x

¿Aún no esta registrado?

Crea tu cuenta. Registrate en Elsevier y obtendrás:

Registrarme ahora
España | Cambiar
Ayuda - - Regístrese - Teléfono 902 888 740
Buscar en

Indexada en:

SCOPUS, IBECS, IME

Índice SCImago

SCImago Journal & Country Rank

Factores genéticos en la hipertensión arterial

Genetic factors in arterial hypertension

E Pamies Andreu a, I Vallejo Maroto a, J Carneado de la Fuente a

a Unidad de Hipertensión Arterial y Lípidos. Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Palabras Clave

hipertensión arterial, factores genéticos, polimorfismos genéticos.

Keywords

arterial hypertension, genetic factors, genetic polymorphisms.

Resumen

La hipertensión arterial (HTA) resulta de la interacción entre factores genéticos y ambientales. Aunque las bases genéticas de la enfermedad están firmemente establecidas y el desarrollo en el campo de la biología molecular y genética ha sido muy importante en los últimos años, el avance en el conocimiento de las alteraciones genéticas causantes de la HTA no ha sido muy satisfactorio. Se han identificado las mutaciones genéticas responsables de algunas formas raras de hipertensión de origen mendeliano, pero el estudio de los genes posiblemente implicados en la herencia de la HTA (genes candidatos) ha dado en general resultados contradictorios. En esta revisión resumimos los estudios más recientes y significativos realizados sobre los genes candidatos en la HTA.

Artículo

Introducción

En la última década ha habido significativos avances en la tecnología de la genética molecular que han culminado con la finalización del borrador de la secuencia del genoma humano 1, 2 . Aunque ello ha supuesto la identificación de los genes responsables de un gran número de enfermedades genéticas (sobre todo de origen monogénico), el estudio de las alteraciones complejas, poligénicas, como es la hipertensión arterial (HTA) sigue siendo un problema difícil.

La HTA esencial humana se considera como una enfermedad con patrón hereditario de "rasgos complejos" (herencia no mendeliana) 3 , multifactorial y poligénica que aparece como consecuencia de la interacción entre factores ambientales de riesgo y susceptibilidad genética. Estudios familiares sugieren que el riesgo genético justifica el 30 %-40 % de la variación de la tensión arterial entre individuos de raza blanca, y quizá este porcentaje sea más alto en la raza negra 4 .

Aunque se conocen algunas raras formas mendelianas de HTA, en las cuales la mutación en un único gen causa la enfermedad ( tabla 1), hay que considerar que en el control de la presión arterial (PA) intervienen múltiples sistemas, por lo que variaciones en los múltiples genes expresados en dichos sistemas podrían contribuir a la HTA. El análisis de los genes posiblemente implicados en la herencia de la HTA (genes candidatos) se ha abordado fudamentalmente desde dos estrategias diferentes: los estudios de relación familiar, en los que se utilizan parejas de hermanos con el rasgo de HTA y se examinan marcadores ampliamente distribuidos en el genoma para averiguar la posición genómica de los alelos que contribuyen a la herencia del rasgo y los estudios de casos y controles, en los que se examinan las diferencias alélicas existentes entre individuos hipertensos y normotensos no relacionados familiarmente 5 .

En esta revisión resumimos los trabajos más recientes y representativos sobre genes candidatos en la HTA.

Teniendo en cuenta la fisiopatología de la HTA los estudios se han centrado en las siguientes áreas:

1) Sistema renina-angiotensina-aldosterona

a) Gen de la enzima conversiva de angiotensina (ECA).
b) Gen del angiotensinógeno (AGT).
c) Gen del receptor AT1 de la angiotensina II.
d) Gen de la aldosterona sintetasa.

2) Manejo renal del sodio:

a) Gen del canal epitelial del sodio (EnaC).
b) Gen de la alfa adducina.
c) Gen de la subunidad beta-3 de la proteína G (GNB3).
d) Gen de la kinasa 4 del receptor acoplado a la proteína G (GRK 4).
e) Gen de la kinasa 1 sérica regulada por glucocorticoides (SGK-1).
f) Gen de la 11beta-hidroxy-esteroide deshidrogenasa tipo 2 (11 beta-HSD2).
g) Gen del péptido atrial natriurético (PAN).
h) Gen del receptor tipo B del péptido natriurético.

3) Función endotelial:

a) Gen de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS).
b) Gen de los receptores de endotelina 1 (ET-1).

4) Receptores adrenérgicos:

a) Gen del receptor adrenérgico alfa 1 A.
b) Gen del receptor adrenérgico beta 2.

5) Estrés oxidativo:

a) Gen de la catalasa.
b) Gen de la interleukina 6.

6) Gen de la leptina.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Gen de la ECA

El sistema renina-angiotensina-aldosterona a través de sus conocidas acciones vasculares, cardíacas, renales y sobre el sistema nervioso central desempeña un papel primordial en la regulación de la volemia y de la excreción de sodio, y por tanto en el control de la PA, por lo que los genes que codifican la síntesis de los diversos componentes del sistema han sido estudiados como los candidatos más atractivos para explicar las bases genéticas de la HTA. En el gen de la ECA, en el cromosoma 17(intrón 16), existe un polimorfismo consistente en la presencia (inserción-I) oausencia (deleción-D) de un fragmento de 287 pa-res de bases que determina el 50 % de la variación en las concentraciones séricas y tisulares de la ECA 6 . Las personas homozigotas para el alelo D tienen un valor de ECA doble de los homozigotos para el alelo I, y los ID tienen valores intermedios. Los estudios de este polimorfismo en relación con la HTA han mostrado resultados muy contradictorios, si bien inicialmente se describió su asociación con HTA7 , la mayoría de trabajos han sido negativos8 , incluyendo algunos realizados en población española9-12 . Sin embargo, en población americana el genotipo DD, parece que se asocia a HTA y a valores más elevados de PA en varones, pero no en mujeres13,14 . Por otra parte hay suficiente evidencia para establecer la asociación entre genotipo DD y una amplia gama de complicaciones ateroscleróticas y microvasculares15 . Estas discrepancias pueden deberse a que los efectos de un solo gen sobre la PA sean pequeños y sólo el estudio de la interacción entre diversos genes ponga de manifiesto variaciones objetivables en la PA16 .

