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Aminoglucósidos

Aminoglycosides

Julián Palomino a, Jerónimo Pachón a

a Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.

Palabras Clave

Aminoglucósidos. Monodosis. Tratamiento antimicrobiano.

Keywords

Aminoglycosides. Once-daily dosing. Antimicrobial treatment.

Resumen

Los aminoglucósidos permanecen como una clase de antimicrobianos de uso habitual y eficaz en la práctica clínica. A pesar de que existen diversos mecanismos de resistencia continúan siendo activos frente a gran parte de los bacilos gramnegativos aerobios. En la actualidad, aunque pueden utilizarse en monoterapia en las infecciones urinarias, se utilizan fundamentalmente en combinación con betalactámicos en infecciones graves por bacilos gramnegativos. Los conocimientos sobre los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos han sugerido su uso en monodosis, cuya eficacia ha sido similar a la administración en multidosis en diversos estudios, los cuales también han demostrado una tendencia a menor toxicidad. Entre los efectos adversos, la nefrotoxicidad y la ototoxicidad requieren una vigilancia cuidadosa durante su administración.

Artículo

Introducción

La historia de los aminoglucósidos comienza en 1944 con la estreptomicina. La aparición posterior de kanamicina en 1957 y, más tarde, de gentamicina y tobramicina constituyeron verdaderos avances en el tratamiento de las infecciones causadas por bacilos gramnegativos, de manera que dichos antimicrobianos se convirtieron en el tratamiento habitual de estas infecciones1. En la década de 1970, los aminoglucósidos semisintéticos, dibekacina, amikacina y netilmicina demostraron la posibilidad de conseguir compuestos que fueran activos contra cepas bacterianas que habían desarrollado mecanismos de resistencia frente a los aminoglucósidos iniciales y mostrar un perfil toxicológico distinto2. El uso amplio de aminoglucósidos puso de manifiesto problemas como toxicidad, resistencia bacteriana y sobreinfección y se comprobó que la molécula de aminoglucósido no podía ser modificada para menguar su toxicidad sin reducir al mismo tiempo su actividad antimicrobiana. Por ello, la investigación y el desarrollo de nuevas moléculas de aminoglucósidos ha sufrido una ralentización llamativa, por no decir que ha llegado a un punto muerto1.

Como contrapartida, en las últimas décadas se ha asistido a una intensa actividad investigadora farmacodinámica, experimental y clínica, que nos ha llevado a contemplar los aminoglucósidos desde una perspectiva muy distinta a la de los años 1970 del siglo pasado3-6. Estas investigaciones, unidas a un conocimiento más completo de su farmacodinámica, han llevado a la aplicación de nuevas estrategias de dosificación7-9.

Clasificación y estructura química de los aminoglucósidos

Su estructura química se compone de aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un alcohol cíclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol). Por tanto, su denominación correcta sería "aminoglucósidos aminociclitoles". No obstante, en la práctica se utiliza sólo el primer nombre para designar a este grupo de antibióticos. Según que el componente aminociclitol sea la estreptidina o la desoxiestreptamina, se clasifican en dos grandes grupos (tabla 1)1,5. El primero está compuesto sólo por la estreptomicina. El segundo es más amplio e incluye a la mayoría de los compuestos utilizados en la práctica clínica actual. Un compuesto peculiar es la espectinomicina, cuya estructura está compuesta solamente por aminociclitol sin componente aminoglucósido1,2,5.

Son sustancias de carácter básico, con peso molecular entre 445 y 600 Da. Su actividad antimicrobiana es inhibida por un pH ácido y por cationes divalentes, de manera que no actúan bien en las secreciones bronquiales, abscesos, necrosis tisular y grandes cantidades de detritos orgánicos1. Los aminoglucósidos son inactivados químicamente por los betalactámicos. La inactivación afecta más a gentamicina y tobramicina que a netilmicina, amikacina o isepamicina y parece más intensa con las penicilinas anti- Pseudomonas . Como la inactivación requiere varias horas in vitro , parece que la relevancia clínica de este fenómeno es limitada. No obstante, se recomienda que en la práctica clínica no se mezclen aminoglucósidos y betalactámicos en el mismo frasco de infusión ni se administren dosis sincrónicas5.

Farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD)

Administración

Los aminoglucósidos no se absorben por el tracto gastrointestinal, de manera que hay que administrarlos por vía parenteral. Por vía intramuscular se absorben totalmente, obteniéndose la concentración máxima (Cmáx) sérica entre 30 y 90 min. Por vía intravenosa se recomienda administrarlos mediante perfusión durante 15-30 min, y si la dosis es elevada (caso de monodosis), el tiempo de perfusión se debe incrementar hasta 30-60 min para evitar la aparición de bloqueo neuromuscular5. No se recomienda su administración en las cavidades pleural y peritoneal por la posibilidad de absorción rápida y toxicidad subsiguiente1.

