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Enfermedad aguda crítica e hiperglucemia

Stress-induced hyperglycemia in critically-ill patients

W RICART a

a Unitat de Diabetis, Endocrinologia i Nutrició. Hospital Universitari de Girona Doctor Josep Trueta. Girona. España.

Palabras Clave

Hiperglucemia. Diabetes de estrés. Paciente crítico. Insulinización intensiva.

Keywords

Hyperglycemia. Stress diabetes. Critical ill patient. Intensive insulin therapy.

Resumen

La hiperglucemia que aparece en el contexto de enfermedad crítica de forma transitoria e independientemente de la presencia de diabetes mellitus, conocida como diabetes del estrés, está despertando un progresivo interés clínico. Existen evidencias clinicoepidemiológicas que relacionan la hiperglucemia con el pronóstico de pacientes con diferentes enfermedades agudas y de pacientes ingresados en general. Estos hallazgos están provocando que el facultativo clínico abandone su profunda apatía, no sólo para diferenciar entre la diabetes y la hiperglucemia de estrés, sino incluso para plantearse diferentes cuestiones, como si la hiperglucemia de estrés tiene entidad propia o simplemente es un epifenómeno de la inflamación, o si el hecho de que no sea una diabetes indica un tratamiento hipoglucemiante, o si este tratamiento debe ser conservador o agresivo. Se revisan los diferentes estudios epidemiológicos y el impacto sobre la supervivencia de los todavía escasos ensayos terapéuticos con insulina. Sobre la base de los conocimientos obtenidos en estos trabajos y en la experimentación básica y clínica, se abre la posibilidad de que el mejor control glucémico puede mejorar la supervivencia. Aunque los beneficios y riesgos de la insulinización intensiva no están de momento suficientemente definidos, todo parece apuntar hacia la obtención de la normoglucemia y de la insulinización. Las intervenciones terapéuticas que mejoran el control metabólico en sujetos con una situación grave son beneficiosas y con una buena relación coste-efectividad. La detección y el tratamiento de los pacientes diabéticos son inexcusables, y la hiperglucemia de estrés en un paciente crítico no debe ser ignorada.

Artículo

La asociación entre hiperglucemia y enfermedad aguda crítica es conocida desde hace mucho tiempo1,2, y ha recibido diversos nombres a lo largo de la historia. Diabetes del estrés, diabetes traumática y diabetes de la agresión son algunos de ellos. Se define como diabetes del estrés cuando, en el contexto de enfermedad crítica, aparece una hiperglucemia de forma transitoria y en ausencia de diabetes previa. La prevalencia con que aparece en la bibliografía varía debido a la diferencia en los criterios diagnósticos. Se han considerado glucemias superiores a 120-200 mg/dl. Se han descrito en el 3,8-5% de los pacientes pediátricos ingresados en urgencias3,4, en el 50% de los pacientes con sepsis ingresados en unidades de cuidados intensivos5, en el 3-71% de los pacientes con infarto agudo de miocardio6, en el 20-50% de los que presentan un accidente cerebrovascular agudo7 y en el 12% de la población hospitalizada8 (tabla 1). Durante mucho tiempo ha existido una profunda apatía, no sólo para diferenciar entre la diabetes y la hiperglucemia de estrés, sino incluso para plantear su tratamiento9.

La fisiolopatogía de las enfermedades intercurrentes y la cirugía que, a través del estrés, alteran el metabolismo hidrocarbonado y provocan hiperglucemia es compleja y no se conoce del todo. Forma parte de la respuesta inflamatoria modulada por el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, el sistema nervioso autónomo y las citocinas. Esta respuesta condiciona una resistencia a la insulina que, desde un punto de vista teleológico, tiene como objetivo mantener un suficiente aporte energético al cerebro y al sistema inmunitario10. Se produce un aumento de la gluconeogénesis y una disminución de la captación periférica de la glucosa, con un aumento de lactato. Si el cuadro inflamatorio es grave, el resultado será una hiperglucemia que, independientemente de la enfermedad de base que condiciona la morbilidad y mortalidad, será causa de diferentes efectos adversos. Éstos pueden condicionar la evolución de la propia enfermedad de base. La hiperglucemia puede provocar un entorno celular tóxico11,12, una deshidratación intracelular y extracelular con alteraciones electrolíticas13 y una depresión de la función inmunológica14,15.