Gen del AGT

En 1992 Jeneumaitre et al 17 describieron por pri- mera vez la asociación del polimorfismo M235T del gen del AGT con HTA y con mayores cifras plasmáticas de AGT. En este polimorfismo, la sustitución de timina por citosina da lugar a un cambio de aminoácido en la posición 235 de la proteína (metionina-alelo M, por treonina-alelo T) y los individuos homozigotos para el alelo T muestran mayores concentraciones plasmáticas de AGT que los homozigotos para el alelo M. Los estudios posteriores han mostrado resultados contradictorios en cuanto a asociación con HTA, siendo algunos positivos 18-20 y otros negativos21-24 . Los trabajos previamente citados en población española fueron negativos9,10,12 . A pesar de la discrepancia de los datos, un metanálisis sobre un gran número de pacientes mostró que el alelo T se asociaba a HTA25 . Se ha encontrado un desequilibrio de unión entre el polimorfismo M235T del AGT y otro polimorfismo en la región promotora del gen (G-6A, cambio de una guanina por una adenina a ­6 pares de bases de la iniciación de la transcripción) que podría resultar en una mayor transcripción del gen y por tanto ex plicaría las mayores concentraciones de AGT en portadores del alelo T. Sin embargo, la asociación de los polimorfismos del AGT con HTA no se explica exclusivamente por los niveles plasmáticos de AGT, pues el análisis de haplotipos combinando los anteriores polimorfismos con otros nuevos (G-152 A, T+ 31 C, A-20C, G-1074T) mostró una asociación a HTA indepen-diente de los niveles plasmáticos de AGT 26 . Los estudios de relación familiar también han mostrado en general resultados positivos con el locus del AGT17, 21, 27 . Así pues, dicho gen estaría implicado en las bases genéticas de la HTA, aunque por mecanismos que no son completamente conocidos en la actualidad.

Gen del receptor AT1 de la angiotensina II

La angiotensina II ejerce sus efectos vasoconstrictores, de proliferación vascular y de retención de sodio a través de su acción sobre los receptores AT1, por lo que los polimorfismos del gen que codifica este receptor podrían participar en la susceptibilidad genética a la HTA y al daño vascular. El polimorfismo A1166C (sustitución de una adenina por una citosina en esa posición) del gen del receptor AT1 de la angiotensina II se ha asociado a HTA 28, 29 , aunque con resultados contradictorios. En un estudio japonés se relacionó con incremento de la masa ventricular izquierda, aunque no con HTA30 . Lo que sí parece establecido es la asociación del citado polimorfismo con una respuesta aumentada a la angiotensina II31, 32 , lo que podría explicar su relación con el daño cardiovascular33, 34 .

Gen de la aldosterona sintetasa

La producción excesiva de aldosterona deter-
mina retención de sodio, hipopotasemia e HTA. La aldosterona sintetasa es la enzima que regula la conversión de desoxicorticosterona a aldosterona en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. Fundamentalmente se han descrito dos polimorfismos en el gen que codifica esta enzima, el ­344C/T (cambio de una citosina por una timina a ese nivel), que está en la región promotora del gen y es el punto de fijación del factor esteroidogénico de transcripción (SF-1) 35 , por lo que podría cambiar el ritmo de transcripción y por tanto la expresión del gen en la zona glomerulosa. El segundo polimorfismo, llamado de conversión intrónica, está localizado en el in-trón 2 y consiste en que la mayor parte de dicho intrón se sustituye por la del intrón del gen inmediatamente adyacente que codifica la 11betahidroxilasa35 . Brand et al36 en un estudio de casos y controles encontraron asociación entre el ale- lo T del polimorfismo ­344C/T e HTA y los resul-tados fueron negativos para el polimorfismo de conversión intrónica. Asimismo describieron una relación positiva entre el alelo T y mayores cifras de aldosterona plasmática. Estos datos fueron confirmados posteriormente por Davies et al 37 , quienes describieron también una mayor frecuencia del alelo T en pacientes hipertensos que en controles y que dicho alelo se relacionó con una mayor excreción de aldosterona urinaria. En su estudio el alelo de conversión intrónica también se asoció a HTA, pero no se relacionó con las cifras de excreción urinaria de aldosterona. En población japonesa, sin embargo, fue el ale- lo C del polimorfismo ­344C/T el que se asoció a HTA y a un cociente aldosterona/actividad de renina plasmática más elevado 38 , así como a una mayor frecuencia de non dipper , lo que sugiere una relación entre dicho alelo y la sensibilidad a la sal, al menos en población japonesa. Posteriormente se ha descrito un desequilibrio de unión entre el alelo C del polimorfismo ­344T/C y el alelo Arg173 de otro polimorfismo del gen de la aldosterona sintetasa (Lys 173 Arg, sustitución de una lisina por una arginina en esa posición) y que ambos alelos se encuentran con menor frecuencia en pacientes hipertensos con renina baja 39 . Todos estos datos, aunque contradictorios, apoyan el papel de los polimorfismos del gen de la aldosterona sintetasa en la HTA y en la condición de sensibilidad a la sal.

