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Sensibilidad de Haemophilus influenzae aislados en España a 17 antimicrobianos de administración oral

Sensitivity of Haemophilus influenzae isolates in Spain to 17 oral antibiotics

Belén Aracil a, José Luis Gómez-Garcés a, Juan Ignacio Alós a

a Servicio de Microbiología. Hospital de Móstoles. Madrid. España.

Palabras Clave

Estudio multicéntrico nacional. Haemophilus influenzae. Sensibilidad antimicrobianos.

Resumen

Introducción. El objetivo del estudio ha sido conocer la sensibilidad de 400 cepas de Haemophilus influenzae aisladas en 21 laboratorios españoles durante 1999 a 17 antimicrobianos de administración preferentemente oral. Métodos. Se utilizó un método de dilución en agar (HTM), interpretándose posteriormente los resultados según criterios del National Committee of Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Resultados. Los porcentajes de sensibilidad a los antimicrobianos probados fueron: ampicilina, 59,5%; amoxicilina/ácido clavulánico, 99,2%; loracarbef, 66,2%; cefprozil, 70,2%; cefaclor, 76,2%; cefuroxima, 95%; ceftibuteno, 100%; cefpodoxima, 100%; cefixima, 100%; rifampicina, 99,8%; tetraciclina, 98,2%; cloranfenicol, 99,2%; ácido nalidíxico, 97,5%; ciprofloxacina, 100%; trovafloxacina, 100%; claritromicina, 74%, y azitromicina, 100%. Conclusiones. Para algunos antibióticos, la distribución geográfica de los porcentajes de sensibilidad no fue homogénea. El 24% de las cepas se mostraron productoras de betalactamasa, un porcentaje similar al obtenido en estudios multicéntricos publicados en la década de 1990. La concentración inhibitoria mínima (CIM) de loracarbef, cefprozil y cefaclor fueron mayores para las cepas productoras de betalactamasa que para las cepas no productoras de la enzima. Sin embargo, las CIM de ceftibuteno, cefpodoxima y cefixima fueron similares para ambos grupos. Cinco cepas (1,25%) fueron betalactamasa negativas aunque se mostraban resistentes a ampicilina (CIM ≥ 8 mg/l) y amoxicilina/ácido clavulánico (CIM ≥ 4/2 mg/l). Sólo 3 cepas presentaron sensibilidad intermedia a cloranfenicol (CIM, 4 mg/l). Estas mismas cepas y otras 4 más se inhibían con concentraciones de 4 mg/l o superiores de tetraciclina. Una sola cepa era resistente a rifampicina (CIM, 256 mg/l) y tetraciclina (CIM, 64 mg/l). Todas las cepas se consideraron sensibles a azitromicina (CIM ≤ 4 mg/l), ciprofloxacina y trovafloxacina (CIM ≤ 0,5 mg/l), aunque el 2,5% de ellas eran resistentes a ácido nalidíxico (CIM ≥ 4 mg/l).

Artículo

Introducción

Haemophilus influenzae es un microorganismo responsable de infecciones del tracto respiratorio, incluyendo otitis, sinusitis, neumonía y exacerbaciones agudas de la broncopatía obstructiva, así como de infecciones sistémicas graves tal como meningitis y/o bacteriemia1,2.

Hasta los años 1960, ampicilina constituía el tratamiento de elección para las infecciones causadas por este agente, ya que todas las cepas se mostraban uniformemente sensibles. A partir de la siguiente década comenzaron a describirse cepas resistentes a este antimicrobiano debido a la producción de betalactamasa3-5 incrementándose paulatinamente el número de cepas que presentan este mecanismo de resistencia en casi todas las regiones y países, alcanzando en muchos casos porcentajes entre el 25-35% de todos los aislamientos6-10.

En algunos de estos microorganismos se han descrito alteraciones en la estructura de sus proteínas fijadoras de penicilina ( penicillin binding proteins o PBP), que afectarían tanto a cepas productoras de la enzima, como a aquellas otras no productoras del mismo y cuyo papel en la resistencia de estos microorganismos a compuestos betalactámicos es objeto de reciente discusión11,12.

Además, H. influenzae no sólo muestra resistencia a los antibióticos betalactámicos, sino que en ocasiones ésta se acompaña de resistencia a cloranfenicol, tetraciclina, cotrimoxazol y macrólidos, con lo que la dimensión del problema de las resistencias de este patógeno se acrecienta de forma notable.

Como en otros microorganismos, el porcentaje de resistencia a los diferentes antimicrobianos varía de forma apreciable según el área geográfica y el período de tiempo analizado, por lo que la realización de estudios de vigilancia epidemiológica que combinen datos globales o nacionales, junto con otros más específicos o locales, ofrece una visión del problema más ajustada a la realidad de cada ámbito analizado.

