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CONACYT-CENIDS-BIREME-LILACS-CICH, UNAM-BIBLIOMEX SALUD ARTEMISA

Bromuro de Otilonio: Bases fisiológicas, farmacología y resultados de su uso

Otilonium Bromide: Physiologic basis, pharmacology and clinical use

Juan Octavio Alonso-Lárraga a, José de Jesús Herrera-Esquivel a

a Unidad de Motilidad Gastrointestinal, Hospital Dr. Manuel Gea González, México, D. F.

Palabras Clave

Bromuro de Otilonio, Síndrome de Intestino Irritable, relajantes de músculo liso, Criterios de Roma, México.

Keywords

Otilonium Bromide, Irritable Bowel Syndrome, smooth muscle relaxants, Rome criteria, Mexico.

Resumen

Los criterios de Roma III definen al Síndrome de Intestino Irritable (SII) como un trastorno funcional intestinal, en el que el dolor o malestar abdominal se asocia a alteraciones en la defecación o cambios en el hábito intestinal. En México se ha señalado una prevalencia en la población abierta de aproximadamente 16%. Para el tratamiento del SII, la mayoría de los ensayos clínicos se enfocan en el uso de relajantes del músculo liso ya que solo este tipo de medicamentos ha probado disminuir de manera consistente el dolor; síntoma más frecuente e incapacitante del SSI. Dentro de los diferentes relajantes del músculo, está el bromuro de otilonio, el cual se recomienda como primera línea de tratamiento, en particular cuando el dolor y la distensión son los síntomas predominantes. El objetivo de este trabajo fue revisar los fundamentos fisiológicos para la utilización del bromuro de otilonio en el SII y los resultados obtenidos con su utilización.

Abstract

Irritable bowel syndrome (IBS) is defined as a functional gastrointestinal disorder characterized by abdominal pain or discomfort in association with changes in bowel movements, according to Rome III Diagnostic Criteria. In México the reported prevalence for IBS is 16% in non-selected population. Smooth muscle relaxants are the most frequent drugs reported in clinical trials for treatment of IBS since most have shown to consistently decrease abdominal pain, the most frequent and predominant symptom of IBS. Otilonum Bromide is recommended by some as first line treatment of IBS, especially when abdominal pain and bloating are the main symptoms. The aim of this paper is to review the pathophysiologic basis for the use of Otilonium Bromide in IBS as well as the clinical results reported in the literature.

Artículo

Introducción

Los criterios de Roma III definen al Síndrome de Intestino Irritable (SII) como un trastorno funcional intestinal en el que el dolor o malestar abdominal, se asocia a alteraciones en la defecación o cambios en el hábito intestinal.1

Además, el SSI se considera un trastorno crónico y recurrente de curso benigno que cursa con episodios de exacerbación y remisión, que afectan la calidad de vida en grado variable. Actualmente se reconocen cuatro subtipos de acuerdo al comportamiento del hábito intestinal, los cuales son: SII con predominio de diarrea, SII con predominio de estreñimiento, SII mixto y SII no clasificable.

En México existen informes relacionados con la prevalencia del SII en población abierta. Uno de los más importantes es un estudio que se realizó en el estado de Tlaxcala en población abierta, utilizando los criterios de Roma II y en el que se evidenció la prevalencia de SII en 16% (IC 95% 30.4 - 41.0).2 Otro de ellos, fue llevado a cabo en la ciudad de Veracruz, también en población abierta, que mostró una prevalencia de 16.7%.3

Fisiopatología de los síntomas y bases del tratamiento en el SII

Dolor abdominal: Los síntomas del SII se relacionan con anormalidades de la motilidad y sensibilidad visceral y se encuentran influenciados por factores psicosociales a través del eje sistema nervioso central-intestino.4

El tratamiento se basa en la combinación de fármacos con cambios en el comportamiento del individuo. Por el momento no existe un fármaco que sea efectivo para todas la formas y todos los síntomas del SII.4,5 Pero en vista de que la evidencia actual señala la presencia de una percepción visceral aumentada en el SII y la frecuente ocurrencia de dolor como síntoma cardinal, se acepta que cualquier fármaco útil para el SII, debe mostrar afectividad en el alivio del dolor.6 El bromuro de otilonio es capaz de reducir la hipermotilidad; asimismo, disminuye y mejora la sensibilidad visceral, factores que se cree son responsables del dolor en el SII.7,8