Distribución

Se distribuyen libremente en el espacio vascular y de forma relativamente libre en el líquido intersticial de la mayoría de los tejidos, debido a su escasa unión a proteínas y alto nivel de solubilidad. El volumen de distribución es de 0,2-0,3 l/kg. Atraviesan escasamente las membranas biológicas con la excepción de las células tubulares renales y las del oído interno, que muestran una cinética de captación de aminoglucósidos saturable. Una hora después de su administración, la concentración urinaria es entre 25 y 100 veces superior a la plasmática y se mantiene elevada durante varios días. La administración en aerosol consigue en la secreción bronquial mayor concentración que la administración parenteral. Atraviesan mal la barrera hematoencefálica, de manera que cuando se desea conseguir niveles adecuados en el líquido cefalorraquídeo se recomienda la administración intraventricular o intratecal. En el recién nacido la difusión a través de la barrera hematoencefálica es mejor. Difunden bien al líquido sinovial, consiguiéndose niveles sólo algo menores que los plasmáticos. La inyección subconjuntival proporciona niveles adecuados en el humor acuoso, pero ni la administración parenteral ni la subconjuntival consiguen niveles eficaces en el humor vítreo, por lo que, en caso de endoftalmitis, hay que recurrir a la administración intravítrea5.

Excreción

Todos los aminoglucósidos son excretados por filtración glomerular sin alteración metabólica previa. Más del 90% de la dosis administrada se recupera sin modificar en la orina durante las primeras 24 h; el resto es lentamente reciclado en la luz tubular y puede ser detectado en la orina durante un tiempo superior a 20 días5. Gentamicina, tobramicina y netilmicina alcanzan concentraciones urinarias de 100 y 300 μ g/ml tras dosis intramuscular de 1 mg/kg e intravenosa de 2 mg/kg, respectivamente. Tras una dosis de 7,5 mg/kg de amikacina, por vía intramuscular o intravenosa, la concentración urinaria llega hasta 700-800 μ g/ml. La semivida sérica de gentamicina, tobramicina y netilmicina es de 2 h con función renal normal y la de amikacina entre 2 y 3 h. Se acorta en caso de enfermedad febril y se prolonga en caso de deterioro de la función renal1.

Farmacodinámica

Los aminoglucósidos muestran un patrón de actividad bactericida que es dependiente de la concentración (ABDC) del antimicrobiano, pero no del tiempo de exposición de las bacterias. Por tanto, el objetivo del tratamiento con aminoglucósidos debe ser incrementar al máximo la Cmáx administrando la dosis más alta posible que permita el límite de toxicidad3.

Los estudios clínicos han comprobado que existe una relación directa entre la Cmáx del aminoglucósido y la respuesta terapéutica en el tratamiento de la bacteriemia y la neumonía por bacilos gramnegativos y que existe una graduación dosis-respuesta entre el cociente entre concentración máxima y concentración inhibitoria mínima (Cmáx/CIM) y la respuesta clínica3. Asimismo, se ha constatado que un cociente Cmáx/CIM ≥ 10 consigue el máximo efecto bactericida y disminuye la selección de subpoblaciones resistentes10.

Efecto postantibiótico

Los aminoglucósidos muestran efecto postantibiótico frente a bacterias grampositivas y gramnegativas. Existe una correlación entre el incremento de la dosis de aminoglucósidos y mayor duración del efecto. La duración de éste es variable según el tipo de bacteria; en los aminoglucósidos oscila entre 0,5 y 7,5 h y, en general, la presencia de neutrófilos tiende a doblar la duración del efecto postantibiótico frente a bacilos gramnegativos4.

Resistencia adaptativa y selectiva

Consiste en una menor capacidad de penetración del antimicrobiano al interior de la bacteria y aparece en bacterias que sobreviven tras la exposición a concentraciones de antibiótico menores que la CIM. El tratamiento con dosis elevadas de aminoglucósido, para conseguir Cmáx/CIM ~ 10, ayuda a evitar esta resistencia adaptativa al lograr un mayor efecto bactericida inicial y suprimir la supervivencia de mutantes con CIM elevada. Esta ausencia de aparición de bacterias resistentes durante el tratamiento es una de las grandes ventajas de los regímenes con dosis elevadas de aminoglucósidos3.

Del perfil FC/FD expresado se derivan una serie de ventajas que apoyan el uso de los aminoglucósidos a dosis elevadas y con intervalos prolongados (administración en monodosis). Así, la monodosis permite maximizar el cociente Cmáx/CIM y subsiguientemente aumentar la actividad bactericida, conseguir una inhibición bacteriana más prolongada a través del efecto postantibiótico, impedir el desarrollo de resistencia bacteriana y reducir la potencial toxicidad.