El exceso de citocinas en la enfermedad aguda está cobrando un progresivo interés. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF- * ) actúa sobre el metabolismo muscular promoviendo el catabolismo, inhibiendo la contracción y modulando la miogénesis16. El TNF- * se relaciona directamente con la resistencia a la insulina en la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, a través de la modificación de la señal del receptor de la insulina17-20. El TNF- * y otras citocinas reguladoras de la respuesta inflamatoria, como la leptina, la interleucina (IL-6), o el macrophage migration inhibitor factor (MIF), se han relacionado asimismo con la supervivencia en la enfermedad crítica aguda21-30.

Como se describe más adelante, existen numerosas evidencias sobre cómo la hiperglucemia en el paciente crítico se relaciona en la clínica con un aumento de la susceptibilidad a las infecciones, fallo multiorgánico y muerte en pacientes ingresados en cuidados intensivos, y con reinfarto mortal inmediato y a largo plazo en pacientes no diabéticos y diabéticos que han sufrido un infarto agudo de miocardio o cerebral. También hay indicios de que, incluso los pacientes hospitalizados, en general, pueden ver afectada su supervivencia por la hiperglucemia. La existencia de una relación entre la concentración sérica de glucosa y la mortalidad tiene un profundo interés clínico. La posibilidad de que la hiperglucemia sea la responsable de un peor pronóstico se enfrenta con que se trate simplemente un epifenómeno de mayor gravedad con una mayor respuesta al estrés. Sin embargo, sobre la base de los conocimientos obtenidos en la experimentación básica y clínica, se abre la posibilidad de que el mejor control glucémico pueda mejorar la supervivencia. En este caso, debería considerarse la optimación de este control también en pacientes no diabéticos.

ESTUDIOS EXPERIMENTALES, CLÍNICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS

Hiperglucemia y accidente cerebrovascular (ACV)

Los primeros estudios publicados que relacionaban la hiperglucemia con la mortalidad en pacientes críticos hacían referencia al ACV. Recientemente se publicó una extensa revisión de la bibliografía7 donde se demostraba que la mortalidad hospitalaria por cualquier causa durante los primeros 30 días era 3 veces superior en aquellos pacientes no diabéticos que presentaban hiperglucemia (riesgo relativo [RR] = 3,07; intervalo de confianza [IC] del 95%, 2,5-3,79), pero no se relacionaba con la mortalidad inmediata. El aumento de la mortalidad era especialmente significativo en pacientes no diabéticos con un ACV isquémico y glucemia superior a 108 mg/dl (RR = 3,28; IC del 95%, 2,32-4,64). En el ictus hemorrágico, la hiperglucemia no se relacionaba con una mayor mortalidad, ni tampoco se observaba ninguna relación en los sujetos diabéticos. En los estudios donde se valoró la mortalidad a largo plazo (superior a 3 meses), la supervivencia y la recuperación funcional también se relacionaron inversamente con la glucemia en el momento del ingreso. Se debe tener en cuenta que los resultados de muchos de estos trabajos no estaban ajustados por otros factores de riesgo, y cuando se ajustan en algún estudio, la hiperglucemia pierde su valor pronóstico30,31. Según nuestra experiencia, la glucemia en ayunas, pero no la glucemia en el momento del ingreso ni tampoco la HbA1c, se relacionaron con un peor pronóstico33. El grado de estrés (valorado indirectamente a través de la concentración de cortisol sérico y urinario), y un peor estado nutricional también se relacionaron con una peor evolución33,34.