Distensión abdominal: La distensión abdominal; definida por algunos, como la sensación subjetiva de llenura o presión dentro del abdomen y por otros, como el aumento del diámetro abdominal o como la combinación de una sensación desagradable de llenura abdominal y distensión visible.9

Fisiopatológicamente es difícil definir que constituye la distensión abdominal. Sin embargo, se acepta que puede tener su origen en la alteración de tres mecanismos: 1) sensación abdominal, 2) expansión intra-abdominal (acumulación de grasa, liquido y gas intraluminal), y 3) mecanismos de adaptación y deformación de la pared abdominal a su contenido.9

En los pacientes con trastornos funcionales intestinales, la distensión abdominal puede relacionarse a hipersensibilidad visceral, aunque los mecanismos o el nivel de disfunción aferente no se ha establecido. Por otro lado, se ha visto que la tolerancia al estimulo mecánico en el intestino depende de la actividad muscular y de la distensibilidad. Por ejemplo, se tolera mejor el gas en el colon, que en el intestino delgado.10 Además, la percepción depende de la longitud del intestino expuesto al estímulo, es decir del número de receptores activados. Se ha demostrado que un efecto sumatorio puede incrementar la percepción del intestino en las personas.11

Reducción del gas: El gas es un candidato importante en la etiología de la distensión abdominal; sin embargo, la evidencia demuestra que distensión y flatulencia no significan lo mismo. La producción de gas en el intestino humano, está determinada por dos factores principales: 1) la cantidad de elementos fermentables que permanecen sin absorber en la luz del intestino delgado y entran al colon y 2) las características individuales de la flora colónica.

Aunque la producción de gas en pacientes con SII esté aumentada es importante tener en cuenta que este mecanismo solo, no es capaz de explicar la distensión abdominal. Diversos estudios han mostrado que individuos sanos pueden expulsar grandes cantidades de gas sin sensación de distensión e inclusive la fermentación puede aumentar la flatulencia, pero no la sensación de distensión. Al contario muchos pacientes manifiestan distensión sin flatulencia;12,13 por tal motivo, los agentes surfactantes como la dimeticona y simeticona sólo se emplean en combinación con antiespasmódicos, para aliviar las molestias por exceso de gas en pacientes con SII acompañado de flatulencia, pero no existe evidencia de su utilidad como monoterapia.14-16

Mecanismo de acción del Bromuro de Otilonio: El bromuro de otilonio (BO) es un amonio cuaternario que tiene acción espasmolítica selectiva sobre el tracto digestivo distal, debido a sus propiedades miolíticas directas.17,18

Este fármaco modifica el flujo de calcio desde sus depósitos intra y extracelulares en el músculo liso del intestino,19,20 se absorbe poco y tiene pobre penetración a SNC; ejerce su acción de manera local y se acumula de manera selectiva en las capas de musculo liso del intestino, sin causar efectos sistémicos mayores.7,21 De hecho, sólo se absorbe menos de 5% desde el tracto gastrointestinal.22-24

Se han propuesto diferentes mecanismos de acción del BO. Inhibe la actividad contráctil espontánea del intestino y la actividad contráctil estimulada por la acetilcolina, serotonina, sustancia P, histamina y nicotina.7,25 Otro mecanismo propuesto, es la fijación del fármaco a receptores muscarínicos y receptores de taquinina y neuroquinina-2.8,26,27

Estudios clínicos y eficacia del BO en el tratamiento del SII

Para el tratamiento del SII la mayoría de los ensayos clínicos se enfocan en el uso de relajantes del músculo liso y agentes formadores de volumen. Sin embargo, la evidencia apoya la eficacia de los espasmolíticos en aquellos pacientes cuyo síntoma predominante es el dolor, ya que sólo este tipo de medicamentos ha probado disminuir de manera consistente dicho síntoma, el más frecuente e incapacitante del SSI. Diversos ensayos clínicos de alta calidad han demostrado la eficacia de los relajantes del músculo liso entre los que se encuentra el BO.28

La razón para la utilización de agentes antiespasmódicos es atenuar la contractilidad basal y postprandial observada en pacientes con SII, particularmente cuando presentan diarrea.29

Los antiespasmódicos como el BO, se recomiendan como primera línea de tratamiento; en particular, cuando el dolor y la distensión son los síntomas predominantes.30