Espectro de actividad

Los aminoglucósidos muestran actividad bactericida frente a bacilos gramnegativos aerobios, entre ellos, Enterobacteriaceae y los bacilos no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp. La asociación con antimicrobianos que actúan sobre la pared bacteriana (penicilina, cefalosporina, monobactam, carbapenem, glucopéptido) muestra una actividad sinérgica frente a diversos microorganismos. Diversos estudios in vitro y en animales han demostrado sinergia antimicrobiana frente a Enterococcus faecalis , E. faecium , estreptococos del grupo viridans, Streptococcus pyogenes , Staphylococcus aureus , S. epidermidis , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , P. aeruginosa , Serratia marcescens y Listeria monocytogenes 11. Su actividad frente a bacterias grampositivas incluye estafilococos, enterococos y estreptococos y reside, fundamentalmente, en la sinergia que exhiben asociados a betalactámicos y glucopéptidos. Son activos frente a S. aureus sensible a meticilina, pero no frente a la mayoría de cepas resistentes a meticilina. También se usan en combinación con otros antimicrobianos en las infecciones causadas por micobacterias, Brucella spp. y L. monocytogenes . Estreptomicina es activa contra Brucella spp. y muestra la mayor actividad in vitro frente a Mycobacterium tuberculosis , mientras que amikacina es más activa contra M. avium complex. Los aminoglucósidos tienen actividad in vitro contra Haemophilus spp. y Legionella spp. pero no se utilizan en la práctica clínica en las infecciones causadas por estos agentes. Espectinomicina se ha usado como tratamiento de la infección gonocócica. Los aminoglucósidos no tienen actividad frente a neumococos, Stenotrophomonas maltophilia , bacterias anaerobias, rickettsias, hongos ni Mycoplasma spp.5,6.

En la actualidad se puede afirmar que la función más importante que aún tienen los aminoglucósidos reside en el tratamiento de las infecciones graves causadas por bacilos gramnegativos, estafilococos y enterococos. Su utilidad, no obstante, está limitada por la aparición de resistencias, fenómeno favorecido por el indiscriminado uso de antimicrobianos y, por tanto, susceptible de mostrar gran variación geográfica.

Los criterios interpretativos de la sensibilidad de las bacterias frente a los aminoglucósidos consideran sensibles las cepas con CIM de gentamicina y tobramicina ≤ 4 μg/ml, de netilmicina ≤ 8 μ g/ml y de amikacina ≤ 16 μ g/ml12. En los criterios del grupo español MENSURA los puntos de corte de gentamicina y tobramicina son iguales, el de netilmicina se modifica a ≤ 4 μ g/ml y el de amikacina a ≤ 8 μ g/ml13. La resistencia de alto nivel para gentamicina viene definida por una CIM > 500 μ g/ml y para estreptomicina por una CIM > 1.000 μ g/ml (microdilución) o > 2.000 μ g/ml (dilución en agar)12.

Los resultados de los estudios más recientes sobre resistencia a los aminoglucósidos se muestran en las tablas 2 y 314-16. Como vemos, los datos de nuestro país ofrecen una cierta homogeneidad de la resistencia frente a aminoglucósidos. No obstante, hay diferencias locales y regionales que sirven para hacer hincapié una vez más en la necesidad de un sistema de vigilancia local permanente.

Mecanismo de acción y resistencias

La acción de los aminoglucósidos comprende una interacción inicial con la superficie externa de la membrana celular bacteriana, transporte a través de la membrana interna y, finalmente, la unión a la subunidad 30S de los ribosomas, que inhibe la síntesis de proteínas, conduciendo finalmente a la muerte del microorganismo2,6.

Los mecanismos defensivos que desarrollan los microorganismos frente a los aminoglucósidos son de tres tipos: modificación enzimática de la molécula, alteración de la difusión y mutación ribosómica que origina menor afinidad por la subunidad 30S (demostrada en estreptomicina)2,5,17. De todos ellos, la modificación enzimática es el mecanismo más frecuente.

Los enterococos muestran una resistencia intrínseca a los aminoglucósidos debida a un transporte deficitario a través de la membrana bacteriana. Esta resistencia se denomina de bajo nivel y puede ser soslayada asociando al aminoglucósido un antimicrobiano con actividad frente a la pared bacteriana (betalactámicos o glucopéptidos), provocando entonces un sinergismo bactericida frente a enterococos. Esta bacteria puede mostrar además resistencia adquirida, cuya forma más preocupante es a través de inactivación mediante la enzima bifuncional (AAC-6 9 )-2 99 /APH-2 99 , que origina una resistencia de alto nivel frente a gentamicina y todos los otros aminoglucósidos relacionados, con la excepción de estreptomicina. Además, la resistencia de alto nivel frente a estreptomicina puede ser por mutación ribosómica o por inactivación enzimática de una adeniltransferasa. La resistencia de alto nivel se traduce en la anulación del sinergismo bactericida entre el aminoglucósido y los betalactámicos o glucopéptidos, de ahí su gran importancia clínica5. Datos de 20 países europeos, sobre la prevalencia de la resistencia de alto nivel frente a gentamicina y estreptomicina, muestran cifras de 32 y 41% en E. faecalis y de 22 y 49% en E. faecium , respectivamente14.

