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doi: 10.1016/j.arteri.2010.10.006

La rosuvastatina restaura la función adrenérgica y nitrérgica en arteria mesentérica de ratas obesas

Vicente Lahera a,

a Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España

Artículo

Cuadro

Blanco-Rivero J, De Las Heras N, Martín-Fernández B, Cachofeiro V, Lahera V, Balfagón G. Br J Pharmacol. 2010 Sep 14. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01030.x . [Epub ahead of print].

Objetivos: Las dietas hipercalóricas son determinantes en la etiología de la obesidad en humanos. Pruebas experimentales y clínicas indican que la obesidad está asociada con alteraciones en la función vascular. Por otra parte, la inervación vascular desempeña un papel relevante en la regulación del tono vascular en distintos lechos vasculares, como el lecho mesentérico, donde se ha descrito la participación de tres distintos tipos de inervaciones: adrenérgica, sensitiva y nitrérgica. Por otra parte, diversos fármacos producen efectos beneficiosos en distintas alteraciones cardiovasculares y metabólicas asociadas a la obesidad. Por lo tanto, los objetivos de este estudio fueron determinar: 1) si existen cambios en la función de los distintos tipos de inervaciones asociados a la obesidad inducida por una dieta rica en grasas, y 2) los efectos de la rosuvastatina sobre las posibles alteraciones presentes en este modelo de obesidad inducida por dieta.

Métodos: Ratas Wistar macho se dividieron en tres grupos experimentales: 1) ratas alimentadas con una dieta estándar durante 7 semanas, como grupo control; 2) ratas alimentadas con una dieta rica en grasas (33,5% de grasa) durante 7 semanas, y 3) ratas alimentadas con dieta rica en grasa y tratadas simultáneamente con rosuvastatina (15mg/kg día) durante 7 semanas. Se analizaron las variaciones de la respuesta vasoconstrictora a estimulación eléctrica (EE: 200mA, 0,3ms, 1–16Hz, 30s) en presencia/ausencia de 1μmol/l del antagonista de los receptores α-adrenérgicos fentolamina, de 0,1mmol/l del inhibidor inespecífico de NOS L-NAME, o de 0,1mmol/l del inhibidor específico de nNOS 7NI. Asimismo, se midieron también la liberación de NA y de NO y la expresión protéica de nNOS.

Resultados: La EE indujo una contracción dependiente de frecuencia, que fue mayor en animales obesos. La fentolamina redujo la respuesta a EE en ambos grupos, pero en mayor medida en animales obesos. La liberación de NA fue mayor y la de ATP menor en ratas obesas. Tanto L-NAME como 7NI incrementó la contracción inducida por EE en arterias de animales control, pero no en obesos. La liberación de NO y la expresión de nNOS fueron menores en ratas obesas. Todas estas alteraciones se vieron revertidas por el tratamiento por rosuvastatina.

Conclusiones: Estos resultados muestran un efecto hasta ahora desconocido de la capacidad de la rosuvastatina de restaurar la función de la inervación vascular alterada por la obesidad.

Comentario

La arteria mesentérica forma parte de la circulación esplácnica y participa, dado el gran volumen de sangre que circula por ella, en la regulación de la presión arterial, para lo cual resulta fundamental la regulación del tono vascular. Dicho tono está regulado por diversos factores locales, metabólicos, endocrinos y nerviosos, destacando entre estos últimos la inervación perivascular mesentérica. En la arteria mesentérica superior se han descrito tres tipos de inervación: la adrenérgica, la nitrérgica y la sensitiva. Las terminaciones nerviosas perivasculares liberan distintos neurotransmisores vasoconstrictores y vasodilatadores, que regulan el tono vascular y el flujo sanguíneo como resultado del equilibrio entre las distintas inervaciones3. La inervación adrenérgica libera principalmente noradrenalina (NA), pero también ATP y neuropéptido Y; la inervación nitrérgica libera óxido nítrico (NO), y la inervación sensitiva cuenta con el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) como principal neurotransmisor, que se libera junto con sustancia P5.

Las modificaciones de los distintos tipos de inervación están implicadas en la génesis y mantenimiento de alteraciones vasculares asociadas a múltiples situaciones fisiopatológicas, como envejecimiento e hipertensión arterial. Estas modificaciones pueden ser debidas tanto a cambios en la liberación de los neurotransmisores correspondientes, como a alteraciones en la respuesta de las células del músculo liso vascular a dichos neurotransmisores, que pueden ser distintas dependiendo del modelo experimental analizado. La participación de la inervación perivascular mesentérica se modifica en hipertensión arterial y se caracteriza principalmente por un aumento en la liberación y respuesta vasoconstrictora a NA. El papel del NO en esta situación es controvertido, ya que, a pesar de aumentar su liberación, la sensibilidad del músculo liso vascular a este neurotransmisor es menor. Lo mismo ocurre con el CGRP, observándose una disminución de su liberación en ratas espontáneamente hipertensas, la cual se compensa con un aumento de la respuesta vasodilatadora a CGRP5.

Durante el proceso de envejecimiento se produce un aumento en la liberación de NA proveniente de las fibras nerviosas adrenérgicas, y por tanto, una vasoconstricción de la arteria mesentérica. En dicha situación, tanto la liberación de NO como de CGRP de origen neuronal disminuyen. En conjunto, todos estos datos llevan a pensar en la participación de la inervación perivascular en las patologías cardiovasculares, como hipertensión arterial, o en el envejecimiento5.

La obesidad se asocia a alteraciones vasculares, entre las que destaca la presencia de disfunción endotelial por alteraciones en la liberación y/o biodisponibilidad del NO de origen endotelial1. Asimismo, se ha descrito una hiperactividad adrenérgica, sugiriendo un papel importante del sistema nervioso simpático en las alteraciones metabólicas y las patologías cardiovasculares asociadas con la obesidad4. Los resultados principales de este trabajo muestran por primera vez que la obesidad inducida por dieta en ratas modifica la participación de las inervaciones adrenérgica y nitrérgica perivasculares mesentéricas. En los animales con obesidad inducida por dieta, se observa un aumento en la liberación de NA, y una disminución de la liberación de ATP y NO, lo que en conjunto llevan a un aumento de la respuesta vasoconstrictora.

Se han realizado numerosos estudios sobre el efecto de diversos tipos de fármacos con acciones cardiovasculares sobre la función vascular en situaciones de obesidad2. Puesto que las estatinas poseen efectos hipolipemiantes y antiinflamatorios, en el presente estudio se estudió el efecto de un tratamiento crónico con rosuvastatina sobre las alteraciones de la función de la inervación vascular asociadas con la obesidad. El tratamiento con rosuvastatina previno las modificaciones en la liberación de neurotransmisores de la inervación perivascular mesentérica producidas por la obesidad. Los resultados de este trabajo muestran un efecto hasta ahora desconocido de la rosuvastatina sobre la regulación neural del tono vascular mesentérico. El conocimiento de estas anomalías y su reversión por acción de la rosuvastatina abre un amplio campo de investigación que permitirá comprender mejor los mecanismos implicados en estos trastornos y ayudar al diseño de nuevos tratamientos.

Bibliografía

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2.De las Heras N, Martín-Fernández B, Miana M, Ballesteros S, Oubiña MP, López-Farré AJ, et al. The protective effect of irbesartan in rats fed a high fat diet is associated with modification of leptin-adiponectin imbalance. J Hypertens. 2009; 27:37-41.
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