Manejo renal del sodio

Gen del ENaC

El ENaC sensible al amiloride controla el balance de sodio y la PA y mutaciones localizadas en el gen que codifica sus subunidades β y γ determinan un aumento de la actividad del canal y causan el síndrome de Liddle, que es una forma monogénica rara de HTA que se hereda de forma autosómica dominante 40 . Por ello este gen se ha considerado como candidato para la HTA. La mutación T594M en la subunidad γ (cambio de treonina por metionina en dicha posición) se ha asociado a HTA y renina baja, concordante con un aumento de la reabsorción de sodio en individuos de raza negra41 ; este polimorfismo podría explicar la alta prevalencia de hipertensión sensible a la sal en individuos de dicha etnia y no se ha descrito en individuos de otras razas42, 43 . Estudios de otras variantes polimórficas a este nivel podrían identificar nuevas dianas moleculares de utilidad, tanto diagnóstica como terapéutica44, 45 .

Gen de la alfa adducina

La alfa adducina es una proteína citoesquelética de membrana que interviene en la regulación de la PA a través de la modulación del transporte del sodio en las células tubulares renales. Bianchi et al 46 describieron que el polimorfismo Gly 460Trp (cambio de glicina por triptófano en dicha posición) localizado en el exón 10 del gen de la alfa adducina se asociaba a un aumento de la reabsorción tubular renal de sodio incrementando la actividad de la bomba Na/K ATPasa, y los mismos autores más recientemente han confirmado el papel de dicho polimorfismo en el manejo renal del sodio, mostrando su asociación con el transporte de sodio a través de la membrana eritrocitaria (bomba Na-K, cotransporte Na-K-CL y contratransporte Li-Na) que reflejaría lo que ocurre a nivel renal47 . Si bien este hecho parece suficientemente probado, la participación del polimorfismo en la génesis de la HTA no está clara, pues algunos estudios de asociación han sido positivos48, 49 y otros negativos50-53 . Probablemente el polimorfismo de la alfa adducina intervenga sólo en alguna subpoblación de hipertensos y sería preciso estudiar la interacción del mismo con otros factores implicados en el manejo renal del sodio.

Gen de la GNB3

Las proteínas G median los efectos intracelulares de múltiples estímulos vasoactivos y proliferativos. Se ha descrito un polimorfismo del gen que codifica la síntesis de la GNB3 que condiciona un aumento de la actividad del transportador sodio/protrón y por ello estaría implicado en la HTA este polimorfismo está localizado en la posición 825 del gen y consiste en el cambio de una citosina por una timina (C825T) 54 . Se ha estudiado su relación con la HTA con resultados contradictorios, pues mientras en algunos estudios se ha observado una asociación entre el alelo T y la HTA55-57 , en otros no se ha podido confirmar esta asociación58 .

Gen de la GRK 4

Estudios experimentales en fase muy inicial demuestran un posible papel de un polimorfismo de GRK 4 en la HTA debido a la función que desempeña esta proteína desacoplando a los receptores D1 dopaminérgicos de su proteína G y disminuyendo de esta forma la natriuresis inducida por dopamina 59 .

Gen de la SGK-1

La SGK-1 se expresa en las células tubulares epiteliales renales y su transcripción se estimula potentemente por mineralocorticoides. La aldosterona regula la abundancia del canal epitelial del sodio en la membrana celular del sistema colector renal, al menos en parte, vía SGK-1 60 , por ello el gen de esta kinasa es un candidato atractivo para la regulación de la PA y la patogenia de la HTA. Un estudio familiar mostró relación del locus de SGK-1 con las cifras de PA. Los mismos autores realizaron un estudio de asociación examinando dos polimorfismos de un único nucleótido (SNP) en dicho gen (uno en el intrón 6, T → C, cambio de timina por citosina y otro en el exón 8, C → T, cambio de citosina por timina) y encontraron asociación entre dichos polimorfismos y las cifras de PA (individuos con el alelo C en el exón 8 tenían cifras de PA más elevadas que los homozigotos para el alelo T y los homozigotos para el alelo C del intrón 6 tenían mayores cifras de PA que los portadores de TT o CT; además había un desequilibrio de unión entre los dos polimorfismos y una interacción potenciándose sus efectos) 61 . Estos hallazgos son prometedores en cuanto a la relevancia del gen de la SGK-1 en la patogenia de la HTA.

Gen de la 11beta-HSD2

Mutaciones en el gen que codifica la 11beta-HSD2 causan el síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides, una forma rara monogénica de HTA de herencia autosómica recesiva 62 . Por ello se ha investigado la posibilidad de que variaciones en este gen puedan contribuir a la susceptibilidad genética a la HTA. Se ha descrito un polimorfismo en el exón 3 ( G534A cambio de guanina por adenina en esa posición que no se traduce en ninguna variación en la secuencia de aminoácidos). No se ha encontrado asociación entre dicho polimorfismo e HTA63 , aunque sí se ha relacionado con las cifras de presión sistólica en respuesta a una dieta rica en sal, por lo que parece que puede desempeñar un papel en la sensibilidad a la sal en pacientes hipertensos64 .

