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doi: 10.1157/13089695

Hepatitis por virus del grupo herpes

Hepatitis due to herpes group viruses

José M Cisneros-Herreros a, Marta Herrero-Romero a

a Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.

Palabras Clave

Hepatitis. Virus herpes simple. Virus varicela-zóster. Citomegalovirus.

Keywords

Hepatitis. Herpes simplex virus. Varicella-zoster virus. Cytomegalovirus. Epstein-Barr virus.

Resumen

La primoinfección por los virus herpes simple (VHS), varicela-zóster (VVZ), citomegalovirus (CMV), herpesvirus humano 6 y virus de Epstein-Barr (VEB) ocasiona hepatitis generalmente leve y autolimitada en pacientes inmunocompetentes. La primoinfección por el VHS en neonatos y en embarazadas, y también por el VVZ en pacientes hematológicos y receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos puede causar una hepatitis fulminante sin las lesiones cutáneas características. En los receptores de trasplante hepático, la hepatitis es la expresión más común de la infección por CMV y sus manifestaciones son indistinguibles del rechazo agudo. La hepatitis persistente es una manifestación del síndrome de infección crónica activa por el VEB. La hepatitis fulminante por virus herpes tiene tratamiento eficaz si se inicia precozmente, para ello es necesario tener un alto grado de sospecha clínica e incluir los virus herpes en el diagnóstico diferencial de este síndrome.

Abstract

In immunocompetent patients, primary infection by herpes simplex virus (HSV), varicella-zoster virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), human herpesvirus 6, and Epstein-Barr virus (EBV) generally produces mild, self-limited hepatitis. Primary infection by HSV in neonates and pregnant women, and infection by VZV in hematological and bone marrow recipients can cause fulminant hepatitis without characteristic skin lesions. In liver transplant recipients, hepatitis is the most common expression of CMV infection and the related symptoms are indistinguishable from those of acute rejection. Persistent hepatitis is a manifestation of the syndrome of active chronic infection by the EBV. Fulminating hepatitis due to herpes virus can be treated effectively if therapy is started early; hence, a high degree of clinical suspicion and inclusion of herpes virus in the differential diagnosis of this syndrome is necessary.

Artículo

Introducción

Los virus de la gran familia Herpesviridiae que producen hepatitis son el citomegalovirus (CMV) o herpesvirus humano 5; el virus de Epstein-Barr (VEB) o herpesvirus humano 4; el virus herpes simple (VHS) o herpesvirus humano 1; el virus varicela-zóster (VVZ) o herpesvirus humano 3, y el herpesvirus humano 6 (HVH6). Son virus con ADN y de gran tamaño (150 a 250 nm) que inducen enfermedad por destrucción directa de los tejidos, provocando una respuesta inmunitaria patológica, y/o facilitando la transformación neoplásica. La hepatitis está causada principalmente por el efecto citopático directo de los virus herpes. Los virus herpes tienen un tropismo celular específico, el VEB replica especialmente en los linfocitos, y los VHS y VVZ en el tejido epitelial. Los hepatocitos no son la diana de los virus herpes, por ello la hepatitis no es una manifestación característica de esta infección. Todos los virus herpes inducen tras la primoinfección del huésped una infección latente de por vida. Por ello los virus herpes pueden ocasionar enfermedad, incluida la hepatitis, en la infección primaria, tras la reactivación de la infección latente y también por reinfección con un nuevo virus. El tipo de infección y el estado inmunitario del paciente determinan la incidencia y la gravedad de las manifestaciones clínicas de la hepatitis. La morbimortalidad de la hepatitis es mayor en la primoinfección y en los pacientes inmunodeprimidos 1. En la tabla 1 se muestran los principales tipos de infección causados por los virus herpes causantes de hepatitis. A continuación revisaremos la hepatitis causada por los principales tipos de virus herpes.

