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Síndrome antifosfolípido

F Velasco a, C López-Pedrera a, P Buendía a, MªJ Cuadrado a, A Torres a

a Servicio de Hematología y Unidad de Investigación del Hospital Reina Sofía. Córdoba.

Artículo

Introducción

El síndrome antifosfolípido (SAF) se describió en el año 1983 1 como una tríada compuesta por trombosis venosas/arteriales, pérdidas fetales y una moderada trombocitopenia, acompañadas por un título elevado de anticuerpos antifosfolípidos (aPL): anticoagulante tipo lupus (LA) y/o anticuerpos anticardiolipina (aCL). Originariamente, el SAF se encontró asociado a pacientes diagnosticados de lupus eritematoso sistémico (LES). Sin embargo, más tarde fue reconocido como una entidad clínica independiente: el SAF primario 2 .

En la actualidad no sólo se conoce su naturaleza autoinmune y la asociación a un 20-30 % de todas las trombosis, sino que se ha convertido en un síndrome con manifestaciones clínicas que afectan a casi todos los órganos y tejidos. Ello ha llevado a algunos autores a llamarle SAF sistémico.

A continuación revisaremos los criterios diagnósticos actuales, su mecanismo patogénico autoinmune y las medidas profilácticas y terapéuticas consensuadas en distintas reuniones internacionales.

Historia del síndrome antifosfolípido

Conocido en un principio como síndrome anticardiolipina, este síndrome fue unos años más tarde reconocido como una entidad clínica bien delimitada y redefinido con su nombre actual: SAF. Históricamente, el primer signo inmunológico del síndrome se describió en pacientes diagnosticados de LES que tenían un test VDRL (pruebas reagínicas de serología luética) positivo pero sin evidencia clínica de sífilis. Además, estos pacientes también presentaban anormalidades en los tiempos de coagulación, fundamentalmente un tiempo de tromboplastina parcial activado prolongado, actividad anticoagulante conocida como “fenómeno lupus anticoagulante” y relacionada con los tests fosfolípido-dependientes. Este hallazgo dio origen a numerosas confusiones, ya que dicha actividad anticoagulante sólo se observaba in vitro y no iba acompañada de síntomas de diátesis hemorrágicas; muy al contrario, estos pacientes sufrían complicaciones trombóticas y pérdidas fetales 3 .

Todas estas observaciones invitaron a Moore and Mohr a sugerir la posibilidad de que estos tests fueran falsos positivos. Sin embargo, la explicación a estos hallazgos tuvo que esperar al desarrollo de técnicas de análisis de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) con las que poder cuantificar a los aCL. Con ellas se comprobó que los aCL no sólo causaban el “fenómeno LA”, sino que también eran los responsables de la positividad de las pruebas biológicas para la sífilis.

Más tarde se produjo un descubrimiento que cambió radicalmente el concepto originario del síndrome. Dos grupos independientes 4,5 demostraron que los aCL necesitaban proteínas con afinidad por los fosfolípidos para unirse a la cardiolipina. Desde entonces, la atención del SAF abandonó los fosfolípidos y se centró en el estudio de las proteínas con capacidad para unirse a ellos: la 2-glucoproteína I (B2GPI) y la protrombina.

Sin embargo, no todos los anticuerpos tienen la misma especificidad. Así pues, aquellos que surgen en el curso de enfermedades infecciosas (sífilis, enfermedad de Lyme, etc.) no precisan de las proteínas con afinidad por los fosfolípidos, es decir, son B2GPI-in-dependientes, y, además, no se acompañan de manifestaciones clínicas.

Por otra parte, estudios observacionales han descrito la presencia de aPL en grupos familiares y en ciertos tipos de antígenos de histocompatibilidad. Así pues, aunque el SAF se considera una patología autoinmune, probablemente con una predisposición genética, aún son necesarios más estudios para conocer con precisión la génesis y especificidad de sus anticuerpos.

