículo

Sr. Editor:

El síndrome de resistencia total a los andrógenos fue descrito por Morris como síndrome de feminización testicular1. Wilkins postuló la falta de respuesta a los andrógenos como causa etiopatogénica2. Posteriormente se localizó el locus para el gen del receptor de los andrógenos (rA) en el brazo corto del cromosoma X3 y su clonación se realizó en 19884,5. Este síndrome se debe a una anomalía del gen que codifica el rA, lo cual provoca una falta de respuesta de las células diana. Esta alteración puede ser total o parcial condicionando distintos fenotipos que abarcan desde la feminización genital externa completa hasta únicamente infertilidad y/o ginecomastia en varones aparentemente normales6.

El diagnóstico es precoz cuando se realiza en un recién nacido o lactante con hernia inguinal en cuyo interior se descubren testes, y tardío, cuando el hallazgo se realiza en una adolescente que se estudia habitualmente por amenorrea primaria. Durante la pubertad la falta de respuesta a los andrógenos condiciona hipersecreción de LH y el fallo tubular condiciona elevación de la FSH, elevándose los niveles de T y estradiol; aparece hiperplasia de las células de Leydig y no existe maduración de la línea germinal. Debe realizarse extirpación gonadal y remodelación vaginal, asignación de sexo femenino y descartar portadoras en la fratria (herencia recesiva ligada a X).

 

Paciente atendida a la edad de 40 días, sin antecedentes familiares de interés ni consanguinidad entre los padres. Embarazo gemelar con placentas individuales. Parto a término, eutócico, segunda gemela, peso de recién nacido, 2.380 g. Destaca la presencia de hernia inguinal bilateral que, una vez reducida, permite palpar en ambos canales inguinales unas tumoraciones que impresionan de corresponder a gónadas con genitales externos femeninos normales.

El cariotipo fue 46,XY, la cromatina sexual negativa y en la biopsia se detectó parénquima testicular en ambas masas inguinales; los estudios analíticos convencionales fueron normales, los estudios hormonales en ese momento y posteriormente se reflejan en la tabla 1. Hermana, fenotipo y cariotipo femenino, normales. En la ecografía pélvica se observó la presencia de saco herniario bilateral en cuyo interior se encuentran unas estructuras de ecogenicidad uniforme, sólidas, de 1,3 * 0,6 cm, siendo de diámetros inferiores en el lado derecho, sin imagen uterina. En el vaginograma se rellenó vagina de 2,7 * 1,7 cm de diámetro sin alteraciones en su morfología y sin relleno de otros órganos y estructuras. Se realiza extirpación quirúrgica de las gónadas; se observó parénquima testicular en ambas piezas, arquitectura testicular conservada y tubos seminíferos inmaduros con células de Sertoli, con abundante tejido intersticial entremezclado y células de Leydig que se disponen en cúmulos (fig. 1); vagina bien conformada. En controles ecográficos posteriores se identifica útero atrófico que posteriormente se reduce a un esbozo rudimentario.

Figura 1. Arriba : Parénquima testicular con túmulos seminíferos inmersos en tejido intersticial. Se reconocen pequeñas acumulaciones de células de Leydig (cl) (tricrómico de Masson, * 20). Abajo : túbulos seminíferos inmaduros con células de Sertoli (cs) (hematoxilina-eosina, * 40).

A los 12 años y 7 meses con estadio puberal I de Tanner se inicia tratamiento para la inducción de caracteres sexuales secundarios con estrógenos conjugados a dosis inicial de 0,3 mg/día.

Estudio genético realizado por amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de los exones 2 a 8 del gen rA y de sus ramas de corte y empalme y posterior caracterización mediante secuenciación cíclica:

 

1. Paciente, mutación AR3179delT (deleción de una timina en la posición 3179 del gen del rA).

2. Hermana gemela, no se observa la mutación delT n3179.

3. Madre, deleción de timina en el n3179 en el exón 5 (delT n3179) en heterozigosis.

 

La mutación AR3179delT corresponde a una deleción de una timina en la posición 3179 del gen del rA. Esta deleción en el exón 5 causa una alteración en la pauta de la lectura de la proteína (que consta normalmente de 910-919 aminoácidos) desde el codón 766 con la aparición de una proteína truncada que ha perdido la mayor parte de su porción C terminal. La mayoría de las mutaciones descritas son puntuales y en mucha menos proporción se describen defectos estructurales y deleciones6,7. La deleción que se presenta en nuestra paciente sólo se ha comunicado únicamente en tres ocasiones8-10, siendo esta alteración la responsable del cuadro clínico de la paciente al originarse una proteína truncada incapaz de establecer la unión con los A para inducir la expresión de los genes específicos dependientes de andrógenos.  

 

Correspondencia: Dr. P. Fariña Guerrero. Departamento de Pediatría. Complexo Hospitalario Cristal-Piñor. Orense. España. Correo electrónico: pablofag@wanadoo.es

Bibliografía

1. Morris JM. The Syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites. CITA
Medline
2. Wilkins L. Heterosexual development. En: The diagnosis and treatment of endocrine disorders in childhood and adolescence. Sprinfield: Thomas CITA
3. Mingeon BR, Brown TR, Axelman J, Mingeon CJ. Studies of the locus for androgen receptors: Localization on the human X chromosome and evidence for homology with the tmf locus in the mouse. CITA
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4. Chang C, Kokontis J, Liao S. Molecular cloning of human and rat cDNA encoding androgen receptors. CITA
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5. Lubahn DB, Joseph DR, Sullivan PM, Willard HF, French FS, Wilson EM. Cloning of human androgen receptor complementary DNA and localization to the X chromosome. CITA
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6. Gottlieb B, Pinsky L, Beitel LK, Trifiro M. Androgen insensitivity. CITA
7. Quigley CA, De Bellis A, Marsche KB, El-Awady MK, Wilson EM, French FS. Androgen receptor defects: Historial, clinical and molecular perspectivas. CITA
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8. Baldazzi L, Baronzini C, Pirazzoli P, Balsamo A, Capella M, Marchetti G, et al. Two mutations causing complete androgen insensitivity; a frame- shift in the steroid binding domain and a Cys/Phe substitution in the second zinc finger of the androgen receptor. CITA
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9. Chung HW, Kim SC, Kim HL. Frame-shift mutation in hormone binding of human androgen receptor gene causes complete androgen insensitivity. CITA
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10. Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, Hawkins JR, Martin H, Rowland J, et al. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutationnal analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. CITA
Medline