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Síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso tipo I

Type 1 blepharophimosis-ptosisepicanthus inversus syndrome

LC Tejerizo-López a, A Tejerizo-García a, MM Sánchez a, RM García-Robles a, A Leiva a, E Morán a, F Corredera a

a Departamento de Obstetricia y Ginecología. Hospital Virgen de la Vega. Salamanca. España.

Resumen

El síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso (SBPEI) es una afección genética rara transmitida de manera dominante. El SBPEI de tipo I está asociado con una incidencia elevada de alteraciones menstruales y con esterilidad. La sintomatología se atribuye a una resistencia ovárica a las gonadotropinas o a una verdadera menopausia precoz. Se discuten dos mecanismos fisiopatológicos: uno implica un proceso inicial de inhibición del desarrollo de los folículos y un aumento de la tasa de atresia folicular; la otra hipótesis es una modificación del material genético situado sobre al menos dos genes independientes. Aportamos un caso familiar de SBPEI de tipo I objetivado en el nacimiento y operado en numerosas ocasiones. Otros miembros de la familia están igualmente afectados. Tras el diagnóstico de SBPEI en una familia está indicado el consejo genético. En este síndrome, el único tratamiento adecuado es un abordaje temprano, para poder ayudar a las pacientes infértiles.

Artículo

INTRODUCCIÓN

El síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso (SBPET), descrito por Von Galezowski en 1875 y por Vignes1 en 1899, es una afección rara que viene definida por los siguientes criterios:

1. Blefarofimosis: estrechez de la hendidura o abertura palpebral, abertura que es normal entre 25 y 30 mm.

2. Ptosis o caída palpebral, acompañada de acortamiento del párpado consecutivo a una hipoplasia y una fibrosis del músculo elevador del párpado.

3. Epicanto inverso: el epicanto es una anomalía congénita en la que se produce un pliegue de la piel sobre el ángulo interno y la carúncula del ojo. Es característica de las etnias mongoloides, pero no es rara en niños de otras razas en las que hay desarrollo incompleto de los huesos nasales. En este síndrome un pliegue cutáneo cubre el ángulo externo del ojo, contrariamente al epicanto clásico2.

A veces, a la tríada precedente le acompaña la presencia de retraso mental y, más raramente, malformaciones cardíacas o anomalías oculares, como hipoplasia del nervio óptico, microftalmia, estrabismo o miopía intensa.

Apoyándose en el estudio de una familia, en la que el SBPEI afectaba a las mujeres y a los varones, pero que era transmitida únicamente por estos últimos, Zlotogora et al3 han distinguido dos formas o subtipos de este raro síndrome. El tipo I se caracteriza por irregularidades del ciclo menstrual y esterilidad en las mujeres que lo padecen. El tipo II puede ser transmitido tanto por el varón como por la mujer. En el tipo I la penetrancia es completa y en el tipo II, incompleta. Salvo las irregularidades menstruales y la esterilidad, no existe ninguna diferencia fenotípica que permita diferenciar clínicamente los dos tipos3.

El SBPEI es una afección autosómica dominante, y en casos de este síndrome se ha descrito una deleción en el brazo largo del cromosoma 34-9. Los genes responsables de este proceso se han localizado en la región 3q22-q23 por análisis de enlace, pero aún no están caracterizados8. La región crítica se encontraría en el intervalo comprendido entre los loci D3S1292 y D3S1607 para el tipo I8 y entre D3S1615 y D3S1313 para el tipo II10. No obstante, esta localización cromosómica no parece que sea la única causa, puesto que el brazo corto (3q25) del cromosoma 3 y los brazos cortos (7p13-21) y largo (7q34) del cromosoma 7 han sido igualmente implicados en el SBPEI11. No obstante, las mujeres afectadas que pertenecen a familias ligadas al locus 7p13-21 son fértiles11.

Presentamos un caso familiar de síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso, objetivado al nacimiento, intervenido en numerosas ocasiones, asociado con esterilidad.

CASO CLÍNICO

Mujer de 28 años de edad, que acude a consulta por presentar una esterilidad primaria y deseo de gestación, después de año y medio de matrimonio con un primo carnal por vía materna.

Nacida después de un embarazo normal y parto eutócico, el síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso se objetivó en el nacimiento, y la enferma, según consta en el informe clínico aportado, ha sido sometida a numerosas intervenciones de cirugía plástica con fines cosméticos. No obstante, el diagnóstico de SBPEI tipo I se realizó 9 años atrás, cuando acudió a un ginecólogo por alteraciones menstruales y basándose, con los cirujanos plásticos, en antiguas fotografías realizadas en la infancia y la pubertad. En aquella ocasión, con 19 años, le fue prescrito un tratamiento secuencial de estrógenos-progestágenos.