Hepatitis por el virus herpes simple

La infección por los virus herpes simple tipos 1 y 2 (VHS-1 y VHS-2) es muy común. La seroprevalencia del VHS-1 en la población adulta es del 50-90% y la del VHS-2 del 20-60%. La hepatitis no es una manifestación habitual de la infección por el VHS. Cuando se produce la expresión clínica es muy variada, extendiéndose desde la hepatitis aguda leve y asintomática de resolución espontánea, hasta la hepatitis fulminante de mal pronóstico. La hepatitis por el VHS, a diferencia de la producida por los virus de la hepatitis B y C, no evoluciona a la cronicidad 2.

En pacientes inmunocompetentes la hepatitis asintomática durante la primoinfección por el VHS es frecuente. El 14% de 86 adultos jóvenes con herpes genital agudo tenían una elevación moderada ( < 2 veces la normalidad), y autolimitada de las transaminasas (normalización en 7 días en el 66% de los casos) 3. Por el contrario la hepatitis fulminante es excepcional pero puede ocurrir y es necesario conocerlo porque tiene tratamiento curativo. En una revisión de 18 casos de hepatitis fulminante por VHS en pacientes inmunocompetentes sólo el 28% recibieron tratamiento antiviral. La mayoría de los casos se produjeron durante la primoinfección y las principales manifestaciones clínicas fueron fiebre elevada e hipertransaminasemia marcada, leucocitopenia y trombocitopenia (66%). A destacar que presentaron las lesiones cutaneo mucosas características sólo el 44% de los pacientes. La mitad de los casos estaban causados por el VHS-1 y la otra por el VHS-2 4. No se conocen los factores de riesgo que ocasionan el desarrollo de hepatitis fulminante. Se ha asociado con la administración de anestésicos inhalados pero la relación causal no ha sido confirmada 5.

En embarazadas, neonatos, y en pacientes inmunodeprimidos la hepatitis fulminante por VHS es infrecuente, pero tiene gran interés por su gravedad y posibilidad de tratamiento curativo.

La hepatitis fulminante se ha descrito en embarazadas que adquieren la primoinfección durante el tercer trimestre. En el 50% de los casos no se acompaña de lesiones cutaneomucosas haciendo muy difícil el diagnóstico. La mortalidad maternal es elevada, del 39% 6.

La hepatitis fulminante tras la infección primaria por VHS en los recién nacidos se manifiesta como una infección visceral diseminada con predilección por el sistema nervioso central (SNC) pero también pulmonar y articular. En una revisión de 11 casos de hepatitis fulminante neonatal, siete por VHS1 y cuatro por VHS2, los síntomas comenzaron en la segunda semana de vida con pérdida de apetito y letargia y fueron tan inespecíficos que sólo 2 niños recibieron tratamiento con aciclovir intravenoso. Ambos fueron los únicos supervivientes 7.

En los receptores de trasplante, especialmente de progenitores hematopoyéticos (TPH), pacientes con cáncer y pacientes con otros tipos de inmunodepresión celular, la inmunosupresión facilita la reactivación del VHS y en ocasiones se acompaña de una hepatitis sintomática incluida la hepatitis fulminante 8,9.

Las principales manifestaciones clínicas de la hepatitis fulminante por VHS en pacientes inmunodeprimidos son fiebre, náuseas, vómitos, dolor abdominal, leucopenia, trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada y marcada elevación de las transaminasas (tabla 2). El curso clínico suele ser tan brusco que se parece más a un shock séptico que al fallo hepático fulminante por virus hepatotropos 9. Las lesiones cutáneas están presentes en la mitad de los pacientes, las genitales en el 31% de los casos, las orales en el 27% y ambas localizaciones en el 4%. Sólo en el 23% de los casos se establece diagnóstico premortem 9. La mortalidad es muy elevada, entre el 39-82% 6,7,9.

El diagnóstico de hepatitis por el VHS se confirma en la biopsia hepática con la identificación del virus y la demostración de necrosis centrolobulillar con mínima participación portal e inclusiones virales características 9. Para la identificación del VHS en las lesiones cutáneas la técnica diagnóstica de elección es la detección directa de antígeno, y en la biopsia hepática la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) por su mayor sensibilidad y rapidez 10. También son útiles el análisis inmunohistoquímico con anticuerpos específicos frente a VHS y la microscopia electrónica 9.