Gen del PAN

El PAN interviene en la regulación de la PA a través de sus efectos vasodilatadores y natriuréticos. Se han analizado 5 polimorfismos en el gen que codifica su síntesis en relación con niveles plasmáticos de PAN con resultados negativos y en un estudio caso-control realizado en población japonesa el polimorfismo C-664G (cambio de citosina por guanina a ese nivel) estuvo asociado a HTA 65 . Los datos disponibles sobre este gen son escasos y se precisarían exámenes en diferentes grupos étnicos.

Gen del receptor tipo B del PAN

Se han identificado dos polimorfismos en el gen que codifica el receptor de tipo B del PAN, uno en el exón 11 (C 2077 T, cambio de citosina por timina en posición 2077) y otro en el intrón 18, que consiste en una inserción/delección de 9 pares de bases. Ninguno de ellos se asoció a HTA en un estudio caso-control realizado en población japonesa 66 . En cualquier caso, el descubrimiento de estos nuevos polimorfismos, tanto del PAN como de sus receptores, facilita posteriores estudios genéticos que podrían investigar la asociación de este sistema con HTA y enfermedad cardiovascular.

Función endotelial

Gen de la eNOS

La síntesis del óxido nítrico (NO) por el endotelio vascular es fundamental para el mantenimiento del tono vascular y la regulación de la PA debido a su potente acción vasodilatadora y la disfunción endotelial o déficit de NO está fuertemente implicada en la patogenia de la HTA. Es conocido que en pacientes hipertensos existe un déficit de NO 67 y este defecto puede estar presente en hijos de pacientes hipertensos aún antes de padecer HTA68 , por ello el gen que codifica la eNOS ha sido considerado como un importante gen candidato en la HTA. Uno de los polimorfismos de la eNOS más estudiado ha sido el Glu 298Asp, que se localiza en el exón 7 y consiste en un cambio de guanina por timina en el nucleó-tido 894, lo cual resulta en la codificación de ácido aspártico en lugar de ácido glutámico en el codón 298. Este polimorfismo se ha asociado a HTA en dos poblaciones japonesas, siendo la frecuencia del alelo 298Asp significativamente mayor en hipertensos que en controles 69 . Sin embargo, existen resultados contradictorios, pues en otros dos estudios, uno también en población japonesa70 y otro en población australiana71 , no se encontró relación entre dicho polimorfismo e HTA, y por otra parte, en un estudio europeo la asociación se estableció con el alelo 298Glu72 . Estas discrepancias probablemente estén en relación con la debilidad intrínseca de los estudios de asociación con muestras pequeñas, por lo que para tener resultados concluyentes habrá que esperar a estudios de asociación más amplios o bien análisis de relación más detallados con la potencia suficiente. Otro polimorfismo de la eNOS muy recientemente estudiado es el T-786 C, (cambio de timina por citosina en esa localización del gen). Nakayama et al 73 demostraron que pacientes con el genotipo CC tenían menor actividad del promotor del gen que los pacientes con el genotipo TT y por tanto una menor expresión de eNOS, que podría tener importantes implicaciones clínicas; sin embargo, el mismo grupo de autores no encontraron asociación entre este polimorfismo e HTA74 . Un estudio con mayor número de pacientes y realizado en población blanca sí demostró que individuos con el genotipo CC tenían cifras de PA sistólica significativamente más altas y fueron con mayor probabilidad hipertensos comparados con individuos portadores del genotipo TT75 . Probablemente las diferencias observadas puedan ser explicadas por la distintas etnias estudiadas y por el hecho de que en los individuos de raza blanca la frecuencia del alelo C es mayor y permite una muestra más amplia de homozigotos para el alelo C.

Gen de los receptores de ET-1

La ET-1 es un potente vasoconstrictor que tiene también propiedades mitogénigas, estimulando la síntesis y la secreción de varias moléculas vasoactivas. La ET-1 ejerce su efecto a través de sus receptores A (ETA) y B (ETB). Existen pruebas de la participación de la ET-1 en la patogenia de la HTA 76 . Por tanto, los genes que codifican ET-1 y sus receptores son candidatos atractivos en la génesis de la HTA.

En el estudio ECTIM 77 se analizaron los genes que codifican el receptor ETA y ETB en relación con el infarto agudo de miocardio y la HTA. Identificaron seis y tres polimorfismos en los genes de ETA y ETB, respectivamente, y no hubo ninguna asociación entre dichos polimorfismos e HTA. Solamente un polimorfismo en el exón 8 del gen de ETA se asoció a la presión del pulso. Una vez más se precisan estudios más amplios para aclarar el posible papel de estos genes en la HTA.

Receptores adrenérgicos

Gen del receptor adrenérgico alfa 1 A

El receptor adrenérgico alfa 1 A es el subtipo de receptor adrenérgico alfa 1 predominante en el músculo liso vascular y media la vasoconstricción, por lo que desempeña un importante papel en la regulación del tono vascular. Se ha analizado un polimorfismo del gen de dicho receptor que determina el cambio de arginina por cisteína en la posición 492 (Arg492Cys) en hipertensos de origen afroamericano y caucasiano, encontrándose que la frecuencia del alelo Cys es similar en hipertensos y normotensos, pero el alelo Arg es más frecuente en individuos de origen afroamericano. Así pues, este polimorfismo no parece estar asociado a la HTA, pero puede influir en las diferencias étnicas de reactividad vascular adrenérgica 78 .

