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Lesiones prostáticas neoplásicas y no neoplásicas con células claras

Neoplastic and non-neoplastic clear cell lesions of the prostate

Hugo Domínguez Malagón a

a Departamento de Patología Quirúrgica. Instituto Nacional de Cancerología. México.

Palabras Clave

próstata, adenocarcinoma, adenosis, células claras.

Keywords

prostate, adenocarcinoma, adenosis, clear cells.

Resumen

Una amplia gama de lesiones en la próstata pueden presentar células claras y el diagnóstico puede ser variado en esos casos. El citoplasma adquiere apariencia clara por diversas razones, como: acumulación de glucógeno, lípidos, agua y dilatación de estructuras subcelulares. El diagnóstico diferencial de las lesiones prostáticas con células claras incluye múltiples lesiones benignas neoplásicas y no neoplásicas y una variedad de tumores malignos. En el presente trabajo se describen las distintas condiciones con esas características, se discute el diagnóstico diferencial de lesiones benignas que simulan carcinoma, tales como hiperplasia cribiforme, adenosis esclerosante e hiperplasia adenomatosa atípica.

Artículo

LESIONES PROSTÁTICAS CON CÉLULAS CLARAS

La imagen histológica más común del adenocarcinoma prostático es la presencia de estructuras glandulares pequeñas delineadas por células epiteliales con citoplasma claro. Este carácter tintorial es un signo histológico útil que puede orientar al patólogo a pensar en cáncer.

El citoplasma de las células puede adquirir apariencia clara al microscopio de luz por varias razones, entre las que se encuentran: acumulación de glucógeno y lípidos, aumento de agua intracitoplásmica, presencia de vesículas y cisternas de retículo endoplásmico liso o rugoso y de mitocondrias dilatadas. Además, algunos artificios por fijación inadecuada, o el daño celular, pueden proporcionar al citoplasma un aspecto claro.

En la próstata existen lesiones diversas que pueden presentar células con citoplasma amplio de aspecto claro al microscopio de luz. Dichas lesiones pueden tener características y comportamiento clínico benignos o puede tratarse de neoplasias malignas.

En la tabla 1 se especifican las condiciones benignas de la próstata, que se caracterizan por la presencia de células claras. Algunas representan estructuras normales, mientras que otras corresponden a formas de hiperplasia. Un tipo en particular, la hiperplasia adenomatosa atípica, se confunde con carcinoma

En la tabla 2 se mencionan las neoplasias malignas, que presentan células claras, algunas corresponden a neoplasias epiteliales primarias, otras son neoplasias mesenquimatosas de la próstata y una minoría corresponden a metástasis de tumores extraprostáticos.

A continuación se detallan y se ilustran algunas de estas entidades con el objeto de discutir los signos histológicos que son clave para el diagnóstico diferencial.

Lesiones prostáticas benignas con células claras

Metaplasia mucinosa

También se conoce como metaplasia glandular mucosa. Se encuentra en aproximadamente el 1% de las próstatas normales. Puede también ser observada en próstatas con hiperplasia nodular, metaplasia urotelial, hiperplasia de células basales y atrofia 1,2 . Consiste en grupos de 5 a 10 células columnares altas de tipo caliciforme con núcleo basal. El citoplasma contiene moco, el cual es positivo para tinciones de azul alciano, ácido peryódico de Schiff y mucicarmina, pero es negativo para antígeno prostático específico. La lesión no está relacionada con cáncer o inflamación.

Glándulas de Cowper

También se conocen como glándulas bulbouretrales, son un par de glándulas de tipo tubular de localización inmediatamente distal a la próstata. Aunque no se encuentran propiamente dentro del parénquima, estas glándulas pueden ocasionalmente aparecer en una biopsia por punción y ser confundidas con adenocarcinoma 3 . Su distinción con carcinoma prostático se basa en algunas características. Las glándulas de Cowper presentan configuración lobular, tienen conductos centrales delineados por células cúbicas con citoplasma anfófilo y por células caliciformes con abun- dante moco intracitoplásmico que distiende el citoplasma hasta ocluir el lumen. Las glándulas de Cowper están situadas dentro de fibras de músculo esquelético lo cual simula aún más el patrón infiltrante del adenocarcinoma bien diferenciado; sin embargo, carecen de atipia nuclear y no expresan PSA y PAP por inmunohistoquímica. Las tinciones para mucina son constantemente positivas, lo cual también las distingue del adenocarcinoma.