En modelos experimentales animales, la hiperglucemia induce una serie de cambios durante la isquemia y la reperfusión que pueden exacerbar la lesión tisular. Se relaciona con el tamaño del infarto35-41, en especial si se mantiene durante la reperfusión42,43. Aumenta la magnitud y la topografía de la acidosis láctica40-44, disminuye el volumen plasmático cerebral y el flujo sanguíneo cerebral45, y afecta a la barrera hematoencefálica46. Obviamente, todos estos cambios pueden contribuir a que la evolución del ACV sea peor. Además, el tratamiento experimental en ratas isquémicas mediante insulina ha demostrado ser útil para mejorar la evolución clínica47.

Existen varios ensayos clínicos en marcha, realizados en humanos, en los que se lleva a cabo una intervención terapéutica sobre la hiperglucemia. Hasta que no se disponga de los resultados, parece razonable limitar el uso de glucosa (atención al aporte de sueros glucosados), pero no se aconseja el tratamiento hipoglucemiante debido precisamente al riesgo de hipoglucemia que puede, por sí mismo, empeorar el pronóstico del ACV43,48,49.

Hiperglucemia e infarto agudo de miocardio (IAM)

Existe una fuerte evidencia epidemiológica que relaciona la hiperglucemia con la evolución del IAM en pacientes diabéticos y, en especial, en no diabéticos. La concentración de glucosa plasmática se relaciona independientemente con la mortalidad durante el ingreso50-60. En una revisión sistemática6, los pacientes sin diabetes y una glucemia en el momento del ingreso de 109-144 mg/dl presentaron un mayor riesgo de fallecer durante el ingreso (RR = 3,9; IC del 95%, 2,9-5,4) que aquellos con una concentración plasmática de glucosa menor. Si la glucemia se encontraba entre 145 y 180 mg/dl existía un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca o shock cardiogénico. En los pacientes con diabetes y una glucemia superior a 180 mg/dl, la mortalidad estaba moderadamente aumentada (RR = 1,7; IC del 95%, 1,2-2,4). Nuestra experiencia en 662 pacientes menores de 75 años ingresados consecutivamente por IAM fue que la mortalidad durante los primeros 28 días fue más elevada en aquellos que presentaban una glucemia superior a 120 mg/dl (odds ratio [OR] = 4,2; IC del 95%, 1,18-14,96), independientemente de otros factores de riesgo y de que existiera una diabetes conocida (29,7%)60. La hiperglucemia también se ha relacionado con un mayor riesgo de infarto no fatal y hospitalización por insuficiencia cardíaca59. Además, se ha descrito cómo, en un IAM, la glucemia en el momento del ingreso predice la mortalidad a los 6 meses (corte en 135 mg/dl) 61 y al año, independientemente de la presencia de diabetes (el 44 frente al 16% si la glucemia era igual o superior a 200 mg/dl)62. En mujeres no diabéticas sometidas a una derivación coronaria, la mortalidad durante los primeros 30 días también se relacionó con la concentración plasmática de glucosa. El valor de corte entre buen y mal pronóstico fue de 108 mg/dl63.