Indicaciones clínicas

A pesar de la introducción en las últimas décadas de antimicrobianos potentes y menos tóxicos, los aminoglucósidos siguen desempeñando un papel importante en el tratamiento de infecciones causadas por bacilos gramnegativos, enterococos y estreptococos. Aunque se han empleado como fármaco único en el tratamiento de la pielonefritis, su uso más habitual es en combinación con betalactámicos para obtener sinergia en las infecciones graves por bacilos gramnegativos y, más en segundo plano, combinados con agentes que actúan contra la pared bacteriana (betalactámicos o glucopéptidos) para conseguir sinergia en las infecciones enterocócicas de tratamiento difícil como la endocarditis. Además, en nuestro medio se emplea estreptomicina, asociada a doxiciclina, como fármaco de primera línea para el tratamiento de la brucelosis y como fármaco de segunda elección en la tuberculosis, en el caso de que el tratamiento estándar plantee dificultades.

En la tabla 4 se expone el empleo de los aminoglucósidos más habituales en las situaciones clínicas más frecuentes18-40, y en la tabla 5 la potencia y calidad de evidencia para cada recomendación terapéutica y para la eficacia de la pauta de monodosis41.

Dosificación

Los aminoglucósidos se administraron clásicamente mediante la pauta de multidosis a pacientes con función renal normal; gentamicina, tobramicina y netilmicina cada 8 h y amikacina cada 12 h. Diversos estudios han ido demostrando en las dos últimas décadas que también es eficaz la pauta de monodosis, que utiliza intervalos de 24 h. Lo expuesto a continuación se refiere a la población adulta.

Administración en multidosis

Dosis de carga y de mantenimiento

Su objetivo es conseguir rápidamente niveles máximos terapéuticos. Esta dosis de carga es independiente de la función renal y la Cmáx sérica obtenida depende del volumen de distribución. En ciertas situaciones clínicas el volumen de distribución está elevado: pacientes críticos con sepsis, politraumatismos, fibrosis quística, grandes quemaduras y estados edematosos42. En todas estas situaciones es necesaria una dosis de carga mayor y se precisan controles frecuentes de las concentraciones séricas, teniendo en cuenta que existe una gran variabilidad individual5.

Por el contrario, el volumen de distribución está disminuido en caso de obesidad, deshidratación y emaciación. Las dosis de carga y de mantenimiento y los niveles séricos deseables en pacientes con función renal normal se muestran en la tabla 6.

Controles en la pauta de multidosis

Se recomienda determinar niveles pico de aminoglucósido (a los 30 min de finalizar la perfusión intravenosa) y valle tras la primera o segunda dosis de mantenimiento, según el contexto clínico, y reajustar la dosis según los resultados. En caso de administración intramuscular, la determinación del nivel pico se hará 60 min tras ella5.

Debe controlarse la creatinina sérica cada 3-5 días y si la función renal cambia debe reajustarse la dosis y repetir los controles con el nuevo ajuste. En caso de insuficiencia renal hay que realizar un ajuste de dosificación, que puede efectuarse bien continuando con la misma dosis y prolongando el intervalo de administración, bien reduciendo la dosis y continuando con el intervalo habitual. El primer método tiene la ventaja de conseguir niveles pico más elevados y así seguir favoreciendo la actividad bactericida5. Las dosificaciones en caso de insuficiencia renal, diálisis y hemofiltración pueden consultarse en los textos oportunos43.

Administración en monodosis

Los fundamentos en los que se basa esta pauta ya se han expresado anteriormente en el apartado de FC/FD.

Dosis diaria en caso de función renal normal

Un método consiste en sumar la dosis diaria recomendada en la pauta de multidosis8. Es decir, para el caso de gentamicina y tobramicina sería 1,7 mg/kg por dosis que, multiplicado por 3 dosis diarias, sumaría 5,1 mg/kg como dosis diaria. Con este método existe dificultad para conseguir un nivel pico adecuado (16-24 μ g/ml de gentamicina o tobramicina) en caso de aumento del volumen de distribución (sepsis, quemaduras, etc.), pero, como contrapartida, ofrece la ventaja de saber que el nivel sérico será menor de 1 m g/ml entre 12-18 h tras la dosis. Otro método eleva la dosis diaria de gentamicina o tobramicina a 7 mg/kg/día para incrementar el nivel pico y así favorecer la ABDC del aminoglucósido7,44. Esta dosis más elevada tiene un claro beneficio en los pacientes con volumen de distribución elevado. Tras la dosis inicial de 7 mg/kg de gentamicina o tobramicina se debe confirmar un nivel pico de 16-24 μ g/ml y a los pocos días se puede reducir la dosis a 5,1 mg/kg/día. Este método de elevar la dosis diaria total no se ha usado con netilmicina ni amikacina, salvo en casos de fibrosis quística.