La infección por el VHS debe incluirse en el diagnóstico diferencial de las hepatitis graves en pacientes con lesiones cutaneomucosas características y también en pacientes sin estas lesiones cuando no existe un diagnóstico, porque el tratamiento antiviral precoz mejora el pronóstico 6,7,9,11.

Aciclovir (5-10 mg/kg/i.v./8 h) es el tratamiento de elección de la hepatitis por VHS, aunque no hay estudios controlados. En los neonatos la dosis recomendada es de 20 mg/kg/i.v./8 h. Tres de 4 pacientes inmunocompetentes con hepatitis por VHS que recibieron tratamiento con aciclovir curaron, el paciente al que se le administró aciclovir después del sexto día, falleció 4.

La resistencia a aciclovir del VHS es rara y limitada a los pacientes inmunodeprimidos, especialmente con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y receptores de trasplante en profilaxis prolongada. En estos casos foscarnet (40 mg/kg/i.v./8 h) es el tratamiento de elección.

No se conocen medidas específicas de prevención de la hepatitis por VHS porque no se conocen factores de riesgo concretos de hepatitis. Parece lógico pensar que las medidas recomendadas para la prevención de la primoinfección por VHS serán útiles para evitar la hepatitis. En las embarazadas seropositivas para el VHS-2 no se ha demostrado mayor riesgo de infección neonatal por lo que no se recomienda la cesárea ni antivirales profilácticos 12. Sin embargo, la cesárea está recomendada cuando presentan lesiones herpéticas en la mucosa genital durante el momento del parto 2. Los recién nacidos de madres con infección reciente por el VHS tienen mayor riesgo de herpes neonatal. Las recomendaciones de expertos se dividen entre el inicio inmediato de aciclovir o, tras la demostración del virus en cultivos de vigilancia periódicos al neonato 2.

Hepatitis por el virus varicela-zóster

La hepatitis es una manifestación inusual de la infección por el VVZ. La mayoría de los casos están relacionados con la primoinfección o varicela y son asintomáticos y autolimitados. En un estudio de 786 niños y adolescentes con varicela, el 3,4% presentaron hepatitis (transaminasas > 100 U/l), su evolución fue igual a la de los niños sin hepatitis y no se modificó por el tratamiento con aciclovir, normalizándose las alteraciones bioquímicas a los 28 días 13.

En los pacientes inmunodeprimidos se han descrito casos de hepatitis fulminante por el VVZ, incluidos receptores de trasplante de órgano sólido 14,15, pacientes con sida 16, pacientes con déficit de adenosina desaminasa 17 y sobre todo pacientes con neoplasias hematológicas y receptores de TPH 18,19. En estos pacientes la hepatitis por VVZ se presenta al quinto mes postrasplante (rango amplio: 40 días-60 meses) y se caracteriza por la aparición de dolor abdominal que en ocasiones precede en 1-10 días a las lesiones cutáneas y tiene una elevada mortalidad (50%) 19.

La hepatitis no es una complicación del herpes zóster, con la rara excepción de formas diseminadas en pacientes muy inmunodeprimidos.

El diagnóstico de hepatitis por el VVZ se realiza, en la mayoría de los casos, por la historia clínica y el examen físico que evidencian las lesiones cutáneo mucosas características de esta infección. Se requiere un alto grado de sospecha diagnóstica en los receptores de TPH sin lesiones cutáneas. La identificación del VVZ junto con la demostración de las características inclusiones virales en la biopsia hepática sirve para confirmar el diagnóstico. Para la identificación del VVZ en las lesiones cutáneas la técnica diagnóstica de elección es la detección directa de antígeno, y en la biopsia hepática la PCR 10.

El síndrome de Reye debe ser incluido en el diagnóstico diferencial de la hepatitis fulminante en pacientes con varicela. Este síndrome se inicia en la etapa final de la varicela y se manifiesta por vómitos, irritabilidad y disminución del nivel de conciencia, junto con elevación de las transaminasas, hiperglucemia, hemorragias e hiperamoniemia. La administración de aspirina se ha relacionado con este síndrome por lo que está contraindicada en pacientes con varicela 20.