Criterios diagnósticos del síndrome antifosfolípido

En el SAF primario se han descrito numerosos tipos de anticuerpos y síntomas, lo que ha hecho necesario delimitar unos criterios diagnósticos. Dichos criterios fueron definidos y consensuados por una reunión de expertos que tuvo lugar en Sapporo en el año 1999 6 . A partir de dicha reunión el diagnóstico definitivo del síndrome hace necesaria la presencia simultánea de al menos un criterio clínico y uno de laboratorio.

2. Complicaciones del embarazo: feto muerto morfológicamente normal después de la décima semana de gestación; nacimiento prematuro de un neonato normal antes de la semana 34 de gestación y tres o más abortos espontáneos antes de la décima semana de gestación.

Criterios de laboratorio:

  • Anticuerpos anticardiolipinas. Título modera-do/alto de aCL IgG o IgM en dos determinaciones separadas por un período de 6 semanas.
  • Anticoagulante circulante tipo lupus. Presencia de un LA en dos determinaciones separadas por un período de 6 semanas.
  • Los anticuerpos IgA, anticuerpos anti-B 2GPI y anticuerpos frente a otros fosfolípidos distintos a la cardiolipina (fosfatidilserina, fofatidiletanolamina) no se incluyen actualmente entre los criterios diagnósticos de laboratorio. Tampoco están reconocidos los anticuerpos frente a otras proteínas con capacidad de unión a los fosfolípidos, tales como los anticuerpos antiprotrombina, anexina V, proteína C o proteína S 6 .

    El umbral para distinguir los títulos bajos, moderados o altos de aCL no ha sido estandarizado y puede depender de la población de estudio. Muchos laboratorios utilizan títulos de 15-20 U de “fosfolípido” como cifras de separación entre valores bajos y moderados. Otros consideran un título de aCL positivo cuando excede 2-2,5 veces el nivel medio del título de aCL. Las técnicas de ELISA para la determinación de los aCL deben utilizar placas recubiertas con cardiolipina en presencia de suero bovino de B2GPI, pues los aCL de pacientes con SAF son B2GPI-dependientes, a diferencia de los anticuerpos de pacientes con enfermedades infecciosas que son B2GPI-independientes.

    Para establecer el diagnóstico de un LA, un plasma deberá reunir los criterios recomendados por el subcomité de estandarización de la ISTH. Es importante subrayar que un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) normal no excluye la presencia de un LA. Por tanto, se recomienda emplear tests de coagulación sensibles al LA 7 . Asimismo, es necesario emplear conjuntamente test inmunológicos y coagulativos para efectuar un diagnóstico más correcto.

    Especificidad antigénica de los aCL: B2GPI

    Como hemos mencionado en párrafos anteriores, los aPL no están dirigidos frente a fosfolípidos sino contra proteínas con capacidad de unión a las superficies celulares 4,5 . La mayoría de los aCL y los LA están dirigidos frente a la protrombina y la B2GPI. Esta última es la más común y mejor caracterizada.

    La B2GPI, una proteína plasmática muy glucosilada, está compuesta por 326 aminoácidos con una masa molecular de 50 kDa. La proteína, basada en su estructura cristalográfica, tiene la forma de un anzuelo de pescar constituido por 5 dominios SRC (short consensus repeat superfamily) . El dominio 5 ha sido caracterizado como el sitio de unión a los fosfolípidos 8 (fig. 1). Así mismo, experimentos in vitro han demostrado que los aPL se unen a la B2GPI por los dominios I y II, y que el resultado de esta unión incrementa la afinidad de la proteína por los fosfolípidos de membrana. Dichas interacciones se producen probablemente como consecuencia de la formación de complejos bivalentes IgG-B2GPI, pues estos complejos (anti-B2GPI-B2GPI) se unen con más afinidad a los fosfolípidos que cuando la B2GPI está libre 9 .

    La función fisiológica de la B2GPI no se conoce aún en detalle. Algunos autores han sugerido que podría participar en el metabolismo de los lípidos, ya que un 30 % de la proteína circula unida a las lipoproteínas. Otros le han atribuido funciones anticoagulantes, pues inhibe al factor Xa y al complejo protrombínico. También se ha relacionado con los procesos biológicos de apoptosis celular. Sin embargo, su deficiencia, descrita hace más de 30 años, no se ha podido asociar a complicaciones trombóticas.