En los últimos años, además, se han incorporado en la práctica clínica nuevos compuestos que pueden mostrarse eficaces frente a estos microorganismos, por lo que los estudios de sensibilidad son aún más recomendables como un paso previo obligado para la evaluación clínica de estos antimicrobianos.

En el presente artículo se exponen los resultados de un estudio llevado a cabo en España, destinado a conocer la sensibilidad de 400 cepas de H. influenzae procedentes de aislamientos obtenidos durante 1999 frente a 17 antimicrobianos que pueden ser administrados por vía oral.

Métodos

Microorganismos

En conjunto, se recibieron 443 cepas de H. influenzae procedentes de 21 laboratorios pertenecientes a 10 comunidades autónomas de toda España, de las cuales resultaron viables 400, que fueron las que constituyeron el objeto del estudio. Cada cepa pertenecía a un paciente diferente y todas fueron obtenidas a lo largo de 1999. Se recogieron 240 cepas procedentes de pacientes adultos (60%) y 160 de niños (40%) y el origen de las mismas fue variado. Una suspensión de un cultivo puro en tubos conteniendo 10% de leche descremada y conservada a ­70 °C se envió al laboratorio que centralizaba el estudio (Servicio de Microbiología, Hospital de Móstoles, Madrid) en hielo seco utilizando un servicio de mensajería.

Los microorganismos habían sido identificados a nivel de especie previamente en cada laboratorio participante empleando la metodología habitual2.

Antibióticos

Los antibióticos estudiados fueron: ampicilina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, EE.UU.) a concentraciones de 0,12 a 8 mg/l, en un principio y hasta 32 mg/l en las cepas resistentes (concentración inhibitoria mínima [CIM] > 8 mg/l), amoxicilina/ácido clavulánico (Smith-Kline-Beecham, Toledo, España) a concentraciones de 2:1 a 8:4 mg/l, loracarbef (Eli Lilly, Indianapolis, IN, EE.UU.) a concentraciones de 1 a 32 mg/l, cefprozil (Bristol, Myers-Squibb, Barcelona, España) a concentraciones de 1 a 32 mg/l, cefaclor (Sigma Chemical Co.) a concentraciones de 0,5 a 32 mg/l, cefuroxima (Glaxo-Welcome, Madrid, España) a concentraciones de 0,5 a 8 mg/l, ceftibuteno (Schering-Plough, Kenilworth, NJ, EE.UU.) a concentraciones de 0,12 a 2 mg/l, cefpodoxima (Hoechst-Marion-Roussel, Romainville, Francia) a concentraciones de 0,12 a 2 mg/l, cefixima (Merck, Barcelona, España) a concentraciones de 0,03 a 2 mg/l, rifampicina (Sigma Chemical Co.) a concentraciones de 0,12 a 256 mg/l, tetraciclina (Sigma Chemical Co.) a concentraciones de 1 a 64 mg/l, cloranfenicol (Sigma Chemical Co.) a concentraciones de 0,5 a 4 mg/l, claritromicina (Abbott, Chicago, IL, EE.UU.) a concentraciones de 2 a 16 mg/l, azitromicina (Pfizer Inc., New York, NY, EE.UU.) a concentraciones de 0,5 a 16 mg/l, ácido nalidíxico (Sigma Chemical Co.) a concentraciones de 0,5 a 16 mg/l, ciprofloxacina (Bayer Q.F., Barcelona, España) a concentraciones de 0,0075 a 1 mg/l, y trovafloxacina (Pfizer Inc.) a concentraciones de 0,0075 a 1 mg/l.

Estudio de sensibilidad

Las CIM de cada antibiótico se determinaron mediante un método de dilución en agar, empleando agar Mueller-Hinton (Oxoid, Basingstoke, UK) enriquecido con 0,03 g/l de hematina bovina previamente disuelta en NaOH 0,01 M, 5 g/l de extracto de levadura y 0,015 g/l de β -NAD (HTM).

Para inocular las placas se utilizó un replicador de Steers, empleando un inóculo final de 104 UFC (unidades formadoras de colonias)/placa. Las placas con concentraciones seriadas de cada antimicrobiano se incubaron durante 24 h a 35 °C en atmósfera aerobia. Los resultados se interpretaron basándose en los criterios establecidos por el National Committee of Clinical Laboratory Standard (NCCLS)13. Además, la producción de betalactamasa se detectó mediante la prueba con nitrocefín en disco (Cefinase, Becton-Dikinson and Company, Cockeysville, EE.UU.), utilizándose la prueba de nitrocefin en tubo (Oxoid, Basingstoke, Reino Unido) como confirmatoria en aquellos casos en los que la prueba en disco ofrecía resultados dudosos o bien negativos pero que correspondían a cepas resistentes a ampicilina. En el estudio se incluyeron como cepas de control H. influenzae ATCC 49247 , H. influenzae ATCC 49766 y H. influenzae ATCC 10211.