Diferentes posibles mecanismos fisiopatológicos pueden explicar los hallazgos clinicoepidemiológicos. En primer lugar, la hiperglucemia es un reflejo del déficit relativo de insulina, que se asocia con un aumento de la lipólisis y un exceso de ácidos grasos circulantes (AGL). Los ácidos grasos resultan tóxicos para el miocardio isquémico, lesionan la membrana celular, producen una sobrecarga de calcio y son fuente de arritmias64. En estudios experimentales se ha demostrado cómo el aumento de AGL durante la isquemia miocárdica incrementa la demanda de oxígeno y reduce la contractilidad miocárdica65. En segundo lugar, se ha hipotetizado que la isquemia durante el infarto es un mecanismo natural que protege de las arritmias desencadenadas durante la reperfusión, y reduce el tamaño del infarto. En modelos experimentales, los episodios cortos y repetidos de isquemia-reperfusión aumentan la resistencia del miocardio hacia posteriores episodios isquémicos prolongados, y limitan el tamaño del infarto. Este fenómeno se conoce como precondicionante isquémico66-68. En la clínica humana, el infarto precedido de angina presenta una mejor evolución, como si también existiera el precondicionante isquémico66-68. Los mecanismos de este fenómeno se conocen parcialmente, pero parece que el metabolismo de la glucosa, a través de la disfunción endotelial, se relaciona con este hecho. La isquemia previa depleciona el glucógeno miocárdico y reduce la formación de lactato en situación de hipoxia69. En estudios experimentales en animales se ha demostrado que la hiperglucemia altera esta protección, aumentando el tamaño del infarto70-72. Durante la isquemia, la hiperglucemia provoca un aumento de la glucosa intersticial y de la captación de glucosa73 a través de una estimulación de los canales K (ATP)74. Su metabolismo en situación de hipoxia favorece la producción de lactato, acidosis y radicales libres. Si estos canales se estimulan farmacológicamente mediante glibenclamida, se produce un aumento del tamaño del infarto75. Así mismo, la hiperglucemia reduce el flujo coronario colateral al inhibir la vasodilatación dependiente del óxido nítrico76. La respuesta inflamatoria y su acción directa sobre el miocardio ejercen un papel decisivo en la evolución del miocardio isquémico77. La liberación de TNF- * en el miocardio durante la isquemia disminuye directamente la contractilidad78 e induce apoptosis del miocardiocito79. También es causa de disfunción endotelial, actuando sobre el óxido nítrico79,80, y favorece un estado procoagulante81.

Malmberg et al han demostrado, en el conocido estudio Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI), que el pronóstico del IAM en pacientes con diabetes mejora con un estricto control metabólico82-85. En este estudio se incluyó a 620 pacientes, que fueron aleatorizados en 2 grupos. El primero recibió una pauta de optimación intensiva durante como mínimo 3 meses, y el segundo, un tratamiento convencional. En las primeras 24 h existió una diferencia significativa en el control glucémico (de 277 ± a 173 ± 59 mg/dl frente a 282 ± 76 a 211 ± 74 mg/dl; p < 0,0001). Estas diferencias se tradujeron en una mayor supervivencia al año en el grupo tratado intensivamente. Fallecieron 57 pacientes (18,6%) en el primer grupo y 82 (26,1%) en el segundo. Esta disminución de la mortalidad fue especialmente importante en aquellos sujetos con un menor riesgo cardiovascular y sin tratamiento previo con insulina, con una reducción relativa de la mortalidad a los 3 y 12 meses del 52%82. Las causas de la mortalidad al año de seguimiento fueron similares en ambos grupos, destacando la insuficiencia cardíaca (66%) y una importante prevalencia de reinfartos (el 53 frente al 55%), aunque con una disminución de los reinfartos fatales en el grupo con tratamiento intensificado (el 28 frente al 45%)83. Durante la prolongación del estudio se demostró que a los 3,4 años (rango, 1,6-5,6 años) se mantenía una mejor supervivencia en el grupo con tratamiento intensificado (mortalidad del 33 frente al 44%; OR = 0,72; IC del 95%, 0,55-0,92) y, en especial, en el subgrupo de pacientes que previamente no recibía tratamiento insulínico (OR = 0,49; IC del 95%, 0,3-0,8)84. En un análisis posterior se identificaron los factores de riesgo independientes asociados con la mortalidad85. Para toda la cohorte fueron la edad avanzada (> 70 años), la insuficiencia cardíaca previa, la duración de la diabetes, y la glucemia y la HbA1c en el momento del ingreso. El tratamiento intensificado y la trombólisis mejoraron el pronóstico en el grupo intensificado, y el tratamiento con bloqueadores beta en el grupo control85.