Se estableció su árbol genealógico (fig. 1), comprobándose que su padre, su abuelo paterno, una hermana de éste (tía abuela paterna), dos tíos carnales paternos (varón y mujer) y dos primos carnales (hijos de su tío paterno afectado, varón y mujer) estaban afectados del SBPEI. Ninguna de las mujeres afectadas por vía paterna tenía descendencia. La prima carnal afectada falleció a la edad de 15 años, por accidente, pero refiere la familia que, desde su menarquia, tuvo irregularidades menstruales.

Fig. 1. Árbol genealógico de la paciente.

En el estudio genético de la paciente se determinó un cariotipo 46XX, sin anomalías detectables en los cromosomas 3 y 7. No presentaba retraso mental, pero sí miopía de 11 dioptrías en el ojo derecho y de 9 en el ojo izquierdo.

La menarquia ocurrió a los 16 años, con irregularidades menstruales: FM-1-3/irregular, con baches amenorreicos de hasta 5 meses de duración. Como se ha señalado, a los 19 años comenzó un tratamiento secuencial con estrógenos-progestágenos, que le regularizó las reglas, y que abandonó después de 2 años y medio, no volviendo a consultar a ningún especialista. A los 6 meses, aproximadamente, de cesar su tratamiento refiere que las irregularidades menstruales volvieron a aparecer.

Después de una regla espontánea, no inducida medicamentosamente, se hicieron determinaciones ecográficas y analíticas (tabla I), así como determinaciones ecográficas y analíticas tras un ciclo provocado con citrato de clomifeno (tabla II), que reflejaron prolactina y hormonas tiroideas normales, hormona foliculostimulante (FSH) superior a 14 mU/ml (normal, 2,0-9,0 mU/ml), valores plasmáticos fluctuantes de estradiol y cifras bajas de progesterona.

Se llevó a cabo una laparoscopia que objetivó un útero arcuato, que ya se había diagnosticado por histerosalpingografía. La permeabilidad tubárica se objetivó con paso normal de azul de metileno y se observaron ovarios de aspecto y dimensiones normales.

Planteado el problema de su esterilidad, asociada con un síndrome BPEI ya diagnosticado, la pareja decide la adopción de un hijo, antes de continuar el estudio e instaurar un hipotético tratamiento satisfactorio.

DISCUSIÓN

En sentido estricto blefarofimosis significa «párpados pequeños», pero los clínicos emplean el término síndrome de blefarofimosis para referir y definir una anomalía congénita, heredada con carácter autosómico dominante y expresión variable, caracterizada por cuatro datos principales: blefarofimosis o estrechamiento horizontal y vertical de las fisuras o hendiduras palpebrales, ptosis, telecanto y epicanto inverso12. De ahí que este síndrome sea conocido, además, como «síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso».

La clínica viene marcada por estos signos12-15:

1. Ptosis simétrica moderada o grave16.

2. Mala función elevadora de los párpados.

3. Menor longitud horizontal de la hendidura palpebral.

4. Telecanto (desplazamiento lateral del canto medial). Presupone un desplazamiento de la distancia entre los cantos mediales debido a la excesiva longitud de los tendones centrales. No debe confundirse con el hipertelorismo, en el que hay una gran separación de las órbitas17.

5. Epicanto inverso (el pliegue palpebral inferior es mayor que el superior). El término epicanto se refiere a un pliegue de piel sobre el canto medial, que corre entre los párpados y puede ser bilateral. La forma más común es el epicanto palpebral, en el que los pliegues cutáneos afectan por igual a los párpados superior o inferior. Éste tiene importancia clínica, puesto que origina con frecuencia el aspecto de la esotropía (seudoesotropía). En el epicanto inverso, los pliegues cutáneos son más prominentes en los párpados inferiores, y la anomalía puede formar parte del «síndrome de blefarofimosis». Los pliegues epicánticos más prominentes en los párpados superiores se conocen como epicanto tarsal. El epicanto suele hacerse menos prominente conforme madura el puente nasal12,17.

6. Ectropión bilateral de los párpados inferiores.

7. Puente nasal poco desarrollado e hipoplasia de los bordes orbitarios superiores.

8. Ambliopía (oscurecimiento de la visión por sensibilidad imperfecta de la retina y sin lesión orgánica del ojo) en un 50% de los casos.