Análisis estadístico

La prueba estadística utilizada fue la chi cuadrado (χ2). Para analizar los resultados se empleó el programa estadístico EPI-INFO versión 6.04.

Resultados

En el estudio se incluyeron un total de 400 aislamientos de H. influenzae , procedentes de 21 centros repartidos en 10 zonas geográficas diferentes de España. De todas ellas, el 24,5% eran productoras de betalactamasa, distribuyéndose entre el 9 y el 33% en los distintos laboratorios participantes según se refleja en la tabla 1.

La tabla 2 muestra la relación entre el tipo de muestra, la edad de los pacientes y la producción de betalactamasa en cada una de ellas. La producción de betalactamasa fue similar en los grupos de adultos y niños, de la misma manera que para la gran mayoría de los tipos de muestra remitidos, salvo los procedentes de exudados conjuntivales en niños donde la producción de betalactamasa se observó en aproximadamente el 40% de los aislamientos, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001).

En las tablas 3 y 4 se recogen las CIM50, CIM90, intervalos, porcentajes de sensibilidad y porcentajes acumulativos de inhibición de las cepas productoras y no productoras de betalactamasa y los 17 antimicrobianos probados.

Azitromicina y claritromicina fueron los dos macrólidos elegidos ya que ambos son los que tienen puntos de corte definidos por el NCCLS frente a H. influenzae 13. Según estos resultados, ninguna cepa necesitaba más de 4 mg/l de azitromicina para su inhibición, por lo que se consideraron sensibles en su totalidad, siendo además inhibidas por 2 mg/l el 78,7% de ellas. Tampoco se encontró ninguna cepa resistente a claritromicina (CIM ≥ 32 mg/l) aunque en el 26% las CIM del antimicrobiano fueron de 16 mg/l catalogándose éstas como intermedias.

Las fluoroquinolonas evaluadas, ciprofloxacino y trovafloxacino, inhibieron a concentraciones de 0,5 mg/l a todas las cepas estudiadas, aunque en 10 de ellas (2,5%) las CIM de ácido nalidíxico fueron superiores o iguales a 4 mg/l.

De acuerdo con los valores definidos por el NCCLS, ninguna cepa fue resistente frente a cloranfenicol, aunque tres (0,75%) se catalogaron como intermedios con CIM de 4 mg/l. Estas mismas cepas y otras cuatro (1,75%) se inhibieron con concentraciones superiores o iguales a 4 mg/l de tetraciclina, necesitando una de ellas una concentración inhibitoria de 64 mg/l de este antibiótico. Esta misma cepa fue la única que se catalogó como resistente a rifampicina con una CIM de 256 mg/l, siendo el resto de la serie sensible a esta ansamicina con CIM inferiores o iguales a 0,5 mg/l.

Del total de las cepas estudiadas, 103 (25,75%) se consignaron como resistentes a ampicilina (CIM ≥ 4 mg/l) demostrándose la producción de betalactamasa en 98 de ellas. Las 5 cepas restantes necesitaban una CIM superior o igual a 8 mg/l de este antibiótico, para 4 de ellas la CIM era de 8 mg/l y para la restante de 32 mg/l, comprobándose repetidamente que la prueba con nitrocefín en disco daba resultados negativos, lo cual se corroboró además mediante la prueba en tubo, en estos casos14. Las cepas con fenotipo betalactamasa negativa resistente a ampicilina (BNRA), necesitaban igualmente CIM elevadas de amoxicilina/ácido clavulánico, dos de ellas 4/2 mg/l y las tres restantes 8/4 mg/l, para su inhibición, afectándose también el resto de los betalactámicos estudiados. En ninguno de los aislamientos estudiados se encontró ninguna cepa productora de betalactamasa resistente a amoxicilina/ácido clavulánico.