Aciclovir (10 mg/kg/i.v./8 h) es el tratamiento de elección de la hepatitis por VVZ. No se han estudiado medidas específicas para la prevención de la hepatitis por VVZ, por lo que son aplicables las medidas generales para prevenir la primoinfección por VVZ en pacientes inmunodeprimidos, incluidas el aislamiento de contacto y respiratorio, la administración de inmunoglobulina específica y la vacuna de la varicela. Esta vacuna está contraindicada en los receptores de TPH, en los que se han descrito casos de enfermedad diseminada y hepatitis tras su administración 21.

Hepatitis por citomegalovirus

La infección por CMV es muy común en la población general con una seroprevalencia del 70-80% en individuos adultos, y tiene habitualmente un curso asintomático y autolimitado. La hepatitis es una manifestación habitual de la mononucleosis por CMV, la manifestación más común de la primoinfección por CMV en la población inmunocompetente. Se trata de una infección autolimitada que afecta a adultos jóvenes (29 años; rango 18-66) y que se manifiesta por fiebre prolongada con linfomonocitosis y hepatitis leve 22. Sólo de forma excepcional se acompaña de hepatitis colestática y prolongada 23. La hepatitis por CMV afecta también a lactantes en los que tiene un curso agudo y autolimitado 24.

En los pacientes inmunodeprimidos la infección por CMV ocasiona mayor morbilidad, especialmente en los receptores de trasplante de órganos. En estos pacientes la hepatitis por CMV se manifiesta de tres formas principales: la hepatitis leve del síndrome viral agudo por CMV; la hepatitis en el contexto de la enfermedad diseminada, y la hepatitis en el trasplante hepático 25.

En los receptores de trasplante hepático la hepatitis es la manifestación más común de la infección por CMV. La incidencia de hepatitis sin profilaxis es del 2,1% siendo más frecuente en los receptores de alto riesgo (D + /R­) (5,2%) que en los receptores seropositivos (0,7%), y en los que reciben tratamiento con OKT3 26. La profilaxis con ganciclovir oral reduce la incidencia global de hepatitis (0,7%) 27. La hepatitis por CMV aparece en los primeros 2-3 meses postrasplante hepático y se caracteriza por fiebre alta y elevación de la bilirrubina y de las transaminasas que sin tratamiento pueden llevar al fracaso hepático. El diagnóstico es difícil porque las manifestaciones clínicas son indistinguibles del rechazo agudo. La biopsia hepática es la técnica que permite distinguir entre ambas enfermedades con seguridad. La relación de la hepatitis por CMV con complicaciones a largo plazo como el rechazo crónico y la supervivencia del injerto es controvertida 26.

Ganciclovir (5 mg/kg/i.v./8 h) durante 2-3 semanas es el tratamiento de elección de la hepatitis por CMV 28.

La infección congénita por CMV es una enfermedad grave que ocurre en el 1% de los recién nacidos y que puede producir hepatitis, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica y alteración del SNC 22.

El diagnóstico de certeza de hepatitis por CMV precisa la demostración de la invasión tisular por el virus con la presencia de las células citomegálicas con inclusiones intranucleares basófilas de cromatina viral rodeadas de un halo que margina la cromatina celular al borde de la membrana nuclear (imagen en "ojo de búho") 22. La detección del virus en el tejido por PCR o por técnicas de cultivo no es suficiente porque en los receptores de trasplante es frecuente la viremia por CMV asintomática 28.

Para la prevención de la enfermedad por CMV, incluida la hepatitis, en los receptores de trasplante se recomienda la profilaxis universal en los receptores de alto riesgo y el tratamiento anticipado en los restantes 28. La enfermedad tardía por CMV es una complicación de la profilaxis prolongada con ganciclovir o valganciclovir oral que se asocia a mortalidad y a riesgo de CMV resistentes 29.