Gen del receptor adrenérgico beta 2

El receptor adrenérgico beta 2 es fundamental en la señalización celular en relación con la HTA y la obesidad. Se han descrito 4 polimorfismos en el gen que codifica este receptor: T-47C (cambio de timina por citosina en la posición ­47), T-20C (cambio de timina por citosina en la posición ­20), G+46 A (cambio de guanina por adenina en la posición + 46) y C+ 79 G (cambio de citosina por guanina en la posición +79). En dos estudios realizados en sujetos europeos ninguno de estos polimorfismos estuvo asociado con HTA 79 . Estos resultados están en contraposición con los de un trabajo previo, realizado tambien en población europea en el que se encontró asociación entre dichos polimorfismos e HTA80 .

Estrés oxidativo

Gen de la catalasa

La catalasa es una importante enzima antioxidante que degrada el H2O2 a oxígeno y agua, limitando de esta forma el efecto perjudicial sobre el endotelio de las especies reactivas de oxígeno. Se ha descrito un SNP en la posición 844 de la región promotora del gen de la catalasa en asociación con niveles de PA elevada en población china 81 .

Gen de la interleukina 6

La interleukina 6 como mediador inflamatorio aumenta el estrés oxidativo vascular 82 . Se ha investigado la posible asociación de tres polimorfismos de este gen, dos en la región promotora y uno en el exón 5 con HTA en población japonesa, siendo los resultados negativos83 .

Gen de la leptina

La leptina es una hormona producida por el tejido adiposo que regula la ingesta y el gasto calórico 84 , mutaciones en el gen que codifica la misma se han relacionado con la obesidad85, 86 y podrían desempeñar también un papel en la HTA relacionada con la obesidad. En pacientes hipertensos se ha correlacionado la PA con los niveles de leptina87, 88 . Se ha descrito un polimorfismo del gen de la leptina que consiste en una secuencia de tetranucleótidos repetida con diferente tamaño en los dos alelos (clase I, corto y clase II largo)89 y que la frecuencia del alelo de la clase I es más alta en hipertensos que en controles, independientemente del índice de masa corporal90 .

Conclusiones

El estado actual del conocimiento sobre los factores genéticos en la HTA se puede considerar poco satisfactorio, ya que existen muchos trabajos con resultados contradictorios sobre un número limitado de genes candidatos. Algunos de los polimorfismos de estos genes están localizados en intrones y no tienen expresión a nivel de la síntesis proteica. Aunque otros sí codifican proteínas diferentes, en general no determinan fenotipos intermedios identificables como importantes en la patogenia de la HTA. Serían necesarios estudios a mayor escala aprovechando la reciente disponibilidad de nuevas tecnologías y el conocimiento del genoma humano. La información aportada por estos análisis en el futuro podría ser importante para la selección de pacientes de alto riesgo, puesta en marcha de medidas preventivas adecuadas, así como el desarrollo de nuevos fármacos y terapia individualizada.