    Por otra parte, aunque se había asumido que la unión de la B2GPI a las superficies celulares se producía directamente a través de la interacción con los fosfolípidos de membrana, estudios recientes han demostrado que esta unión está mediada por la anexina II 10 . Esta nueva observación añade una pieza más a este puzzle del SAF, y obliga a replantearse las interacciones de los aPL con la superficie celular.

    Aunque la mayoría de los aPL están dirigidos frente a la B2GPI y la protrombina, existen anticuerpos que reconocen a otras proteínas también con capacidad de unión a los fosfolípidos, entre los que se encuentran la proteína C, la proteína S, la anexina Vo el factor H del complemento. Sin embargo, aún no hay una evidencia clara de que estos anticuerpos se asocien a complicaciones trombóticas.

    Por otra parte, a pesar de estos avances, seguimos sin conocer por qué los fosfolípidos unidos a proteínas pueden hacerse inmunogénicos. En este sentido, Borchman et al 11 , usando técnicas de espectrofotometría con rayos infrarrojos, han demostrado que al combinar B2GPI con cardiolipinas se producen cambios conformacionales en ambas moléculas, cambios que también podrían ocurrir in vivo en las proteínas que se unen a las superficies celulares parcialmente activadas. La exposición de nuevos epitopos por estas proteínas generaría la producción de los aPL.

    De cualquier forma, la patogenicidad de los aPL en el SAF ha sido demostrada en modelos experimentales. Así pues, ratones inyectados con aCL o anti-B2GPI desarrollaron síntomas compatibles con un SAF, todo lo cual subraya la estrecha relación que existe entre estos anticuerpos y las manifestaciones clínicas del síndrome 12 .

    Mecanismos patogénicos de trombosis

    Las complicaciones trombóticas, junto a las pérdidas fetales, representan la primera manifestación clínica en los pacientes con SAF. Varias hipótesis han sido sugeridas para explicar los mecanismos celulares y moleculares responsables de estas trombosis (tabla 1). No obstante, ninguna de ellas ha sido capaz de proporcionar una respuesta satisfactoria.

    Básicamente, dos mecanismos patogénicos han sido propuestos: a) los aPL podrían interferir con las propiedades anticoagulantes fosfolípido-dependien-te de las superficies celulares, o b) los aPL, al unirse a las superficies celulares, originan una serie de señales intracelulares que conducirían finalmente a una activación celular. Obviamente, ambos mecanismos también podrían actuar de manera simultánea 13,14 .

    Interferencia de los aPL con las propiedades anticoagulantes fosfolípido-dependiente de las superficies celulares

    Un claro ejemplo de interferencia en las superficies celulares son las anomalías descritas en el sistema anticoagulante de la proteína C. Este sistema está compuesto por la proteína C (PC), proteína S (S), trombomodulina (TB) y el receptor de la proteína C (RPC). La PC, activada por la trombina en presencia de TB y PS, inactiva por proteólisis a los factores V y VIII en las superficies celulares.

    La ocupación de las superficies celulares por complejos inmunes impide o interfiere, a distintos niveles, el normal funcionamiento de este sistema regulador de la coagulación 15 . En consecuencia, se favorecería la aparición de un estado de hipercoagulabilidad que podría contribuir a la aparición de las complicaciones trombóticas de estos pacientes.

    Tabla 1. Mecanismos de trombosis propuestos en el síndrome antifosfolípido

    En este sentido, estudios in vitro con trofoblastos y células endoteliales enfrentadas a aPL anti-IgG han demostrado resultados similares. Los aPL, según Rand et al 16 , reducen los niveles de anexina V, una proteína que mediante su unión a los fosfolípidos aniónicos de las superficies celulares desarrolla una actividad anticoagulante, al impedir el contacto entre los fosfolípidos y los distintos factores de la coagulación. Pues bien, estos autores han observado que los trofoblastos y las células endoteliales, con una anexina V disminuida, muestran tiempos de coagulación más cortos en respuesta a los aPL. Todo ello secundario a una mayor disponibilidad de fosfolípidos para unirse a los factores coagulativos. Estos mecanismos, aunque no han sido corroborados por otros grupos, pretenden explicar los mecanismos patogénicos responsables de las pérdidas fetales.