Hiperglucemia y enfermos críticos ingresados en la UCI

El paciente crítico que requiere cuidados intensivos durante más de 5 días tiene un riesgo de fallecer del 20%86. Obviamente, dependerá de la propia enfermedad de base y de las complicaciones asociadas87. Tienen en común la existencia de una resistencia a la insulina, que condicionará una alta prevalencia de hiperglucemia de estrés2,5,88,89. Como ya se ha comentado, esta hiperglucemia a través de diferentes mecanismos puede ser causa de distintas complicaciones que comprometan la supervivencia12,90. Es importante destacar que la hiperglucemia aumenta el riesgo de complicaciones crónicas postoperatorias. Deprime la función inmunológica, afectando a los macrófagos y a la función neutrofílica14,15,91-94.

Recientemente, van den Berghe et al han publicado que el tratamiento metabólico intensivo reducía la mortalidad y la morbilidad en los pacientes ingresados en una unidad de cuidados intensivos quirúrgica95. En este estudio, realizado durante un año, incluyeron a 1.548 pacientes, y los aleatorizaron, según el tipo de enfermedad crítica, en un primer grupo con tratamiento intensivo de insulina (tratamiento insulínico si la glucemia > 110 mg/dl, y ajustada entre 80 y 110 mg/dl), y en un segundo grupo con tratamiento convencional (tratamiento insulínico si la glucemia > 215 mg/dl y ajustada entre 180 y 200 mg/dl). La administración de la insulina fue realizada en ambos grupos mediante un administrador intravenoso. La mortalidad ajustada disminuyó en los pacientes con tratamiento intensivo (el 4,6 frente al 8%). Este beneficio se observaba en pacientes con un ingreso en la UCI superior a los 5 días (el 10,6 frente al 20,2%). La mayor reducción de la mortalidad se produjo en pacientes sépticos con fallo multiorgánico. La pauta de insulinización intensiva también redujo la mortalidad hospitalaria (34%), las infecciones (46%), el fallo renal agudo que requería diálisis o hemofiltración (41%), las transfusiones (50%), el desarrollo de polineuropatía (44%), y la probabilidad de requerir ventilación asistida prolongada y cuidados intensivos.

Hiperglucemia y población hospitalizada

A pesar de que un tercio de los pacientes ingresados presentan una hiperglucemia superior a 200 mg/dl y sólo un 7% está catalogado de diabetes96, se desconoce cuál es su significado patológico. Recientemente, Umpierrez et al8 han estudiado si la hiperglucemia en pacientes ingresados sin enfermedad crítica también se relaciona con la supervivencia y la evolución funcional. Se estudiaron 2.030 pacientes ingresados consecutivamente durante casi 4 meses en un hospital general. Se definió hiperglucemia según los criterios de diabetes de la ADA. El 38% de los pacientes presentaron una hiperglucemia. El 26% tenía una historia de diabetes conocida y el 12% restante no era diabético conocido. Este último grupo presentó una mayor tasa de mortalidad intrahospitalaria (16%) comparada con la de los sujetos con diabetes (3%) y con los pacientes con normoglucemia (1,7%), una mayor estancia media (9; 5,5 y 4,5 días, respectivamente) y una mayor tasa de ingresos en la UCI (29, 14 y 9%, respectivamente), con una mortalidad más elevada en esta unidad (31, 11 y 10%, respectivamente); asimismo, requirieron más ingresos en unidades sociosanitarias o ayuda domiciliaria (28, 24 y 14%, respectivamente). Es importante destacar que el grupo de pacientes con hiperglucemia era significativamente más joven que los grupos de diabéticos y normoglucémicos, y que no existían otros hechos diferenciales que pudieran actuar como factores de confusión. El riesgo de mortalidad ajustado por todos los factores de riesgo estaba aumentado en 18,3 veces en el grupo hiperglucémico y 2,7 veces en el grupo de diabéticos. Como se esperaba, la hiperglucemia en pacientes sin diabetes conocida estaba insuficientemente tratada. Se prescribió dieta en el 13%, antidiabéticos orales en el 2%, insulina a dosis fijas en el 6%, y una pauta móvil de insulina en el 35%. En los pacientes con diabetes conocida se prescribieron los mismos tratamientos en el 53, 33, 32 y 77%, respectivamente.