Hepatitis por el virus herpes tipo 6

El HVH6 es un virus de distribución universal, que infecta a casi todos los niños menores de 2 años y que, al igual que otros herpesvirus, se mantiene en estado de latencia y es capaz de reactivarse tanto en pacientes sanos como en inmunocomprometidos. El HVH6 tiene dos variantes A y B, la variante A se ha relacionado más con la primoinfección en la lactancia, y la B con la infección en los pacientes inmunodeprimidos. La seroprevalencia en adultos es superior al 95% 30.

La única infección demostrada causada por el HVH6 es la roseola infantum o sexta enfermedad, que se caracteriza por fiebre de 3 días de duración seguida en el 20% de los casos de un exantema maculopapular que desaparece con rapidez siendo la hepatitis una complicación rara. El HVH6 se ha relacionado con otras enfermedades pero dada su elevada seroprevalencia es difícil establecer si es el verdadero patógeno.

En este sentido se ha sugerido que la primoinfección por el HVH6 puede ser una causa frecuente de hepatitis fulminante no A no E. En un estudio de 15 casos con esta hepatitis se encontró el HVH6 en 12 (80%) de ellos sin otro diagnóstico alternativo 31. En los receptores de trasplante la reactivación del HVH6 se produce durante el primer mes en el 50% de los receptores de TPH y en un tercio de los hepáticos, y se ha relacionado con diversos cuadros febriles, exantema, demora del prendimiento de la médula ósea, encefalitis y hepatitis. La hepatitis en los receptores de trasplante hepático puede causar la pérdida del injerto 30.

El diagnóstico de la infección por el HVH6 puede realizarse de forma directa, mediante el aislamiento del virus o la detección de expresión antigénica en las muestras, o bien, de forma indirecta, mediante la demostración de una seroconversión y/o mediante la detección de anticuerpos IgM específicos. El principal problema es que no existe acuerdo sobre los criterios diagnósticos de infección, infección activa y enfermedad por este virus 10.

En los pacientes inmunocompetentes la infección por el HVH6 es autolimitada y no requiere tratamiento. En los pacientes inmunodeprimidos el tratamiento parece necesario. Ganciclovir o su análogo, valganciclovir tienen actividad in vitro y han sido utilizados en casos clínicos aislados con éxito, al igual que foscarnet. Ambos comparten su actividad frente a CMV, lo que es una ventaja terapéutica pues el período de máximo riesgo de enfermedad por ambos betaherpesvirus se solapa en los primeros 3 meses postrasplante, siendo algo más precoz el HVH6 30.

Hepatitis por el virus de Epstein-Barr

El VEB infecta a gran parte de la población mundial. La seroprevalencia del VEB en la población adulta es superior al 90%. Al igual que el resto de los Herpesviridae el VEB tiene la facultad de generar infecciones latentes, y como los Gammaherpesviridae especial tropismo por los linfocitos B y capacidad para inmortalizar distintos fenotipos celulares. Se transmite a través de la saliva, de forma infrecuente por vía parenteral, e incluso por vía sexual. La mayoría de los linfocitos B infectados son rápidamente eliminados por la respuesta celular inmunitaria, salvo una fracción que se diferencia en linfocitos B de memoria quiescentes y que contienen el genoma del VEB.

El VEB es la etiología de la mononucleosis infecciosa con anticuerpos heterófilos positivos, y se ha asociado con el desarrollo de neoplasias, incluyendo el linfoma de Burkitt, la enfermedad linfoproliferativa postrasplante, el linfoma de Hodgkin, el linfoma primario del SNC, linfomas en pacientes con sida y el carcinoma nasofaríngeo. La incidencia y manifestaciones clínicas de la infección por el VEB varían dependiendo del grado de inmunocompetencia 32.