9. Otras anomalías oculares, menos frecuentes, como hipoplasia del nervio óptico, microftalmia, estrabismo y miopía.

El telecanto, en sí mismo, es un signo importante implicado en distintos síndromes, lo que es preciso tener en cuenta para el diagnóstico diferencial. Se asocia con síndromes sin epónimo (síndrome de blefarofimosis, fetopatía por valproato, displasias craneofrontonasales, CHARGE) y síndromes con epónimo (Waardenburg, Freeman-Sheldon, Möbius, Rubistein-Taybi, Treacher-Collins, Saethre-Chotzen, Turner, neurofibromatosis de Von Recklinghausen, Edward ­trisomía 18­, Noonan)14.

La distopia cantorum es también un hallazgo frecuente. Las anomalías oculares prestan a la facies un aspecto específico. El elevador del párpado es hipoactivo y hay hipoplasia de las placas tarsales superiores. Para compensar la blefaroptosis, los pacientes adoptan una postura característica, con la cabeza arqueada hacia atrás y el mentón levantado. Los párpados están recubiertos de una piel muy lisa, en la que no se observan pliegues. Las cejas están aumentadas en sentido vertical. El borde del párpado superior tiene a menudo forma de «S», mientras que el inferior presenta una concavidad hacia abajo, sobre todo en la parte lateral, con un ligero ectropión o sin él. Se han observado diversas anomalías de los orificios lagrimales (desplazamiento lateral, alargamiento, duplicación)18-21.

Entre los hallazgos sistémicos asociados con la blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso, se han descrito, como se ha señalado anteriormente, malformaciones cardíacas, desarrollo incompleto de los pabellones auditivos, hipotonía variable y, a veces, retraso mental.

El diagnóstico de SBPEI es clínico y se basa en los hallazgos que hemos señalado. La longitud y la anchura normales de los párpados varían con la edad. Así, de 1 a 10 años, la longitud normal oscila entre 10 y 29 mm (promedio, 25 mm), con una anchura de entre 8,5 y 9 mm. A la edad de 11 años o más, la longitud varía de 23 a 33 mm (promedio, 28 mm), y la anchura, de 8 a 11 mm (promedio, 9 mm)21.

Aunque la ptosis palpebral y la blefarofimosis pueden observarse aisladamente o en combinación con una serie de afecciones, esta combinación es tan específica que no debería confundirse. En otros trastornos, como el síndrome de Schwartz-Jampel, la distrofia miotónica, el síndrome de Dubowitz y el síndrome de Smith-Lemli-Opiz, se pueden presentar algunas de las características faciales observadas en el síndrome de blefarofimosis-ptosis. La blefarofimosis se observa en el síndrome de la cara silbante y en el alcohólico-fetal18-21.

El tratamiento incluye, inicialmente, la corrección del epicanto y del telecanto. El tratamiento de los pliegues pequeños del epicanto se realiza mediante plastia en «Y-V», mientras que los pliegues grandes requieren plastia en «Z» de Mustarde. Tiempo después se realizará una suspensión frontal bilateral13.

Igualmente hemos apuntado que se han definido dos tipos del SBPEI3,15. En el tipo I, con penetrancia completa, se encuentra una incidencia elevada de alteraciones menstruales y una esterilidad femenina constante. El tipo II, de penetrancia variable, no se distingue fenotípicamente del primero, además de las alteraciones ginecológicas específicas señaladas. Kanski y Nischal15 comentan que si el paciente (varón o mujer) pertenece a una familia en que la enfermedad sólo es transmitida por varones, posiblemente se trate de un síndrome de tipo I, que es el caso clínico presentado por nosotros. Morales et al22 afirman que la transmisión de la anomalía genética en una familia sólo puede ser por los varones.

Las dos alteraciones ginecológicas aludidas con más frecuencia para justificar las anomalías en el área genital son el síndrome de resistencia ovárica a las gonadotropinas y la menopausia precoz2,22-24.