Bibliografía

1.Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001;409:860-921.
Medline
2.Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, et al. The sequence of the human genome. Science 2001;291:1304-51.
Medline
3.Lifton RP. Genetic determinants of human hypertension. Proc Natl Acad Sci 1995;92:8545-55.
Medline
4.Gu C, Borecki I, Gagnon J, Bouchard C, Leon AS, Skinner JS, et al. Familial resemblances for resting blood pressure with particular reference to racial differences: preliminary analyses from the HERITAGE family study. Hum Biol 1998; 70:77-90.
Medline
5.Doris AP. Hypertension genetics, single nucleotide polymorphisms, and the common disease: common variant hypothesis. Hypertension 2002;39:323-31.
Medline
6.Rigat B, Hurbert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990;86: 1343-6.
Medline
7.Zee RY.L, Lau YK, Griffiths LR, Morris BJ. Association of a polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene with essential hypertension. Biochem Biophys Res Commun 1992;184:9-15.
Medline
8.Poch E, Fernández-Llama P, Botey A. Polimorfismos del gen de la enzima de conversión de angiotensina en la hipertensión arterial. Hipertensión 1997;14:297-301.
9.Fernández-Llama P, Poch E, Oriola J, Botey A, de la Sierra A, Revert L, et al. Polimorfismos genéticos del sistema renina angiotensina e hipertensión arterial esencial. Med Clin (Barc) 1999;112:5561-4.
10.Pamies Andreu E, Palmero Palmero C, García Lozano R, Stiefel García-Junco P, Miranda Guisado ML, Martín Sanz V, et al. Influencia de los polimorfismos M235T del angiotensinógeno e I/D de la enzima conversiva de la angiotensina sobre la hipertensión arterial y otros factores de riesgo cardiovascular. Med Clin (Barc) 1999;113:164-8.
11.Martínez E, Puras A, Escribano J, Sanchís C, Carrión L, Artigao M, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphisms, serum ACE activity and blood pressure in a Spanish-Mediterranean population. J Hum Hypertens 2000;14:131-5.
Medline
12.Grupo Español de Genética e Hipertensión Arterial de la Sociedad Española de Hipertensión/Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial. Polimorfismos genéticos del sistema renina-angiotensina e hipertensión arterial esencial. Med Clin (Barc) 2002;118:575-9.
13.O´Donnell CJ, Lindpaintner K, Larson MG, Rao VS, Ordovas JM, Schaefer EJ, et al. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framinghan heart study. Circulation; 1998;97:1766-72.
14.Fornage M, Amos CL, Kardia S, Sing CF, Turner ST, Boerwinkle E. Variation in the region of the angiotensin-converting enzyme gene influences interindividual differences in blood pressure levels in young white males. Circulation 1998;97:1773-9.
Medline
15.Staessen JA, Wang JG, Ginocchio G, Petrov V, Saavedra AP, Soubrier F, et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk. J Hypertens 1997;15:1579-92.
Medline
16.Williams SM, Addy JH, Phillips JA, Dai M, Kpodonu J, Afful J, et al. Combination of variations in multiple gene are associated with hypertension. Hypertension 2000;36:2-4.
Medline
17.Jeunemaitre X, Soubrier F, Kotelevtsev YV, Lifton RP, Willians CS, Charru A, et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell 1992;71:169-80.
Medline
18.Jeunemaitre X, Charru A, Chatellier G, Dumont C, Sassano P, Soubrier F, et al. M235T variant of the human angiotensinogen gene in unselected hypertensive patients. J Hypertens 1993;11(Suppl 5):S80-1.
19.Johnson AG, Simons LA, Friedlander Y, Simons J, Davis DR, MaCallum J. M235T polymorphism of the angiotensinogen gene predicts hypertension in the elderly. J Hypertens 1996;14:1061-5.
Medline
20.Jeunemaitre X, Inoue I, Williams C, Charru A, Tichet J, Powers M, et al. Haplotypes of angiotensinogen in essential hypertension. Am J Hum Genet 1997;60:1448-60.
Medline
21.Caufield M, Lavender P, Farrall M, Munroe P, Lawson M, Turner P, et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension. N Engl J Med 1994;330:1629-33.
Medline
22.Fornage M, Turner ST, Sing CF, Boerwinkle E. Variation at the M235T locus of the angiotensinogen gene and essential hypertension: a population- based case-control study from Rochester, Minnesota. Hum Genet 1995;96:295-300.
Medline
23.Hingorani AD, Sharma P, Haiyan J, Hopper R, Brown MJ. Blood pressure and the M235T polymorphism of the angiotensinogen gen. Hypertension 1996; 28:907-11.
Medline
24.Tiret L, Ricard S, Poirier O, Arveiler D, Cambou J-P, Luc G, et al. Genetic variation at the angiotensinogen locus in relation to high blood pressure and myocardial infarction: the ECTIM study. J Hypertens 1995;13:311-7.
Medline
25.Kunz R, Kreutz R, Beige J, Distler A, Sharma AM. Association between the angiotensin 235T variant and essential hypertension in whites. Hypertension 1997;30:1331-7.
Medline
26.Sato N, Katsuya T, Nakagawa T, Ishikawa K, Fu Y, Asai T, et al. Nine polymorphisms of the angiotensinogen gene in the susceptibility to essential hypertension. Life Sci 2000; 68:259-72.
Medline
27.Caulfield M, Lavender P, Newel-Price J, Farrall M, Kamdar S, Daniel H, et al. Linkage of the angiotensinogen gene locus to human essential hypertension in African Caribbeans. J Clin Invest 1995;96:687-92.
Medline
28.Bonnardeaux A, Davies E, Jeunemaitre X, Féry I, Charru A, Clauser E, et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in human essential hypertension. Hypertension 1994;24: 63-9.
Medline
29.Dzida G, Sobstyl J, Puzniak A, Golon P, Mosiewicz J, Hanzlik J. Polymorphisms of the angiotensin- converting enzyme and angiotensin II receptor type 1 genes in essential hypertension in a Polish population. Med Sci Monit 2001;7:1236-41.
Medline
30.Takami S, Katsuya R, Rakugi H, Sato N, Nakata Y, Kamitani A, et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension. Am J Hypertens 1998;11:316-21.
Medline