Dosis diaria en caso de insuficiencia renal

En esta situación la dosificación es de mayor complejidad. Un método sugiere disminuir de manera progresiva la dosis diaria de manera proporcionada al descenso del aclaramiento de creatinina (ClCr), y prolongando el intervalo a cada 48 h cuando el ClCr es menor de 30 ml/min5. Con este método, cuando el ClCr es de 40 ml/min o menor la ventaja teórica de la pauta de monodosis desaparece, ya que el nivel pico es sólo de 10 μ g/ml y el aminoglucósido se mantiene detectable en suero a lo largo de las 24 h. Este método de reducción de la dosis aporta la ventaja de una posología cómoda y consigue que en casos de insuficiencia renal ligera o moderada el aminoglucósido sea indetectable en suero durante algún tiempo.

Otro método alarga el intervalo de dosificación sin alterar la dosis total administrada. Las tablas publicadas están basadas en una dosis de gentamicina o tobramicina de 7 mg/kg7,44. El objetivo es conseguir picos séricos elevados, pero tiene la incomodidad de la administración cada 36 h cuando el ClCr baja de 60 ml/min y el inconveniente de los largos períodos en los que se mantiene un elevado nivel sérico de aminoglucósido, con el subsiguiente peligro de toxicidad.

Controles en la administración en monodosis

Los niveles pico se determinan para asegurar eficacia, y los niveles valle para reducir el riesgo de toxicidad. En situaciones de gravedad se debe obtener un nivel pico tras la primera dosis. El momento para la obtención del nivel valle no se ha estandarizado, pero es razonable hacerlo entre 18 y 24 h tras la dosis y el objetivo es conseguir un nivel menor de 1 μ g/ml para una función renal normal5. Otra forma de control es, para la dosis de 7 mg/kg de gentamicina o tobramicina, determinar el nivel sérico entre 6 y 14 h tras la dosis y aplicar un nomograma para determinar los intervalos posteriores7,44. En las tablas 7 a 9 se muestran la dosificaciones y valores séricos deseables con la pauta de monodosis diaria de aminoglucósidos.

Algunos autores han sugerido que no hay necesidad de monitorizar los niveles de aminoglucósido en los pacientes que reciben menos de 5 días de tratamiento y tienen un ClCr > 60 ml/min. Sí se aconseja realizar controles en caso de edad avanzada, mayor riesgo de nefrotoxicidad, infecciones graves o mayor duración del tratamiento. La creatinina sérica debe controlarse 1-2 veces por semana si se prolonga el tratamiento y en caso de deterioro de la función renal hay que realizar nuevos controles séricos de aminoglucósido8,44.

La dificultad para individualizar el régimen de dosificación en situaciones con aumento del volumen de distribución del aminoglucósido (sepsis, quemaduras, fibrosis quística, etc.) ha llevado a sugerir métodos más complejos que requieren un software específico. Entre ellos, los métodos no bayesianos permiten optimizar la dosis y el intervalo pero precisan al menos dos determinaciones del aminoglucósido tomadas en la fase posdistributiva. Los métodos bayesianos necesitan sólo una determinación de aminoglucósido (aunque se obtiene mayor precisión con dos) y, si el modelo de población es bien conocido, son los aconsejados45.

Eficacia clínica de la monodosis

El mejor conocimiento de la farmacodinámica y los mecanismos que provocan toxicidad llevó en las dos últimas décadas a realizar estudios clínicos para comparar la monodosis diaria de aminoglucósidos con la clásica multidosis. Los objetivos fueron mejorar las tasas de curación clínica y microbiológica y reducir la toxicidad. El escaso poder estadístico del gran número de ensayos clínicos realizados obligó en su momento a analizar los datos mediante una serie de metaanálisis. En la tabla 10 se exponen los resultados de nueve metaanálisis en los que se ha valorado la eficacia y la toxicidad de la administración de aminoglucósidos en monodosis. Los datos obtenidos en dichos estudios sugirieron que la pauta de monodosis era igual de eficaz y tendía a ser menos nefrotóxica que la pauta de multidosis46-54. No obstante, ha surgido alguna voz crítica que, con razón, ha recordado que la técnica del metaanálisis no es la adecuada para resolver las cuestiones relacionadas con la eficacia de la monodosis de aminoglucósidos55. Efectivamente, la aplicación en la práctica clínica de las conclusiones de los metaanálisis tenía limitaciones inherentes al diseño, ejecución y exposición de los datos en los trabajos originales que les sirvieron de base. Además, se ofrecía poca información sobre infecciones causadas por microorganismos específicos, sobre infecciones de órgano que no fueran las del tracto urinario y sobre la eficacia comparativa de las dos pautas de aminoglucósidos en monoterapia.