La tríada clásica de la resistencia ovárica es hipergonadotropismo endógeno, hiporreceptividad de los ovarios a una estimulación con gonadotropinas exógenas y la presencia de folículos ováricos en la biopsia o la ecografía25-31. En 1969, Jones y Ruehsen25 describieron tres casos de amenorrea primaria con desarrollo mamario y genital, valores elevados de FSH y hormona luteoestimulante (LH) y cariotipo normal. Los estrógenos urinarios oscilaban entre 5 y 10 mg/24 h y la respuesta a la inyección de progesterona era positiva. Los ovarios se presentaron como bandeletas engrosadas y el estudio histológico demostró numerosos folículos primordiales y muy pocos en crecimiento, que no sobrepasaban el estado antral inicial. Quedó definido el síndrome del ovario resistente o de Seegar Jones25. Como señalan Speroff et al32, a pesar de la presencia de folículos ováricos, hay valores elevados de gonadotropinas, pero en esta entidad los folículos no responden a la estimulación, a diferencia de lo que ocurre con la depleción prematura de folículos, que es la forma más común de insuficiencia ovárica prematura. El estroma ovárico presenta células bien estimuladas, hiperplásicas en algunas áreas y luteinizadas en otras zonas25. El aspecto histológico sugiere una falta de FSH, pese a que esta gonadotropina está aumentada en todas las determinaciones, por lo que, en su descripción, Jones y Ruehsen25, descartaron la posibilidad de una reacción autoinmune por la ausencia de infiltrado linfocitario y de una disgenesia gonadal, por el cariotipo normal y la presencia de numerosos folículos normales. La administración de clomifeno o de gonadotropina menopáusica humana (HMG) no producía maduración folicular ni ovulación, pero la gonadotropina coriónica humana (hCG) después del clomifero sí incrementaba la producción estrogénica25.

Después de Jones y Ruehsen25, varios autores26-30 describieron casos similares, pero fueron Lim et al29 quienes especificaron que la entidad descansa en la tríada: a) valores altos de gonadotropinas endógenas; b) presencia normal y habitual de folículos ováricos, y c) hiporreactividad de los ovarios a las gonadotropinas exógenas.

Este síndrome de ovario resistente, o insensible, puede estar causado por la falta de receptores o por las alteraciones en la estructura de los receptores de gonadotropinas en los folículos, o bien por un defecto en las señales posreceptor28,32. En estudios de biología molecular de pacientes con insuficiencia ovárica prematura se describen casos raros de mutaciones puntuales (p. ej., mutaciones en los genes del receptor de gonadotropinas que impiden la respuesta ovárica)24,33, y se prevé que se identificarán otros muchos casos32. Además, se han comunicado translocacioness entre las regiones en los cromosomas X e Y que comparten una secuencia homóloga, en pacientes con amenorrea secundaria e insuficiencia ovárica35.

Así como la forma primitiva de este síndrome es una entidad poco frecuente, definitiva, sin tratamiento ­hasta que se conozca el mecanismo de maduración in vitro del oocito30,32­ y de base genética, la forma secundaria o adquirida tiene una frecuencia considerablemente mayor y estaría causada por un mal funcionamiento del receptor de FSH consecuente al desarrollo de una reacción antígeno-anticuerpo. Como apuntan Speroff et al32, este síndrome es posiblemente una forma de insuficiencia ovárica inmunitaria y, como toda reacción autoinmune, puede disminuir con el tiempo, máxime si se bloquea el antígeno (FSH) durante períodos más o menos prolongados y ello justifica algunas normalizaciones, e incluso embarazos, tras tratamientos repetidos con estrógenos, mientras que resulta resistente a la HMG salvo en dosis altas30,32,36. Platia et al37 distinguen un tercer cuadro o una tercera forma del síndrome de seudorresistencia ovárica causada por anticuerpos que bloquean o anulan la actividad biológica de las gonadotropinas, en particular la de la FSH, sin actuar en el receptor ovárico.

La laparoscopia y la laparotomía son el único método definitivo para evaluar los ovarios, ya que los folículos se localizan en la zona hiliar del ovario, evidenciándose sólo mediante una biopsia que debe abarcar todo el grosor ovárico28,32.

La segunda causa evocada o sugerida, en el caso del síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso, como responsable de las anomalías ginecológicas, es una menopausia precoz. Se caracteriza por una desaparición de las reglas antes de los 40 años (otros ponen como edad límite los 35 años), un hipergonadotropismo endógeno, pero ausencia de folículos ováricos30-32,39-51. Aunque las publicaciones de casos puntuales y específicos son numerosas, es una afección poco frecuente. Desde el punto de vista hormonal, los datos destacados son la elevación de la FSH, relación FSH/LH superior a la unidad y disminución del estradiol por debajo de los valores del comienzo del ciclo menstrual. El aspecto de los ovarios es variable, aunque en general predomina el hallazgo usual de la menopausia: gónadas pequeñas, irregulares o cerebroides, de poco espesor y con ausencia de folículos en crecimiento o cuerpo amarillo actual. Los ovarios contienen folículos primordiales de aspecto normal, pero los folículos presuntamente en desarrollo están rodeados por nidos de linfocitos y células plasmáticas con infiltración linfocitaria de la capa de células tecales32. No se conoce el mecanismo exacto de resistencia a las gonadotropinas, pero probablemente se deba a un mecanismo autoinmune43,50,51. En las inmunoglobulinas G de mujeres con insuficiencia ovárica precoz46, no se pueden identificar los anticuerpos que bloquean los receptores de FSH y LH. Se cree que se pueden desarrollar anticuerpos contra todas las enzimas vitales que intervienen en la esteroidogénesis32. Entidades de lo más variado se asocian con insuficiencia ovárica prematura: procesos tiroideos, síndrome poliglandular autoinmune, insuficiencia suprarrenal, miastenia grave, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis reumatoide, vitíligo y anemia hemolítica autoinmune, entre otras, y por supuesto el SBPEI22,30-32,45-51.