    Estudios más recientes han demostrado que los aPL también interfieren con el mecanismo anticoagulante del sistema PZ/PZI. Este sistema está compuesto por el inhibidor de la proteína Z (PZI) y su cofactor, la proteína Z (PZ). Su principal acción es inhibir al factor Xa. En este sentido, Forrastierro et 17 han observado que los aPL en presencia de B2GPI disminuyen la inhibición del factor Xa por el sistema PZ/PZI. Además, los pacientes con SAF tienen unos niveles de PZ reducidos.

    Estos resultados son otro claro ejemplo de cómo los aPL pueden interferir, a diferentes niveles, los mecanismos anticoagulantes fosfolípido-dependientes en las superficies celulares, facilitando la aparición de un estado de hipercoagulabilidad.

    Activación celular mediada por los aPL

    La observación de que los aPL aumentan la expresión de las moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) y el factor tisular, acompañados por una activación y redistribución del factor nuclear kap-pa-B (NFB) desde el citoplasma al núcleo, es un claro ejemplo de cómo estos anticuerpos pueden mediar una activación celular después de unirse a las membranas fosfolipídicas 14 . En este sentido, Cuadrado et al 18 han demostrado que monocitos circulantes de pacientes con SAF muestran un aumento en la expresión del factor tisular (FT). Dichos resultados se asocian a un incremento de la capacidad procoagulante de estas células. Más aún, estos monocitos, aislados en condiciones no adherentes, acumulan TF ARNm a unos niveles similares a los producidos por monocitos normales estimulados con lipopolisacáridos 19,20 . Todo lo cual sugiere que el nivel de expresión de TF, en el SAF, es comparable al observado en una endotoxemia, patología prototipo de un estado de hipercoagulabilidad.

    Por otra parte, otros autores han observado que la deposición de complejos inmunes, en células parcialmente activadas, podría inducir una activación celular posterior. Ésta, a su vez, favorecería la formación de microvesículas que incrementarían la generación de trombina, un mecanismo similar al descrito en la púrpura trombocitopénica trombótica, secundaria al tratamiento con heparina 14 .

    Cualquiera de estos mecanismos que hemos descrito podría ser suficiente para originar de forma aislada un estado de hipercoagulabilidad en SAF. Sin embargo, la biología ha enseñado que los mecanismos biológicos no suelen ser procesos simples, sino el resultado de interacciones complejas. Una complejidad que, sin duda, también debe presidir los mecanismos patogénicos de trombosis en el SAF.

    Profilaxis y tratamiento del síndrome antifosfolípido

    Profilaxis primaria. El tratamiento profiláctico de aquellos pacientes con aPL, pero sin una historia de complicaciones trombóticas, es un problema clínico importante; sin embargo, son escasos los estudios que han intentado dar respuesta a este interrogante.

    Básicamente, podemos encontrarnos con los siguientes supuestos clínicos: a) enfermos con LES que además son positivos para los aPL, y b) individuos sin sintomatología de SAF a los que se les descubre de manera accidental unos aPL en un estudio solicitado por otras razones (p. ej., un estudio de coagulación preoperatorio).

    En estas circunstancias, un panel de expertos ha recomendado el tratamiento con ácido acetilsalicílico a dosis bajas 21 . Sin embargo, la anticoagulación puede estar indicada si se sospecha un estado de hipercoagulabilidad.

    También se recomiendan las medidas generales de profilaxis tromboembólica, tales como: dejar de fumar, el uso de medias elásticas, estatinas, ácido fólico, etc.

    Profilaxis secundaria del tromboembolismo venoso. Las trombosis venosas profundas de cualquier localización son una complicación frecuente del SAF. Además, estas trombosis suelen ser recurrentes, generando un estado trombofílico que obliga a instaurar una profilaxis secundaria. Ante estas circunstancias la mayoría de los autores coinciden en usar los anticoagulantes orales 22 . Dicha anticoagulación, aunque no existe un acuerdo general en cuanto a la duración total de la misma, debe prolongarse más allá de los 3-6 meses.