Los estudios de los últimos años han ido arrojando luz adicional al conocimiento de la eficacia clínica de la administración de los aminoglucósidos en monodosis. Entre los clínicos, la aceptación de la pauta de monodosis es un fenómeno casi generalizado. Sin embargo, aún queda por conocer el papel que pueda desempeñar la monodosis en situaciones de aumento del volumen de distribución, reducción significativa del aclaramiento de aminoglucósidos y en la endocarditis y, asimismo, profundizar en el conocimiento de su eficacia clínica y toxicidad mediante estudios diseñados de forma adecuada para tal fin56.

Efectos adversos

Los aminoglucósidos son muy bien tolerados por vía intravenosa e intramuscular y no suelen provocar reacción inflamatoria local. No obstante, excepto espectinomicina, todos comparten una capacidad potencial para provocar toxicidad renal y ótica y, más raramente, bloqueo neuromuscular.

Nefrotoxicidad

Con una incidencia que oscila entre el 5 y el 25%, la nefrotoxicidad es debida a la reabsorción parcial de los aminoglucósidos por las células del epitelio del túbulo proximal. En la mayoría de los pacientes se manifiesta como una insuficiencia renal no oligúrica, siendo muy rara la necesidad de diálisis. La lesión tubular es reversible y en algunos pacientes se produce recuperación de la función renal a pesar de continuar la administración del aminoglucósido. Aumentan el riesgo de nefrotoxicidad la edad avanzada, la hipovolemia, la nefropatía preexistente, la hepatopatía asociada, dosis elevadas, administración en multidosis, tratamiento prolongado y uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos. Los niveles séricos de aminoglucósidos se han asociado con la nefrotoxicidad, pero esta cuestión no está definitivamente establecida. El nivel valle es una medida del aclaramiento renal del fármaco pero no es un predictor de nefrotoxicidad por sí mismo5,6.

Entre las diversas sustancias investigadas para reducir la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos, la mayoría ha quedado en un nivel especulativo. Por el contrario, la administración en monodosis parece ser útil para reducir la nefrotoxicidad48,50-52,57. Por otra parte, la nefrotoxicidad aparece más frecuentemente cuando los aminoglucósidos se administran durante las horas de reposo nocturno, quizás en relación con la menor ingesta alimentaria58.

Ototoxicidad

Los aminoglucósidos pueden causar toxicidad ótica que, en ocasiones, es irreversible. Las alteraciones auditivas son consecuencia de la destrucción de las células ciliadas externas del órgano de Corti y las vestibulares son expresión de las lesiones causadas en las células ciliadas de la cúpula de las crestas ampulares radicadas en los conductos semicirculares5,59.

En el estadio inicial de la toxicidad auditiva, el daño se limita a los niveles más altos de frecuencia (4.000 a 8.000 Hz) y no afecta a las frecuencias utilizadas en una audición conversacional, aunque el paciente puede referir sensación de ruido y embotamiento auditivo. Los cambios tóxicos son generalmente reversibles en esta fase. Si la toxicidad continúa ya se afectan las células ciliadas internas del ápex coclear, y se afectan entonces los niveles más bajos de frecuencia y la audición conversacional. En esta fase tardía el déficit suele ser permanente o sólo parcialmente reversible59.

La toxicidad vestibular suele seguir un curso paralelo a la auditiva y se manifiesta por vértigo, náuseas, mareo y nistagmo, aunque es frecuente que quede encubierta por los mecanismos compensatorios visuales y propioceptivos. Los síntomas se acentúan en la oscuridad o con los ojos cerrados y pueden atenuarse con el paso del tiempo59.

El mecanismo exacto de la destrucción de las células ciliadas en ambas formas de ototoxicidad es desconocido. La incidencia de pérdida de audición oscila entre 2 y 25%59. Este amplio rango puede ser debido en parte a la ausencia de una exploración auditiva sistematizada y a la ausencia de unos criterios uniformes para definir la ototoxicidad. Como la mayoría de pacientes tratados con aminoglucósidos se pierden durante el seguimiento y los síntomas pueden ser inespecíficos, se desconoce si la ototoxicidad es permanente o transitoria. Se han asociado a mayor incidencia de ototoxicidad la duración del tratamiento mayor de 8 días, la dosis acumulativa, la dosis diaria total, los niveles séricos, el tratamiento asociado con diuréticos, el tratamiento previo con aminoglucósidos y la edad avanzada6,59. Se ha sugerido que la acumulación de aminoglucósidos en cóclea y vestíbulo está más relacionada con una exposición prolongada que con niveles altos transitorios en suero51.