La mononucleosis infecciosa es una enfermedad muy común causada por la primoinfección por el VEB. Se manifiesta por fiebre, dolor de garganta, adenopatías laterocervicales y alteraciones analíticas características, entre las que destacan los anticuerpos heterófilos, la linfomonocitosis periférica con linfocitos atípicos y la elevación moderada de las transaminasas. El cuadro clínico se resuelve en 2 a 3 semanas de forma espontánea, curando sin secuelas. La edad determina la intensidad de las manifestaciones clínicas, suele ser asintomática en los niños y muy sintomática en adolescentes y adultos jóvenes. La hepatitis es una manifestación común de la mononucleosis infecciosa. Afecta al 90% de los pacientes, se caracteriza por una elevación moderada de las enzimas hepatocelulares, dos a tres veces por encima del límite superior de la normalidad, y ocasionalmente de la bilirrubina (9%). Tiene un curso benigno y autolimitado sin progresión a la cronicidad 32. De forma excepcional se han descrito casos de fallo hepático fulminante como sucede en el síndrome de Duncan. Se trata de una rara enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X y caracterizada por el desarrollo de fracaso hepático en varones jóvenes con historia familiar de fracaso hepático, linfoma, déficit de inmunoglobulinas o pancitopenia tras la primoinfección por el VEB y uniformemente fatal 33. El diagnóstico de la hepatitis por el VEB es fácil en la mononucleosis infecciosa típica mediante la detección en el suero de anticuerpos heterófilos o, la presencia de anticuerpos específicos frente al VEB. La hepatitis persistente es una manifestación del síndrome de infección crónica activa por el VEB. Este síndrome se define por cuatro criterios: a) enfermedad prolongada, de más de 3 meses tras la primoinfección por el VEB, incluyendo fiebre, hepatitis persistente, linfadenopatías, hepatosplenomegalia, pancitopenia, uveítis, neumonía intersticial o hipersensibilidad a las picaduras de mosquito; b) títulos elevados de anticuerpos frente al VEB (IgG anti-VCA [ > 1:5.120] y anti-EA [ > 1:612]), persistencia de IgA frente a esos mismos complejos antigénicos y ausencia de anticuerpos anti-EBNA-1, junto a la demostración del ADN del VEB en los tejidos enfermos o en sangre periférica; c) evidencia histológica de afectación de órgano, neumonitis, uveítis, síndrome hemofagocítico, linfadenitis o hepatitis persistente, y d) ausencia de alteración inmunológica previa o reciente a la infección que pueda explicar las alteraciones 10,34 El pronóstico de los pacientes con este síndrome es malo, con una mortalidad del 43% a los 11 años de la infección aguda 34.

El síndrome linfoproliferativo postrasplante asociado al VEB se produce por una proliferación descontrolada de linfocitos B infectados por el VEB y facilitada por el tratamiento inmunosupresor. Los pacientes con este síndrome que aparece entre los 6 y los 17 meses postrasplante, tienen síntomas similares a la mononucleosis infecciosa con fiebre e infiltración linfomatosa de adenopatías, hígado, bazo, médula ósea, pulmón, intestino o SNC. La afectación hepática es infiltrativa por lo que no ocasiona hepatitis 35.

El tratamiento de la hepatitis por el VEB en la mononucleosis es sintomático. En los pacientes con la enfermedad de Duncan se ha descrito la curación de 2 casos que tratados con rituximab 33.

En la tabla 3 se muestran las principales características clínicas de las hepatitis producidas por los virus del grupo herpes.

NOTA

Los artículos publicados en la sección "Formación Médica Continuada" forman parte de grupos temáticos específicos (antibiograma, antimicrobianos, etc.). Una vez finalizada la publicación de cada tema, se irán presentando al Sistema Español de Acreditación de la Formación Médica Continuada (SEAFORMEC) para la obtención de créditos.

Una vez concedida la acreditación, esta se anunciará oportunamente en la Revista y se abrirá un período de inscripción gratuito para los socios de la SEIMC y suscriptores de la Revista, al cabo del cual se iniciará la evaluación, durante un mes, que se realizará a través de la web de Ediciones Doyma.


Correspondencia: Dr. J.M. Cisneros-Herreros.
Servicio de Enfermedades Infecciosas.
Hospital Universitario Virgen del Rocío.
Avda. Manuel Siurot, s/n. 41013 Sevilla. España.
Correo electrónico: cisnerosjm@telefonica.net

Manuscrito recibido el 27-3-2006; aceptado el 29-3-2006.

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