Remanentes mesonéfricos

La hiperplasia florida de remanentes mesonéfricos es una lesión descrita en 1993 por Gikas et al 4 . Se caracteriza por proliferación de túbulos de tamaño variable, que van desde agregados microacinares dispuestos en lóbulos hasta estructuras dilatadas que contienen material proteináceo de aspecto coloide. Dichas estructuras están delineadas por una sola capa de células cúbicas que pueden tener nucléolo prominente. Se localiza en la base de la próstata, pero puede verse en tejido periprostático y aun en espacios perineurales, lo cual semeja muy de cerca el adenocarcinoma. Las células son positivas para citoqueratina de alto peso molecular y negativas para antígeno prostático específico, lo cual excluye carcinoma.

Hiperplasia cribiforme de células claras (HCCC)

Es una lesión benigna descrita en 1986 por Ayala et al 5 , aunque otros autores prefieren llamarla simplemente hiperplasia cribiforme ya que se trata de un patrón especial de hiperplasia en donde puede o no haber células claras 6 . Su historia natural es poco conocida, pero no se ha demostrado transformación maligna o relación con adenocarcinoma. Esta entidad se confunde con neoplasia intraepitelial prostática (NIP) y con adenocarcinoma infiltrante de la próstata.

HCCC ocurre en la región central de la próstata. Se caracteriza por numerosas glándulas cribiformes separadas por escaso estroma. Presenta un patrón similar al de la hiperplasia nodular; sin embargo, algunas glándulas tienen aspecto infiltrante. Las células epiteliales tienen citoplasma claro, núcleo pequeño sin atipia y nucléolo no aparente. Por debajo de las células epiteliales hay una capa prominente de células basales, que a veces se disponen en nidos (fig. 1) . En ocasiones esta capa es incompleta o invisible en cortes de rutina, pero con tinciones de inmunohistoquímica dichas células son positivas para citoqueratina de alto peso molecular.

Fig. 1. Hiperplasia cribiforme de células claras. Se muestran conglomerados glandulares con patrón de hiperplasia nodular. Las células epiteliales tienen citoplasma claro, sin atipia nuclear y forman estructuras cribiformes. Las células basales son prominentes en algunas glándulas.

Para diferenciarla de NIP los puntos clave son:

1. Los puentes en la HCCC son más tenues y los núcleos se orientan en «corrientes»; en cambio, en NIP los puentes son mucho más firmes, con la apariencia de «puentes romanos».

2. En NIP las células son atípicas, tienen núcleo grande con nucléolo y esta atipia es más prominente en las células localizadas en la periferia de las glándulas, mientras que en HCCC las células no tienen atipia.

3. La presencia de una capa prominente de células basales favorece HCCC.

Para distinguirla de adenocarcinoma infiltrante se utilizan los siguientes signos histológicos:

1. La presencia de células basales alrededor de algunas glándulas descarta carcinoma.

2. Las células en HCCC no tienen la atipia, la cual sí existe en carcinoma.

3 . En carcinoma infiltrante siempre hay glándulas pequeñas infiltrando el estroma, lo cual no ocurre en HCCC.

En algunos casos se pueden emplear métodos auxiliares, como la citometría de flujo, en la que se ha demostrado que las células de la HCCC son siempre diploides, a diferencia de las del adenocarcinoma que tienen ploidía variable 7 .

Adenosis esclerosante

Esta lesión fue originalmente denominada como tumor prostático adenomatoide 8 , se encuentra en aproximadamente el 2% de los especímenes de RTU, usualmente como un solo foco microscópico.

Presenta un patrón bifásico que consiste en glándulas pequeñas bien formadas mezcladas con un estroma denso de aspecto desmoplásico 9,10 , siendo la proporción de glándulas y estroma variable. Las glándulas emergen con grupos y cordones de células cúbicas con citoplasma pálido o ligeramente acidófilo, los núcleos son pequeños, aun- que ocasionalmente puede haber nucléolo prominente.