Bloqueo neuromuscular

Puede ser provocado por todos los aminoglucósidos y, aunque poco frecuente, suele ser grave y en ocasiones fatal. Se manifiesta como debilidad de la musculatura respiratoria, parálisis flácida y midriasis. Ocurre asociado a enfermedades o fármacos que interfieren con la transmisión neuromuscular y se relaciona con la perfusión intravenosa rápida y con la irrigación peritoneal terapéutica (ya en desuso). Hipomagnesemia, hipocalcemia y los bloqueantes de los canales del calcio aumentan el riesgo. Además de medidas de soporte, el tratamiento requiere la administración de gluconato cálcico intravenoso5,6.

Seudosepsis

Un síndrome de hipotensión, taquicardia, fiebre y escalofríos se asoció durante 1998 y 1999 a la pauta de monodosis con gentamicina en un hospital de Los Ángeles. Se descartó contaminación bacteriana de los lotes del fármaco y se pensó inicialmente que podía ser debido a endotoxina, aunque posteriormente se atribuyó a impurezas contaminantes. Actualmente no se adscribe ya a la pauta de monodosis, pero la Food and Drug Administration norteamericana sugiere estar atentos a cualquier reacción asociada al uso de gentamicina9.


Bibliografía

1.Pancoast SJ. Aminoglycoside antibiotics in clinical use. Med Clin North Am 1988;72:581-612.
Medline
2.Mingeot-Leclercq MP, Glupczynski Y, Tulkens PM. Aminoglycosides: Activity and resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:727-37.
Medline
3.Lacy MK, Nicolau DP, Nightingale CH, Quintiliani R. The pharmacodynamics of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1998;27:23-7.
Medline
4.Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998;26:1-12.
Medline
5.Gilbert DN. Aminoglycosides. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000; p. 307-36.
6.Edson RS, Terrell CL. The aminoglycosides. Mayo Clinic Proc 1999;74:519-28.
7.Freeman CD, Nicolau DP, Belliveau PP, Nightingale CH. Once-daily dosing of aminoglycosides: Review and recomendations for clinical practice. J Antimicrob Chemother 1997;39:677-86.
Medline
8.Urban AW, Craig WA. Daily dosage of aminoglycosides. Curr Clin Top Infect Dis 1999;17:236-55.
Medline
9.Fisman DN, Kaye KM. Once-daily dosing of aminoglycoside antibiotics. Infect Dis Clin North Am 2000;14:475-87.
Medline
10.Blaser J, Stone BB, Groner MC, Zinner SH. Comparative study with enoxacin and netilmicin in a pharmacodynamic model to determine importance of ratio of antibiotic peak concentration to MIC for bactericidal activity and emergence of resistance. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1054-60.
Medline
11.Eliopoulos GM, Moellering RC. Antimicrobial combinations. En: Lorian V, editor. Antibiotics in Laboratory Medicine, 4th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996; p. 330-83.
12.National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2001. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Document M100-S11. Wayne: National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2001.
13.Recomendaciones del grupo MENSURA para la selección de antimicrobianos en el estudio de la sensibilidad y criterios para la interpretación del antibiograma. Rev Esp Quimioterap 2000;13:73-86.
14.Schmitz FJ, Verhoef J, Fluit AC, and the SENTRY Participants Group. Prevalence of aminoglycoside resistance in 20 european university hospitals participating in the european SENTRY antimicrobial surveillance programme. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:414-21.
Medline
15.Betriu C, Palau L, Gómez M, Sánchez A, Romero J, Picazo JJ. Bacteriemias en un hospital universitario: estudio de los agentes etiológicos y de sus patrones de sensibilidad. Rev Clin Esp 1999;199:503-10.
Medline
16.Fernández-Cuenca F, Pascual A, Vila J, Bou G, Cisneros JM, Rodríguez Baño J, et al. Proyecto GEIH-Ab 2001: Sensibilidad de Acinetobacter spp. aislados en hospitales españoles a los antimicrobianos. X Congreso de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Sevilla, 17-20 de marzo de 2002. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20 (Supl 1): 122; resumen 391.
17.Miller GH, Sabatelli FJ, Hare RS, Glupczynski HY, Mackey P, Shales D, et al. The most frequent aminoglycoside resistance mechanisms-changes with time and geographic area: A reflection of aminoglycoside usage patterns? Clin Infect Dis 1997;24 (Suppl 1):S46-S62.
Medline
18.Graham JC, Gould FK. Role of aminoglycosides in the treatment of bacterial endocarditis. J Antimicrob Chemother 2002;49:437-44.
Medline
19.Hilf M, Yu L, Sharp J, Zuravleff JJ, Korvick JA, Muder RR. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: outcome correlations in a prospective study of 200 patients. Am J Med 1989;87:540-6.
Medline