Hasta la actualidad no hay ningún estudio que demuestre que el tratamiento con insulina mejore el pron óstico de estos pacientes.

EFECTOS DE LA INSULINIZACION INTENSIVA

Es difícil determinar cuáles son los mecanismos por los que mejora el pronóstico mediante el tratamiento insulínico intensivo en una población de pacientes tan heterogénea. Es importante destacar que el tratamiento insulínico intensivo, además de revertir la hiperglucemia y sus complicaciones metabólicas95,97, puede modular la inflamación mediante la inhibición de las citocinas y la producción de radicales libres, y mejorar la función endotelial98-100. Por todas estas funciones se considera una molécula antiinflamatoria99.

Por otro lado, las alteraciones en la secreción de la hormona del crecimiento (GH), IGF-I y IGFBP-1 relacionadas con la resistencia a la insulina100-104 que forman parte de los trastornos endocrinos del paciente crítico105 se relacionan con una peor evolución clínica106. La administración de GH en pacientes críticos, a la vez que agrava la resistencia a la insulina y la hiperglucemia, ha demostrado ser deletérea86. La restauración de la secreción de estas hormonas mediante el tratamiento insulínico intensivo también podría influir en un mejor pronóstico.

CONCLUSIONES

Existen evidencias clinicoepidemiológicas que relacionan la hiperglucemia con el pronóstico de diferentes enfermedades agudas, tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos, por lo que se propone el tratamiento insulínico intensivo, con resultados muy interesantes. Todo parece apuntar hacia los beneficios de la normoglucemia y de la insulinización. El estricto control glucémico se consigue de manera fácil a través de algoritmos administrados por personal entrenado y con mínimos efectos adversos. Desde la introducción de la ventilación asistida no se había conseguido una disminución de la mortalidad tan espectacular en determinados subgrupos de pacientes críticos. Asimismo, parece que el tratamiento insulínico intensivo parece que reduce el uso de recursos95, con una mejor relación coste-efectividad107.

No obstante, los beneficios y riesgos del tratamiento insulínico intensivo no están de momento suficientemente definidos, debido a que los estudios de intervención comentados tienen importantes limitaciones, algunas imposibles de solventar. En primer lugar, como ya se ha comentado, la definición de hiperglucemia no es uniforme. Tampoco se determina de manera adecuada el porcentaje de pacientes que en realidad son diabéticos no conocidos. Un segundo aspecto es el hecho de que, en los ensayos realizados con tratamiento insulínico, el tratamiento nunca pueda ser doble ciego debido a la necesidad de monitorizar la glucemia y adecuar el tratamiento según este control. En segundo lugar, los grupos difieren en el uso de otros tratamientos (p. ej., en el estudio de van den Berghe la utilización de antibióticos). Además, estos trabajos se han realizado en centros únicos que, obviamente, siguen una determinada metodología de actuación. Es necesario poder extrapolar estos resultados en pacientes ingresados en otros centros y con otros tipos de enfermedad crítica.

Queda por elucidar cuál es el mecanismo exacto por el que el tratamiento insulínico mejora la supervivencia, así como algunos aspectos concretos del tratamiento como, por ejemplo, la mejor manera de administrar la insulina.

A pesar de todo ello, puede concluirse que las intervenciones terapéuticas que mejoran el control metabólico en sujetos con una situación grave, y específicamente el control de la glucemia, son beneficiosas y con una buena relación coste-efectividad. La detección y el tratamiento de los pacientes diabéticos son inexcusables, y la hiperglucemia de estrés en un paciente crítico no debe ser ignorada.

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