Entre las cefalosporinas de espectro reducido probadas (loracarbef, cefprozil, cefaclor y cefuroxima), las CIM90 fueron, en todos los casos de 32 mg/l excepto una de ellas, cefuroxima cuya CIM90 fue 4 mg/l. Para estos antimicrobianos, los porcentajes de sensibilidad de las cepas fueron del 66, 25% para loracarbef, 70,25% para cefprozil, 76,25% para cefaclor y 95% para cefuroxima. Frente a este último compuesto, además, no se encontraron cepas resistentes. El 12, 25% de las cepas frente a loracarbef, el 16,5% frente a cefprozil, el 11,5% frente a cefaclor y el 5% frente a cefuroxima se consideraron con sensibilidad intermedia. En este grupo de cefalosporinas, sí se encontraron diferencias entre las cepas productoras de betalactamasa y las no productoras, fundamentalmente para cefaclor, para el que el 20,4% de las cepas fueron resistentes entre las productoras de la enzima frente al 9,6% para las betalactamasa negativas.

Las cefalosporinas de amplio espectro (cefixima, cefpodoxima y ceftibuteno) se vieron levemente afectadas, siendo ceftibuteno en la que se apreció más claramente esta circunstancia, ya que en 8 cepas la CIM de este antimicrobiano fue superior o igual a 2 mg/l, mientras que esta concentración de cefpodoxima sólo fue necesaria en 5 cepas y cefixima inhibía a todas ellas con CIM entre ≤ 0,03 y 1 mg/l. Para este grupo de antimicrobianos la producción o no de betalactamasa fue un factor irrelevante, no afectándose ni la CIM50 ni la CIM90 de la serie.

Si se analizan los resultados obtenidos frente a los betalactámicos dividiendo las cepas entre los 2 grupos con producción o no producción de betalactamasa (tablas 5 y 6, respectivamente), se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05) en las CIM50 de loracarbef y cefprozil y en la CIM50 y CIM90 de cefaclor, con cifras mayores en el primer grupo, siendo este antibiótico en el que mejor se observa la diferencia de comportamiento entre cepas productoras y no productoras de la enzima, como ya se ha descrito clásicamente21.

De forma global la actividad de las cefalosporinas evaluadas en orden de mayor a menor actividad fue: cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno, cefuroxima, cefaclor, cefprozil, loracarbef.

Discusión

Desde la aparición de las primeras cepas de H. influenzae productoras de betalactamasa3-5 han transcurrido más de 25 años y su progresión había sido evidente hasta los últimos años, en los que se observaba una estabilización en el porcentaje de estas cepas en las diferentes series, cercano al 30%. En nuestro estudio esta cifra se situó en el 24,5%, porcentaje similar al de otras series publicadas en diferentes áreas geográficas desde el comienzo de la década de 199010,15-19. Además, en esta serie, los exudados conjuntivales suponen un alto porcentaje de los aislamientos, 88 de 400, lo que contribuye a elevar el numero de cepas productoras de betalactamasa en el conjunto. Probablemente la reciente incorporación de las vacunas frente al antígeno capsular b y la subsiguiente disminución de aislamientos de este serotipo podría contribuir en el futuro al incremen to de aparición de cepas de serotipo no b productoras de betalactamasas, ya que aunque la producción de la enzima ocurre más frecuentemente entre las cepas que pertenecen al serotipo b, lógicamente las no b aumentarán su porcentaje al disminuir las afectadas por el impacto de la vacuna6,10,19.

Tal y como era de esperar, el comportamiento de las cefalosporinas no fue uniforme, presentando una escala de actividad bien definida desde cefixima que inhibía todas las cepas de la serie a una concentración de 1 mg/l hasta loracarbef, frente al que más del 20% de los aislamientos se mostraron resistentes. Además, las cefalosporinas de espectro ampliado fueron más activas y se afectaban ligeramente menos que las de espectro reducido en su actividad frente a cepas productoras de betalactamasas, fundamentalmente cefaclor para el que recientemente se ha demostrado una fuerte correlación entre el aumento de sus CIM y la producción de ROB-121.

En nuestro estudio se encontraron 5 cepas con fenotipo BNRA, para las que la actividad de ampicilina no se afectaba por la adición del clavulanato. Estas cepas, descritas ya desde finales de los años 198011,12 y que ofrecen mecanismos de resistencia diferentes a la clásica producción de betalactamasas TEM-1 y ROB-1, podrían presentar alteraciones en la estructura de las PBP y cuya frecuencia no parece aumentar en los últimas series publicadas8-10,19,22. En nuestra serie, este tipo de cepas representó el 1,25%, porcentaje inferior al descrito en otros ámbitos geográficos u otras series.

La aparente discordancia entre los porcentajes de sensibilidad a ampicilina y a la combinación amoxicilina/ácido clavulánico entre estas cepas se debió a la paradoja que supone que los puntos de corte establecidos por el NCCLS cataloguen como sensibles las cepas que presentan CIM inferiores o iguales a 4/2 mg/l de amoxicilina/ácido clavulánico, siendo por el contrario consideradas como resistentes a ampicilina aquellas que se inhiben con 4 mg/l de este último13.