20.Chow JW, Fine MJ, Shlaes DM, Quinn JP, Hooper DC, Johnson MP, et al. Enterobacter bacteremia: clinical features and emergence of antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med 1991;115:585-90.
Medline
21.Korvick JA, Bryan CS, Farber B, Beam TR Jr, Schenfeld L, Muder RR, et al. Prospective observational study of Klebsiella bacteremia in 230 patients: Outcome for antibiotic combinations versus monotherapy. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2639-44.
Medline
22.Liebovici L, Paul M, Poznanski O, Drucker M, Samra Z, Konigsberger H, et al. Monotherapy versus b -lactam-aminoglycoside combination treatment for gram-negative bacteremia: a prospective, observational study. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1127-33.
Medline
23.Bouza E, Muñoz P. Monotherapy versus combination therapy for bacterial infections. Med Clin North Am 2000;84:1357-89.
Medline
24.Lynch JP III. Hospital-acquired pneumonia. Risk factors, microbiology, and treatment. Chest 2001;119:373S-384S.
Medline
25.Kashuba AD.M, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JS Jr. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623-9.
Medline
26.Rozdzinski E, Kern WV, Reichle A, Moritz T, Schmeiser T, Gaus W, et al. Once-daily versus thrice-daily dosing of netilmicin in combination with beta-lactam antibiotics as empirical therapy for febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1993;31:585-98.
Medline
27.The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Efficacy and toxicity of single daily doses of amikacin and ceftriaxone versus multiple daily doses of amikacin and ceftazidime for infection in patients with cancer and granulocytopenia. Ann Intern Med 1993;119:584-93.
Medline
28.Ariffin H, Arasu A, Mahfuzah M, Ariffin WA, Chan LL, Lin HP. Single-daily ceftriaxone plus amikacin versus thrice-daily ceftazidime plus amikacin as empirical treatment of febrile neutropenia in children with cancer. J Paediatr Child Health 2001;37:38-43.
Medline
29.Del Favero A, Menichetti F, Martino P, Bucaneve G, Micozzi A, Gentile G, et al. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing piperacillin-tazobactam with and without amikacin as empiric therapy for febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2001;33:1295-301.
Medline
30.Van der Auwera P, Meunier F, Ibrahim S, Kaufman L, Derde MP, Tulkens PM. Pharmacodynamic parameters and toxicity of netilmicin (6 milligrams/kilogram/day) given once daily or in three divided doses to cancer patients with urinary tract infection. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:640-7.
Medline
31.Bailey RR, Begg EJ, Smith AH, Robson RA, Lynn KL, Chambers ST, et al. Prospective, randomized, controlled study comparing two dosing regimens of gentamicin/oral ciprofloxacin switch therapy for acute pyelonephritis. Clin Nephrol 1996;46:183-6.
Medline
32.Carapetis JR, Jaquiery AL, Buttery JP, Starr M, Cranswick NE, Kohn S, et al. Randomized, controlled trial comparing once daily and three times daily gentamicin in children with urinary tract infections. Pediatr Infect Dis J 2001;20:240-6.
Medline
33.Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Clin Infect Dis 1999;29:745-58.
Medline
34.Sandberg T, Alestig K, Eilard T, Ek E, Hebelka M, Johansson E, et al. Aminoglycosides do not improve the efficacy of cephalosporins for treatment of acute pyelonephritis in women. Scand J Infect Dis 1997;29:175-9.
Medline
35.Tan K, Bunn H. Once daily multiple daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD002009.
Medline
36.Whitehead A, Conway SP, Etherington C, Caldwell NA, Setchfield N, Bogle S. Once-daily tobramycin in the treatment of adult patients with cystic fibrosis. Eur Respir J 2002;19:303-9.
Medline
37.Moss RB. Long-term benefits of inhaled tobramycin in adolescent patients with cystic fibrosis. Chest 2002;121:55-63.
Medline
38.Badía X, Brosa M, Tellado JM. Medicina basada en la evidencia, costes sanitarios y tratamiento de la infeccion intraabdominal. Enferm Infecc Microbiol Clin 1999;17(Supl 2):86-94.
Medline
39.Dupont H, Carbon C, Carlet J for The Severe Generalized Peritonitis Group. Monotherapy with broad-spectrum beta-lactam is as effective as its combination with an aminoglucoside in treatment of severe generalized peritonitis: a multicenter randomized controlled trial. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2028-33.
Medline
40.Holzheimer RG, Dralle H. Antibiotic therapy in intra-abdominal infections ­a review on randomised clinical trials. Eur J Med Res 2001;6:277-91.
Medline
41.Gross PA, Barrett TL, Dellinger EP, Krause PJ, Martone WJ, McGowan JE, et al. Purpose of quality standars for infectious diseases. Clin Infect Dis 1994;18:421.
Medline