31.Van Geel PP, Pinto YM, Voors AA, Buikema H, Oosterga M, Crijns HJG.M, et al. Angiotensin II type 1 receptor A1166C gene polymorphism is associated with an increased response to angiotensin II in human arteries. Hypertension 2000;35:717-21.
Medline
32.Spiering W, Kroon AA, Fuss-Lejeune MMJ.J, Daemen MJA.P, de Leeuw PW. Angiotensin II sensitivity is associated with the angiotensin II type 1 receptor A1166C polymorphism in essential hypertensives on high sodium diet. Hypertension 2000;36:411-6.
Medline
33.Osterop APR.M, Kofflard MJ.M, Sandkuijil LA, ten Cate FJ, Krams R, Schalekamp MAD.H, et al. Receptor A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy. Hypertension 1998;32:825-30.
Medline
34.Berge KE, Bakken A, Bohn M, Erikssen J, Berg K. A DNA polymorphism at the angiotensin II type 1 receptor (AT1R) locus and myocardial infarction. Clin Genet 1997;52:71-6.
Medline
35.White PC, Slutsker L. Haplotype analysis of CYP11B2. Endocrinol Res 1995;21:437-42.
36.Brand E, Chatelain N, Mulatero P, Féry I, Curnow K, Jeunemaitre X, et al. Structural analysis and evaluation of the aldosterone synthase gene in hypertension. Hypertension 1998;32:198-204.
Medline
37.Davies E, Holloway CD, Ingram MC, Inglis GC, Friel EC, Morrison C, et al. Aldosterone excretion rate and blood pressure in essential hypertension are related to polymorphic differences in the aldosterone synthase gene CYP11B2. Hypertension 1999;33:703-7.
Medline
38.Tamaki S, Iwai N, Tsujita Y, Kinoshita M. Genetic polymorphism of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese. Hypertension 1999;33(part II):266-70.
Medline
39.Komiya I, Yamada T, Takara M, Asawa T, Shimabukuro M, Nishimori T, et al. Lys173 Arg and ­344T/C variants of CYP11B2 in japanese patients with low-renin hypertension. Hypertension 2000;35;699-703.
Medline
40.Shimkets RA, Warnock DG, Bositis CM, Nelson-Willians C, Hansson JH, Shambelan M, et al. Liddle´s syndrome: heritable human hypertension caused by mutations in the β subunit of the epithelial sodium channel. Cell 1994;79: 407-14.
Medline
41.Baker EH, Dong YB, Sagnella GA, Rothwell M, Omipinia AK, Markanda ND, et al. Association of hypertension with T594M mutation in β subunit of epithelial sodium channels in black people resident in London. Lancet 1998;351: 1388-92.
Medline
42.Persu A, Barbry P, Bassilana F, Houot AM, Mengual R, Lazdunski M, et al. Genetic analysis of the beta subunit of the epithelium Na+ channel in essential hypertension. Hypertension 1988;32:129-37.
Medline
43.Matsubara M, Metoki H, Suzuki M, Fujiwara T, Kikuya M, Michimata M, et al. Genotypes of the betaENaC gene have little influence on blood pressure level in the Japanese population. Am J Hypertens 2002;15:189-92.
Medline
44.Luft FC. Molecular genetics of salt-sensitivity and hypertension. Am Soc Pharmacol Exp Ther 2001;29:500-4.
45.Su YR, Menon AG. Epithelial sodium channels and hypertension. Am Soc Pharmacol Ther 2001;29:553-6.
46.Bianchi G, Tripodi G, Casari G, Salardi S, Barber B, García R, et al. Two points mutations within the adducin genes are involved in blood pressure variation. Proc Natl Acad Sci 1994;91:3999-4003.
Medline
47.Glorioso N, Filigheddu F, Cusi D, Troffa C, Conti M, Natalizio M, et al. α-adducin 460Trp allele is associated with erythrocyte Na transport rate in North Sardinian primary hypertensives. Hypertension 2002;39(part 2):357-62.
Medline
48.Cusi D, Barlassina C, Azzani T, Casari G, Citterio L, Devoto M, et al. Polymorphisms of the α adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension. Lancet 1997; 349:1353-7.
Medline
49.Manunta P, Cusi D, Barlassina C, Righetti M, Lanzani C, D´Amico M, et al. α adducin polymorphisms and renal sodium handling in essential hypertensive patients. Kidney Int 1998;53:1471-8.
Medline
50.Ishikawa K, Katsuya T, Sato N, Nakata Y, Takami S, Takiuchi S, et al. No association between alpha-adducin 460 polymorphism and essential hypertension in a Japanese population. Am J Hypertens 1998;11:502-6.
Medline
51.Kato N, Sugiyama T, Nabika T, Morita H, Kurihara H, Yazaki Y, et al. Lack of association between the α adducin locus and essential hypertension in the Japanese population. Hypertension 1998;31:730-3.
Medline
52.Kamitani A, Wong Z, Fraser R, Davies D, Connor J, Foy C, et al. Human α-adducin gene, blood pressure and sodium metabolism. Hypertension 1998;32:1138-43.
53.Bray MS, Li L, Turner ST, Kardia SL.R, Boerwinkle E. Association and linkage analysis of the α adducin gene and blood pressure. Am J Hypertens 2000;13:699-703.
Medline
54.Siffert W, Rosskopf D, Siffert S, Busch S, Moritz A, Erbel R, et al. Association of a human G protein β 3 variant with hypertension. Nat Genet 1998;18:45-8.
Medline
55.Beige J, Hohenbleicher H, Distler A, Sharma AM. G protein β subunit C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension. Hypertension 1999;33: 1049-51.
Medline
56.Schunkert H, Hense HW, Döring A, Riegger GA.J, Siffert W. Association between a polymorphism in the G protein β3 subunit gene and lower renin and elevated diastolic blood pressure levels.Hypertension 1998;32:510-3.
57.Poch E, González-Núñez D, Compte M, de la Sierra A. G-protein β3-subunit gene variant, blood pressure and erythro-cyte sodium/lithium countertransport in essential hypertension. Br J Biomed Sci 2002;59:101-4.
Medline
58.Brand E, Herrmann SM, Nicaud V, Ruidavets JB, Evans A, Arveiler D, et al. The 825 C/T polymorphism of the G-protein subunit β3 is not related to hypertension. Hypertension 1999;33:1175-8.
Medline
59.Felder AR, Sanada H, Xu J, Yu PY, Wang Z, Watanabe H, et al. G-protein-coupled receptor kinase 4 gene variants in human essential hypertension. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:3872-7.
Medline
60.Chen SY, Barghava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, et al. Epithelial sodium channel regulated by aldosterone-induced protein sgk. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:2514-9.
Medline