La adenosis esclerosante es una de las lesiones que se confunden con carcinoma, por lo que se debe tener cuidado para efectuar el diagnóstico diferencial. Los puntos clave para tal fin son:

1. La adenosis esclerosante es una lesión circunscrita y focal, que se localiza en la zona de transición, por lo que se encuentra en los fragmentos de RTU. Aunque la arquitectura de las glándulas y la apariencia citológica sugieren carcinoma de alto grado, éste no se presentaría en la RTU como un foco circunscrito, sino como una lesión infiltrante.

2. Las glándulas de la adenosis esclerosante están de lineadas por células claras sin atipia nuclear; en muchas de estas glándulas hay una capa de células basales; en cambio, el cáncer presenta atipia nuclear y está ausente la capa de células basales.

3. La reacción desmoplásica, característica de la adenosis esclerosante no se observa en carcinoma.

4. Algunas glándulas de la adenosis esclerosante están rodeadas por un collar de aspecto hialino; en cambio, las glándulas del adenocarcinoma infiltran el estroma y tienen apariencia desnuda.

5. La adenosis esclerosante es la única lesión glandular de la próstata que contiene una capa de células basales con diferenciación mioepitelial, por lo que son positivas para actina y proteína S-100 11 . Por microscopía electrónica se observan uniones de tipo desmosoma, tonofilamentos y miofilamentos intracitoplásmicos (figs. 2 y 3) .

Fig. 2. Adenosis esclerosante. Vista panorámica de un fragmento de resección transuretral. Se observa una lesión bien delimitada formada por glándulas pequeñas y otras de mayor tamaño rodeadas por un estroma desmoplásico.

Fig 3. Adenosis esclerosante. A mayor aumento se observan las glándulas delineadas por células epiteliales de citoplasma claro, hay poca atipia nuclear y en ocasiones nucléo lo aparente. El estroma está formado por miofibroblastos.

Hiperplasia adenomatosa atípica (HAA)

Se conoce con otros nombres, como adenosis, hiperplasia de glándulas pequeñas, adenosis atípica e hiperplasia atípica de pequeños acinos 3 . La lesión ocurre en la zona central, por tanto, se encuentra en espécimenes de resección transuretral con una frecuencia cercana al 2%, aunque ocasionalmente puede presentarse en biopsias por punción de la zona periférica.

Histológicamente se caracteriza por grupos de glándulas pequeñas, por lo que puede confundirse con adenocarcinoma de bajo grado (Gleason 1 y 2) 12,13 .

Algunos autores han considerado que HAA es precursora del carcinoma prostático, particularmente del subgrupo de carcinomas bien diferenciados que se originan de la zona de transición. Algunas de sus características morfológicas sugieren que está relacionada con cáncer; sin embargo, los resultados de algunos trabajos publicados en la literatura han generado controversia al respecto.

Se ha demostrado que la neoplasia intraepitelial prostática (NIP) de alto grado presenta sobreexpresión de EGFR, c-erbB-2 y TGF-alfa, además de aumento en los índices de proliferación estimado por células teñidas con MIB-1. En cambio, algunos autores han encontrado que la expresión de MIB-1 en HAA es prácticamente nula, y no se demostró aumento en los receptores de factores de crecimiento. Estos resultados indican la naturaleza premaligna de la NIP, mientras que HAA representa una lesión con pocas probabilidades de transformación maligna 14 . Otros estudios genéticos en HAA han demostrado imbalance alélico con pérdidas únicamente dentro del cromosoma 8p 11-12 15 .

Por estudios morfométricos se ha demostrado que el volumen nuclear aumenta en el carcinoma prostático en forma significativamente mayor si se compara con hiperplasia nodular y con HAA, lo cual sugiere que HAA es una variante histológica de hiperplasia prostática benigna 16 . La HAA se asocia muy frecuentemente con hiperplasia nodular y hay una estrecha relación topográfica entre ambas; se ha descrito una asociación significativa entre HAA y la presencia de hiperplasia de las glándulas mucosas del veromontanum 17 .