    Niveles de anticoagulación con un índice normalizado internacional (INR) de 3-4 han demostrado ser efectivos para proteger a estos enfermos de nuevas complicaciones trombóticas 23 . Sin embargo, otros estudios, con regímenes de anticoagulación menos intensos (INR de 2-3), también parecen ser eficaces, pues evitan las recurrencias sin elevar el riesgo hemorrágico. Por tanto, son necesarios más estudios específicos y prospectivos, que permitan elegir el nivel de anticoagulación más adecuado. Mientras tanto, la anticoagulación debe adaptarse a los factores de riesgo trombóticos/hemorrágicos de cada paciente.

    Stroke y síndrome antifosfolípido. El stroke isquémico es la única manifestación clínica neurológica aceptada como criterio diagnóstico del SAF. Para prevenir estas complicaciones neurológicas se han empleado fármacos antiagregantes y anticoagulantes. Sin embargo, es difícil proponer una de estas opciones terapéuticas, pues la mayoría de las recomendaciones están basadas en estudios retrospectivos con un mal diseño. Hasta la fecha, el único estudio prospectivo, aleatorizado y controlado es el APASS (AntiPhospholipid Antibody in Stroke Study group) en colaboración con el WARSS (War-farin-Aspirin Recurrent Stroke Study) 24 . Un estudio que, aun siendo el más recomendable, tampoco está exento de limitaciones, pues incluye enfermos con una sola determinación de los aPL, títulos bajos de aCL o del tipo IgA. Además, no contempla distintas intensidades de anticoagulación con los dicumarínicos. Por consiguiente, en la actualidad, seguimos sin datos suficientes para poder recomendar un tratamiento u otro, si bien los pacientes con un mayor riesgo trombótico, aquellos con un título alto de aCL y/o LA, podrían beneficiarse de los anticoagulantes orales, manteniendo un INR elevado 25 .

    Por último, hemos de recordar que otros desórdenes neurológicos como la epilepsia, demencia, mielitis transversa, esclerosis múltiple, corea, migraña, síndrome de Guillain-Barré y pérdida de la audición sensorial, no se consideran criterios diagnósticos del SAF.

    Tratamiento del SAF en la mujer embarazada. Como subrayábamos al principio, otra de las principales complicaciones del SAF son las del embarazo, concretamente las pérdidas fetales. En la mujer embarazada con SAF, los expertos recomiendan la heparina de bajo peso molecular (HBPM) y el ácido acetilsalicílico a dosis bajas. La pauta y dosis de la HBPM dependerán del peso y de la situación clínica de la paciente. En general, embarazadas con antecedentes personales de trombosis reciben 2 dosis de heparina al día. Por otra parte, los anticoagulantes orales también pueden emplearse entre las semanas 14-34, sobre todo en mujeres con stroke o trombosis de localización arterial. El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa sólo está indicado en aquellos casos donde no resulta efectiva la terapia convencional con HBPM y ácido acetilsalicílico 26 .

    Resumen

    En la actualidad el SAF es una entidad clínica bien definida que responde a la asociación de unos criterios clínicos (trombosis y/o pérdidas fetales) y de laboratorio (aCL y/o LA).

    Aunque los mecanismos patogénicos aún no se conocen en detalle, disponemos de importantes observaciones que ayudan a comprender mejor este síndrome. El papel que desempeñan las proteínas que se unen a las superficies celulares, como la B2GPI o la protrombina; la acción de los aCL sobre los mecanismos anticoagulantes fosfolípido-depen-dientes o la activación celular mediada por los aPL son progresos de un valor incuestionable.

    La anticoagulación es la opción terapéutica más aceptada, no sólo para las complicaciones trombóticas, sino también para las asociadas al embarazo. Sin embargo, se requieren más ensayos clínicos que respondan algunas cuestiones, por ejemplo, cuál es el mejor nivel de anticoagulación en la profilaxis secundaria, qué opción es la mejor para el grupo de individuos que son aPL positivos, pero sin clínica del síndrome, o cómo actuar en aquellos enfermos con LES, aPL positivos, pero sin complicaciones tromboembólicas.

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