61.Busjahn A, Aydin A, Uhlmann R, Krasno C, Bähring S, Szelestei T, et al. Serum and glucocorticoid-regulated kinase (SGK-1) gene and blood pressure. Hypertension 2002; 40:256-60.
Medline
62.Lifton RP. Molecular genetics of blood pressure variation. Science 1996;272:676-80.
Medline
63.Brand E, Kato N, Chatelain N, Krozowski ZS, Jeunemaitre X, Corvol P, et al. Structural analysis and evaluation of the 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11beta-HSD2) gene in human essential hypertension. J Hypertens 1998;16:1627-33.
Medline
64.Poch E, González D, Giner V, Bragulat E, Coca A, de la Sierra A. Molecular basis of salt sensitivity in human hypertension. Evaluation of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms. Hypertension 2001;38:1204-9.
Medline
65.Kato N, Sugiyama T, Morita H, Nabika T, Kurihara H, Yamori Y, et al. Genetic analysis of the atrial natriuretic peptide gene in essential hypertension. Clin Sci (London) 2000;98:251-8.
66.Rahmutula D, Nakayama T, Soma M, Sato M, Izumi Y, Kanmatsuse K, et al. Systematic screening of type B human natriuretic peptide receptor gene polymorphisms and association with essential hypertension. J Hum Hypertens 2001; 15:471-4.
Medline
67.Forte P, Copland M, Smith LM, Milne E, Sutherland J, Benjamin N. Basal nitric oxide synthesis in essential hypertension. Lancet 1997;349:837-42.
Medline
68.Taddei S, Virdis A, Mattei P, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A. Defective L-arginine/nitric oxide pathway in offspring of essential hypertensive patients. Circulation 1996;94:1298-303.
Medline
69.Miyamoto Y, Saito Y, Kajiyama N, Yoshimura M, Shimasaki Y, Nakayama M, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension. Hypertension 1998;32:3-8.
Medline
70.Kato N, Sugiyama T, Nabika T, Morita H, Kurihara H, Yazaki Y, et al. Lack of association between endothelial nitric oxide synthase gene and essential hypertension. Hypertension 1999;33:933-6.
Medline
71.Benjafield AV, Morris BJ. Association analyses of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in essential hypertension. Am J Hypertens 2000;13:994-8.
Medline
72.Lacolley P, Gautier S, Poirier O, Pannier B, Cambien F, Benetos A. Nitric oxide synthase gene polymorphisms, blood pressure and aortic stiffness in normotensive and hypertensive subjects. J Hypertens 1998;16:31-5.
Medline
73.Nakayama M, Yasue H, Yoshimura M, Shimasaki Y, Kujiyama K, Ogawa H, et al. T-786 C mutation in the 5´-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm. Circulation 1999;99:2864-70.
Medline
74.Kajiyama N, Saito Y, Miyamoto Y, Yoshimura M, Nakayama M, Harada M, et al. Lack of association between T-786 C mutation in the 5´-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene and essential hypertension. Hypertens Res 2000;23:561-5.
Medline
75.Hyndman ME, Parsons HG, Verma S, Bridge PJ, Edworthy S, Jones C, et al. The T-786 C mutation in endothelial nitric oxide synthase is associated with hypertension. Hypertension 2002;39:919-22.
Medline
76.Krum J, Viskoper RJ, Lacourciere Y, Budde M, Charlon V. The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, ob blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators. N Engl J Med 1998; 338:784-90.
Medline
77.Nicaud V, Poirier O, Behague I, Herrmann SM, Mallet C, Troesch A, et al. Polymorphisms of the endothelin-A and B receptor genes in relation to blood pressure and myocardial infarction: the Etude Cas-Temoins sur l'Infarctus du Myocarde (ECTIM) Study. Am J Hypertens 1999;12:304-10.
Medline
78.Xie HG, Kim RB, Stein CM, Gainer JV, Brown NJ, Wood AJ. Alpha 1 A adrenergic receptor polymorphism: association with ethnicity but not essential hypertension. Parmacogenetics 1999;9:651-6.
79.Herrmann SM, Nicaud V, Tiret L, Evans A, Kee F, Ruidavets JB, et al. Polymorphisms of the beta2-adrenoceptor (ADRB2) gene and essential hypertension: the ECTIM and PEGASE studies. J Hypertens 2002;20:229-35.
Medline
80.Timmermann B, Mo R, Luft FC, Gerdts E, Busjahn A, Omvik P, et al. Beta-2 adrenoceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hypertension: the bergen blood pressure study. Kidney Int 1998; 53:1455-60.
Medline
81.Jiang Z, Akey JM, Shi J, Xiong M, Wang Y, Shen Y, et al. A polymorphism in the promoter region of catalase is associated with blood pressure levels. Hum Genet 2001;109: 95-8.
Medline
82.Woods A, Brull DJ, Humpries SE, Montgomery HE. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. Eur Heart J 2000;21: 1574-83.
Medline
83.Nakajima T, Ota N, Yoshida H, Watanabe S, Suzuki T, Emi M. Allelic variants in the interleukin-6 gene and essential hypertension in japanese women. Genes Immun 1999;1: 115-9.
Medline
84.Campfield LA, Smith FG, Burn P. The Ob protein (leptin) pathway: a link between adipose tissue mass and central neural networks. Horm Metab Res 1996;12:619-32.
85.Montague CT, Farooqui IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature 1997;387:903-8.
Medline
86.Strobel A, Issad T, Camoin L, Ozata M, Strosberg AD. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity. Nat Genet 1998;18:213-5.
Medline
87.Agata J, Masuda A, Takada M, Higashiura K, Murakami H, Miyazaki Y, et al. High plasma immunoreactive leptin level in essential hypertension. Am J Hypertens 1997;10: 1171-4.
Medline
88.Suter PM, Locher R, Hasler E; Vetter W. Is there a role for the ob gene product leptin in essential hypertension? Am J Hypertens 1998;11:1305-11.
Medline
89.Shintani M, Ikegami H, Yamato E, Kawaguchi Y, Fujisawa T, Nakagawa Y, et al. A novel microsatellite polymorphism in the human OB gene: a highly polimorphic marker for linkage analysis. Diabetología 1996;39:1398-401.
Medline
90.Shintani S, Ikegami H, Fujisawa T, Kawaguchi Y, Ohishi M, Katsuya T, et al. Leptin gene polymorphism is associated with hypertension independent of obesity.J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2909-12.