Para distinguirla de carcinoma se utilizan varios criterios:

1. Desde el punto de vista arquitectónico, HAA muestra un patrón lobular en el que las glándulas pequeñas están mezcladas con otras de mayor tamaño, en tanto que el carcinoma presenta glándulas pequeñas infiltrando el estroma en forma desordenada.

2. Las células que recubren las glándulas pequeñas son iguales a las de las glándulas mayores, mientras que en cáncer son diferentes.

3. Las células de la HAA son claras y no presentan macronucléolos, mientras que en el cáncer las células generalmente tienen citoplasma anfófilo y nucléolo grande, que puede llegar a medir 3 micras.

4. La presencia de cuerpos amiláceos intraluminales es característica de HAA, mientras que en el carcinoma predomina la secreción mucinosa basófila.

5. El hallazgo por inmunohistoquímica de una capa continua de células basales, positivas para citoqueratina de alto peso molecular, favorece HAA, ya que en carcinoma hay fragmentación o ausencia de dicha capa.

Distorsión artificial en células no neoplásicas

En productos de resección transuretral se identifican en ocasiones agregados de células vacuoladas que dan la apariencia de células en anillo de sello; comúnmente se asocian con infiltrado linfocitario denso que afecta al estroma fibromuscular (fig. 4) . Por estudios de microscopía electrónica y de inmunohistoquímica se ha demostrado que la mayor parte corresponde a linfocitos degenerados, pero también pueden representar fibras de músculo liso con idénticos cambios. El diagnóstico diferencial debe hacerse con adenocarcinoma de alto grado con células en anillo de sello, lo cual se logra con tinciones especiales porque dichas células son negativas para moco y antígeno prostático específico. Los cambios son artificiales y están inducidos por el procedimiento de resección transuretral 18 .

Fig. 4. En este fragmento de resección transuretral se observan células redondas con citoplasma claro y núcleo picnótico infiltrando el estroma, las cuales corresponden a linfocitos con citoplasma hidrópico ocasionado por fijación inadecuada.

Xantoma prostático

El xantoma es una colección de histiocitos con citoplasma claro, de aspecto espumoso, debido a acumulación de lípidos; puede presentarse en sitios múltiples en pacientes con hiperlipidemia o en forma aislada sin relación a esta entidad. Ocasionalmente se presenta en la próstata 19 como una o varias lesiones localizadas en la zona periférica o con menor frecuencia en la zona de transición, por lo que puede observarse en biopsias por punción dirigida o en especímenes de resección transuretral. Puede confundirse con adenocarcinoma con patrón hipernefroide, pero se distingue de éste porque las células claras no tienen atipia nuclear, son negativas para APE y positivas para marcadores histiocitarios, como CD68.

Lesiones prostáticas malignas con células claras

Carcinoma de la zona de transición

La localización primaria del cáncer en la glándula prostática tiene correlación con su morfología, con la conducta biológica y con el pronóstico. Estos carcinomas se originan en la zona de transición cerca del ápice, se presentan dentro o fuera de los nódulos de hiperplasia prostática benigna y tienden a ser multifocales. Se detectan en los especímenes de resección transuretral, habitualmente son de volumen pequeño y tienen patrón alveolar-medular. Son neoplasias bien diferenciadas (Gleason 1-2) y están compuestos en forma característica de células columnares con citoplasma claro. El estroma de estos tumores rara vez tiene apariencia fibrosa y el patrón casi nunca es cribiforme.

El reconocimiento del carcinoma de la zona de transición tiene importancia porque su pronóstico es más favorable que el de la zona periférica. El confinamiento a su sitio anatómico de origen es en parte responsable de ello, ya que el lindero de la zona de transición actúa como una barrera para la diseminación del cáncer, y es poco probable que estos tumores tengan extensión extraprostática. Sólo el 25% de los cánceres de la zona de transición muestran invasión transcapsular; el riesgo de diseminación a las vesículas seminales y de metástasis a ganglios regionales es mínimo 20 .