Tanto la resistencia ovárica a las gonadotropinas como la menopausia precoz afectan al 1-3% de la población general22,42. El diagnóstico de menopausia precoz a veces es difícil porque, incluso en ausencia de folículos en la biopsia ovárica, la ecografía permite detectar en dos tercios de los casos la presencia de folículos ováricos22,52. Es importante excluir de entrada una disgenesia ovárica primitiva.

Nicolino et al53 han descrito 4 casos, confirmados por laparoscopia, de SBPEI de tipo I, asociado con un fallo ovárico prematuro. Un caso, publicado por Morales et al22, similar al aquí aportado, refleja unos valores plasmáticos de FSH y estradiol fluctuantes, lo que unido con la presencia de folículos, detectados ecográficamente en varios ciclos, asociándose una espaniomenorrea, sugiere un cuadro de modificaciones hormonales como los que aparecen en la perimenopausia.

Las mujeres con SBPEI tienen, en general, un cariotipo normal, y Fraser et al23 han sugerido la hipótesis de que numerosos mecanismos podrían iniciar la inhibición del desarrollo de los folículos y, al mismo tiempo, aumentar la tasa de atresia folicular. La mayoría de las pacientes afectadas por este síndrome tienen una menarquia normal, aunque se refieren menarquias retrasadas22, y podrían ser fértiles durante sus primeros ciclos. Panidis et al54 han descrito el caso de dos hermanas afectadas de SBPEI de tipo I, de las cuales la mayor presentaba, en el momento de su estudio, un cuadro de menopausia precoz, mientras que su hermana tenía un síndrome de resistencia ovárica. Rebar et al41 han revisado la historia de 26 mujeres en las que se había establecido el diagnóstico de menopausia precoz. En el caso de pacientes con amenorrea secundaria, se han documentado ovulaciones espontáneas por un aumento de la progesterona. Se estima que del 2 al 5% de las mujeres en las que se ha sugerido o sospechado el diagnóstico de menopausia precoz consiguen iniciar una gestación sin tratamiento hormonal55. Los mejores porcentajes de éxito del tratamiento de la esterilidad en estas mujeres han sido registrados tras la donación de ovocitos con transferencia de embriones22: este porcentaje varía entre el 20 y el 30%56. Por otro lado, ningún caso de embarazo por técnica de donación de ovocitos ha sido comunicado en una paciente con SBPEI de tipo I, aunque es preciso señalar que esta técnica no se aplica en todos los países22,32.

En lo que respecta a la etiología del síndrome que nos ocupa, se ha sugerido la pérdida de material genético de una región, conteniendo, al menos, dos genes independientes pero próximos el uno al otro, actuando el uno sobre la abertura de los párpados in utero, y el otro sobre los factores que influyen en la función de los folículos y su atresia, hasta una porción protectora del desarrollo de los folículos22. La gravedad de la enfermedad sería el reflejo del número de genes afectados. Esta teoría apela a la noción del síndrome del gen contiguo22-24.

Vassalli et al57 han comunicado el caso de una mutación homocigota sobre el gen acodado para la subunidad B, una malformación palpebral y alteraciones de la reproducción. Los ratones mutantes hembras presentaban una función ovárica normal, pero una alta mortalidad perinatal de su progenie. La inhibina ejerce una acción inhibitoria sobre la secreción de FSH, en tanto que la activina tiene el efecto opuesto. Aunque las anomalías palpebrales y las alteraciones de la reproducción no se corresponden exactamente con un SBPEI, es interesante destacar que la mutación de un solo gen puede ser, a la vez, responsable de malformaciones oculares y de alteraciones de la función reproductora22,57. Sin embargo, los datos experimentales en animales no son siempre extrapolables a la especie humana.

El diagnóstico prenatal del SBPEI, en la actualidad, no parece factible o posible, pero en el futuro podría serlo una vez que el gen responsable del síndrome haya sido perfectamente caracterizado22.

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