En una revisión publicada por la Asociación Americana de Gastroenterologia, se expone al BO, como uno de los cuatro medicamentos que reducen significativamente el riesgo de permanecer sintomático.31

El BO ha sido evaluado en ensayos clínicos contra placebo y en estudios clínicos transversales en el control de variables como dolor abdominal, meteorismo, flatulencia y frecuencia de defecación; empleado a dosis de 40 mg tres veces por día, es capaz de controlar los síntomas de dolor y distensión abdominal en el SII. Existen múltiples estudios que han mostrado diferencia significativa en comparación con el placebo (p <0.001) (Figura 1).32-34

Figura 1. Diferencia significativa de bromuro de otilonio vs. placebo.30

Figura 1. Diferencia significativa de bromuro de otilonio vs. placebo.30

A pesar del acuerdo internacional expuesto en una revisión sistemática para utilizar relajantes de musculo liso en el tratamiento de SII por periodos de ocho a 12 semanas, son muchos los ensayos clínicos que reportan su empleo por periodos menores a ese tiempo. El BO produce una mejoría sintomática significativa cuando se emplea por periodos de cuatro semanas (p <0.01).27,35

Poynard y colaboradores, con dos meta-análisis aseveran que el BO es uno de los mejores miorelajantes en el tratamiento del SII. Produce mejoría sintomática global, disminuye el dolor y la distensión en 97%, 47% y 44% respectivamente cuando se compara con placebo (34%, 29%, 35%). Asimismo, define la dosis útil en 20 mg a 40 mg, administrada tres veces por día (Tabla 1).30,36,37

Tabla 1. Relajantes de músculo liso versus placebo para SII (duración tres días a 24 semanas). Tasa de eventos no esperados. 37

El BO reduce la intensidad y disminuye la frecuencia de los episodios de dolor.38 Esta característica del medicamento es importante a tomar en cuenta, si se considera que la característica primordial del SII es el dolor o malestar abdominal; por lo que, el BO puede ser una opción de tratamiento cuando el dolor es el síntoma predominante.39 En un estudio de meta-análisis sobre el tratamiento del SII, donde se incluyó estudios aleatorizados y de doble ciego, se observó disminución del dolor en 13 de 16 estudios con relajantes musculares incluyendo dos de ellos realizados con bromuro de Otilonio;40 el primero realizado con 72 y el segundo con 325 pacientes (Tabla 2).38

Tabla 2. Informes sobre tratamiento con relajantes musculares.28

Ford y colaboradores, en una revisión sistemática y meta-análisis encontraron que, en cuatro ensayos clínicos, con un total de 435 pacientes en los que se utilizó BO, los síntomas persistieron en 111 de 216 pacientes (51%) en comparación con 155 de 219 (71%) de aquellos que recibieron placebo (riesgo relativo 0.55, 0.31 a 0.97, I 2 = 59.5%) y un número necesario a tratar de 4.5 (95% intervalo de confianza 3.0 a 10.0).30 Estos resultados fueron similares a los obtenidos en otros estudios semejantes utilizando otros espasmolíticos (Tabla 3). Con base en lo enunciado, BO debe considerarse como una opción de tratamiento principalmente si el dolor o distensión es el síntoma predominante, ya que hasta la fecha no hay evidencia clara si en este sentido hay superioridad de parte de alguno de los miorrelajantes disponibles.30

Tabla 3. Informes sobre tratamiento con relajantes musculares.30

Conclusiones

Los diversos ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y meta-análisis demuestran hasta el momento que, el BO es un medicamento eficaz para el control de los principales síntomas del SII como son: el dolor y la distensión abdominal, lo que permite mejorar la calidad de vida de los pacientes. Por otro lado, su perfil farmacocinético caracterizado por una baja absorción intestinal y una concentración selectiva a nivel del músculo liso intestinal, le hace ser un medicamento con escasos efectos secundarios y por lo tanto, tolerable por los pacientes cuando se requiere el tratamiento por periodos prolongados.


Correspondencia: Dr. Juan Octavio Alonso Lárraga.
Calzada de Tlalpan 4800, Colonia Sección XVI, Tlalpan. 14080.
Teléfono: 4000-3000.
Correo electrónico: joctavioalonso@yahoo.com.mx

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