La medida de la actividad de los macrólidos frente a algunos microorganismos y, especialmente, frente a H. influenzae , basada en los datos de sus CIM, es controvertida. Por una parte, la potenciación de algunos de estos agentes por el efecto aditivo que supone un metabolito hepático de la molécula original, como en el caso de claritromicina y su derivado 14-OH y por otra la aparente reducción de su actividad in vitro al ser probados en una atmósfera con aumento de la concentración de CO2, pueden subestimar la eficacia de estos agentes7. En cualquier caso, en nuestra serie no encontramos ninguna cepa resistente a azitromicina, ya que sus CIM oscilaron entre 0,5 y 4 mg/l, inhibiéndose más del 75% de ellas con 2 mg/l.

Para claritromicina, el otro macrólido evaluado, y para el que el NCCLS, a diferencia de azitromicina, sí considera valores intermedios en sus CIM, tampoco se encontraron cepas resistentes, aunque el 26% de ellas presentaran unas CIM de 16 mg/l, catalogándoselas como intermedias.

En conjunto, azitromicina fue de forma uniforme 4 veces más activa que claritromicina, tanto si valoramos la CIM50 o la CIM90 en su totalidad, 2 mg/l frente a 8 mg/l y 4 mg/l frente a 16 mg/l, como al evaluar los aislamientos de forma individual. La repercusión clínica en el tratamiento con ambos macrólidos de las infecciones causadas por H. influenzae no ha sido fehacientemente evaluada hasta el momento.

Las fluoroquinolonas probadas, ciprofloxacino y trovafloxacino, fueron muy activas, inhibiendo ambas más del 99% de los microorganismos estudiados a concentraciones muy bajas, del orden de 0,06 mg/l. No hubo prácticamente diferencias entre ambos representantes de dos generaciones distintas de fluoroquinolonas y tan sólo 2 cepas de las 400 ensayadas no se inhibían con 0,25 mg/l, aun cuando se mostraron sensibles de acuerdo con las categorías del NCCLS13. Por otra parte, el conjunto de las cepas frente a ácido nalidíxico, entendido éste como un "marcador vigilante" de la actividad de las quinolonas, en general, mostraba una buena sensibilidad, inhibiéndose así mismo más del 90% de ellas con 2 mg/l, lo que sugiere que todavía no parece encontrarse cercana la aparición de cepas resistentes a estos compuestos, al menos en proporciones importantes y en nuestro ámbito. En un futuro próximo, el previsible aumento en la utilización clínica de las nuevas fluoroquinolonas, abre un interrogante sobre el mantenimiento de esta eficacia, tanto frente a H. influenzae como frente a otros patógenos inicialmente sensibles a las mismas.

Rifampicina, tetraciclina y cloranfenicol, habitualmente estudiados en todas las series referidas a la sensibilidad de H. influenzae , mantienen una buena actividad en este estudio, no encontrándose ninguna cepa resistente a cloranfenicol y solamente en 3 de ellas las CIM del antimicrobiano fueron de 2 mg/l.

En resumen, las cepas de H. influenzae aisladas recientemente parecen seguir manteniendo un espectro de sensibilidad no muy distinto al de 10 años atrás, permitiendo la utilización de variados agentes antimicrobianos para el tratamiento de las infecciones causadas por este microorganismo, al menos en España. La puesta en marcha de estudios periódicos de sensibilidad constituye una práctica obligada en el panorama de la vigilancia epidemiológica de estas infecciones.

bIAP-SEIMC: Hospital Puerta del Mar (Cádiz), Hospital Virgen de las Nieves (Granada), Hospital de Valme (Sevilla), Hospital Clínico (Zaragoza), Hospital Miguel Servet (Zaragoza), Hospital de Guadalajara (Guadalajara), Hospital Nuestra Señora de Sonsoles (Ávila), Hospital del Río-Hortega (Valladolid), Hospital de la Santa Creu i San Pau (Barcelona), CAP. Bon Pastor y CAP. Manso (Barcelona), Hospital Juan Canalejo (A Coruña), Complejo Hospitalario Montecelo, Hospital Provincial (Pontevedra), Hospital Clínico San Carlos (Madrid), CE. Argüelles (Madrid), Hospital de Getafe (Getafe, Madrid), Hospital Severo Ochoa (Leganés, Madrid), Hospital de Móstoles (Móstoles, Madrid), Hospital Morales Meseguer (Murcia), Instituto Valenciano de Oncología (Valencia), Hospital Nuestra Señora de Aránzazu (San Sebastián).

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