Adenocarcinoma Gleason 4-B (hipernefroide)

Dentro de la clasificación de Gleason para el adenocarcinoma prostático de tipo acinar, el 4-B se caracteriza por presentar estructuras glandulares microacinares, cribiformes y papilares de tamaño variable y forma irregular; estas estructuras se fusionan formando cadenas y cordones; presentan invasión estromal con bordes infiltrantes de aspecto desgarrado (figs. 5 y 6) . Las células tienen citoplasma amplio y claro que imparte al tumor un aspecto «hipernefroide». Las células presentan núcleos grandes hipercromáticos con nucléolo prominente central de hasta tres micras de diámetro 21 .

Fig. 5. Adenocarcinoma Gleason 4-B hipernefroide. Se observan glándulas pequeñas infiltrando estroma denso. Las glándulas están delineadas por células con citoplasma claro sin células basales, algunas contienen secreción basófila o material cristaloide.

Fig. 6. Adenocarcinoma Gleason 4-B hipernefroide. Algunas glándulas son de mayor tamaño, las células están dispuestas en forma sólida o en estructuras cribiformes.

Carcinoma de glándulas espumosas

Ésta es una forma distintiva, aunque poco común, de adenocarcinoma prostático y es clasificado como de grado intermedio 22 ; sin embargo, en trabajos recientes se ha demostrado su conducta agresiva, por lo que actualmente se le clasifica como un tumor de alto grado, a pesar de su apariencia benigna 23 (fig. 7) . Esta variante de adenocarcinoma prostático es particularmente difícil de diagnosticar, ya que se caracteriza por la presencia de células con citoplasma abundante de aspecto xantomatoso con agrandamiento nuclear mínimo o nulo; el nucléolo rara vez es prominente y se encuentra abundante secreción intraluminal amorfa densa de color rosado. Una característica distintiva es la arquitectura de las pequeñas glándulas; éstas se encuentran aglomeradas y tienen una apariencia infiltrante. Se observan entremezcladas entre glándulas benignas de mayor tamaño. Hay una interfase abrupta entre las glándulas pequeñas espumosas con bordes lisos y las glándulas grandes adyacentes con pliegues papilares. El citoplasma espumoso también sobresale cuando se compara con el de las glándulas benignas.

Fig. 7. Carcinoma de glándulas espumosas. Se observan estructuras glandulares pequeñas delineadas por células con citoplasma abundante claro de aspecto xantomatoso, los núcleos son pequeños y no muestran nucléolo. Las tinciones de inmunohistoquímica para queratina de alto peso molecular demostraron ausencia de células basales.

El diagnóstico diferencial más importante del carcinoma de glándulas espumosas es con lesiones benignas como la HAA; en esta entidad las glándulas no son infiltrantes y forman una placa solitaria o lóbulo de estructuras aglomeradas, además hay un espectro gradual en el que se observan glándulas pequeñas que semejan cáncer, glándulas grandes con ondulaciones luminales y glándulas obviamente benignas; todas éstas están delineadas por células que comparten sus características nucleares.

Debido a las características citológicas «blandas», las tinciones de inmunohistoquímica para citoqueratina de alto peso molecular son muy útiles para el diagnóstico diferencial, ya que en el carcinoma se demuestra ausencia de células basales en las glándulas.

Las células espumosas del carcinoma son negativas con tinciones para mucina y lípidos, pero positivas con tinciones de hierro coloidal y azul alciano. Ultraestructuralmente se han descrito vesículas intracitoplásmicas y numerosos polirribosomas, por lo que se piensa que la apariencia espumosa se debe a la presencia de dichas vesículas y no se debe a la acumulación de lípidos o moco neutro 23 .

Carcinoma de células en anillo de sello

Es un tumor raro que se manifiesta clínicamente por síntomas y signos similares a los del adenocarcinoma acinar. Histológicamente se caracteriza por la presencia de células en anillo de sello; sin embargo, se requiere que, cuando menos, el 25% de las células sean de este tipo para efectuar el diagnóstico de esta variante, ya que el carcinoma acinar común puede tener algunas células en anillo de sello (fig. 8) .

'Fig. 8. En esta fotomicrografía se observa un adenocarcinoma poco diferenciado Gleason 5 con abundantes células vacuoladas con el núcleo rechazado a la periferia, lo que les imparte el aspecto en anillo de sello.

En la mayor parte de los casos el carcinoma de células en anillo de sello se asocia con otros patrones de alto grado, como el cribiforme y el sólido con comedo-necrosis. Las tinciones especiales para moco han reportado resultados variables en las diferentes series. Las células pueden ser positivas con la tinción de PAS con diastasa, pero la tinción de mucicarmín con frecuencia es negativa. Por inmunohistoquímica las células generalmente expresan antígeno prostático específico, fosfatasa ácida prostática y queratina, pero negativas con antígeno carcinoembrinario 24 ; estos resultados pueden ser variables ya que hay casos publicados que fueron positivos con ACE y negativos para APE 25 . La discrepancia se debe a que la apariencia en anillo de sello puede originarse de diversos factores, incluyendo lúmenes citoplásmicos, gránulos de mucina y vacuolas de grasa; algunas de estas estructuras sólo son visibles al microscopio electrónico.

Carcinoma después de terapia antiandrogénica

La disminución de los niveles de andrógenos o el aumento en estrógenos produce cambios en la glándula prostática normal. Los cambios descritos incluyen atrofia lobular y acinar, vacuolización citoplásmica, hiperplasia de células basales, metaplasia escamosa, metaplasia transicional y ruptura acinar con extravasación de secreciones.

En pacientes con cáncer de próstata sometidos a tratamiento con estrógenos se han reportado alteraciones en las células neoplásicas, las cuales consisten en picnosis, condensación de la cromatina, pérdida del nucléolo y vacuolización del citoplasma. En casos de deprivación androgénica se observa aumento aparente en el grado de Gleason, reducción en el tamaño del núcleo y del nucléolo, así como aclaramiento del citoplasma 26,27 . Estos cambios son suficientemente distintivos y permiten establecer el diagnóstico histológico con certeza (fig. 9) .

Fig. 9 Adenocarcinoma después de terapia antiandrogénica. Las células neoplásicas presentan núcleos picnóticos y citoplasma amplio de aspecto vacuolado, están dispuestas en cordones y estructuras glandulares pequeñas.

Leiomiosarcoma

Este tumor es el sarcoma más común en adultos y representa el 26% de todos los sarcomas de la próstata. Es una neoplasia agresiva caracterizada por frecuentes recurrencias y metástasis a distancia 28 . Histológicamente se caracteriza, como en otras localizaciones por haces entrelazados de células fusiformes con citoplasma fibrilar y núcleo de bordes corrugados y puntas romas, frecuentemente se encuen- tran vacuolas paranucleares. La variante epitelioide de LMS puede presentar células poligonales con cito-plasma abundante de aspecto claro y es la que se presta a diagnóstico diferencial con otras lesiones de células claras.

El diagnóstico se confirma por estudios de inmunohistoquímica, ya que las células son positivas para vimentina y actina y son negativas para antígeno epitelial de membrana, antígeno prostático específico y fosfatasa ácida prostática. Los estudios de microscopía electrónica son útiles para el diagnóstico diferencial con otras lesiones de células claras, ya que se demuestran densidades subplasmalémicas, vesículas pinocíticas y miofilamentos con cuerpos densos.

Metástasis de carcinoma de células renales (CCR)

El carcinoma renal ocasionalmente presenta metás-tasis en la próstata 15 . El diagnóstico diferencial con carcinoma prostático de tipo hipernefroide es de crucial importancia para el tratamiento y el pronóstico.

Hay ciertas características histológicas que permiten sospechar carcinoma de células renales, ya que las células de esta neoplasia tienen citoplasma más amplio y nucléolo menos aparente que las del carcinoma de próstata. Otras características son la marcada vascularización del CCR y el carácter menos infiltrante de las glándulas. Por inmunohistoquímica, las células del CCR coexpresan citoqueratina y vimentina, pero son negativas para antígeno prostático específico y fosfatasa ácida prostática.

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