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Lesiones de la sustancia blanca cerebral: significado clínico y mecanismos fisiopatológicos

Cerebral white matter lesions: clinical significance and pathophysiological mechanisms

J Mauriño Donato a, J Álvarez-Sabin a

a Unitat Neurovascular. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona. España

Palabras Clave

lesiones de la sustancia blanca cerebral, isquemia cerebral, hipertensión arterial, ictus.

Keywords

cerebral white matter lesions, cerebral ischemia, arterial hypertension, stroke.

Resumen

Las lesiones de la sustancia blanca cerebral se presentan frecuentemente en personas mayores de 60 años, particularmente en aquellas que son hipertensas o han sufrido un ictus. Se observan en la sustancia blanca subcortical y/o periventricular como imágenes hipodensas en la tomografía computarizada o hiperintensas en la resonancia magnética craneal. Los hallazgos histológicos comprenden edema local y desmielinización, pérdida axonal y oligodendroglia y gliosis reactiva sin cavitación. El sustrato más consistente es la palidez difusa de la sustancia blanca por rarefacción de las vainas de mielina, respetando las fibras U. Si bien los mecanismos fisiopatológicos involucrados en su desarrollo no están aún completamente aclarados, el proceso más probable es la lesión isquémica. La edad y la hipertensión son los dos factores más frecuentemente asociados al desarrollo de las lesiones de la sustancia blanca a través de la enfermedad de las arterias pequeñas. Otras vasculopatías como la angiopatía amiloide cerebral y la arteriopatía autosómica dominante cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) también han sido asociadas con la produccción de estas lesiones. Además podrían existir factores genéticos que afectasen la susceptibilidad de las paredes arteriales a los diferentes factores de riesgo vascular. Según la evidencia clínica existente, las lesiones de la sustancia blanca cerebral son un factor predictor de muerte vascular en pacientes de edad avanzada, incrementan el riesgo de recurrencia en pacientes con historia de ictus isquémico y confieren un mayor riesgo de hemorragia intracraneal en las personas anticoaguladas. Se requieren mayores estudios para una mejor comprensión del significado clínico y de los mecanismos subyacentes involucrados en su desarrollo.

Artículo

Introducción

Las lesiones de la sustancia blanca (LSB) cerebral se observan frecuentemente en las imágenes de la tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) craneal de personas mayores de 60 años, en particular de aquellas que presentan deterioro cognitivo, son hipertensas o han sufrido un ictus 1 .

En 1987, Hachinski et al 2 introdujeron el término leucoaraiosis (del griego: leuko = blanco y araiosis = rarefacción) para designar las alteraciones de la sustancia blanca subcortical y/o periventricular caracterizadas como áreas parcheadas o difusas, bilaterales, que aparecen en la TC craneal como imágenes hipodensas y en la RM hiperintensas en las secuencias T2 y FLAIR. Aunque la naturaleza y el significado clínico de estas LSB no están aún completamente aclarados, el sustrato patológico más probable para su desarrollo es la lesión isquémica.

La importancia de la detección de LSB en los estudios de neuroimagen viene dada, entre otras, porque éstas son un factor predictor de muerte vascular en pacientes de edad avanzada e incrementan el riesgo de eventos cerebrovasculares, tanto isquémicos como hemorrágicos.

El objetivo de este artículo es analizar los mecanismos fisiopatológicos, la epidemiología y el significado clínico de estas lesiones.

Mecanismos fisiopatológicos

Los mecanismos involucrados en el desarrollo de las LSB cerebral no están completamente aclarados; ello es debido, en parte, a que tanto las alteraciones histológicas como las de neuroimagen son inespecíficas 3-5 . Las imágenes hipodensas en la TC y las hiperintensas en la RM craneal reflejan el aumento del contenido de agua intracelular que puede obedecer a diversas causas. La leucoaraiosis comprende un amplio rango de cambios histológicos que van desde el edema local hasta la desmielinización, pérdida de axones y oligodendroglia, gliosis reactiva sin cavitación, pero sin que se llegue a infarto cerebral. Sin embargo, el sustrato histológico más consistente es una palidez difusa de la sustancia blanca por la rarefacción de las vainas de mielina respetando las fibras U.

El tipo de patrón anatómico de distribución del flujo sanguíneo de la sustancia blanca (SB) cerebral podría ser tanto un factor predisponte como un factor localizador para el desarrollo de estas lesiones. La SB hemisférica recibe su irrigación de las arterias penetrantes largas, de aproximadamente 20 mm a 50 mm de longitud, que se originan en la red pial localizada en la superficie cerebral. Salen en ángulo recto de los vasos subaracnoideos, transcurren en sentido perpendicular a través de las capas corticales e ingresan a la SB siguiendo el curso de las fibras mielinizadas hasta finalizar a poca distancia de la pared de los ventrículos laterales. Durante su trayecto dan ramas cortas perpendicularmente (vasos de distribución) que aportan flujo a una unidad metabólica de forma cilíndrica de la SB. En cambio, la SB periventricular es irrigada por vasos que se originan en las arterias subependimarias, de 15 mm de longitud, y dirección ventriculofugal. Las anastomosis entre ambos sistemas de vascularización son escasas o directamente inexistentes, por lo cual la SB periventricular puede ser considerada una "zona arterial frontera o limítrofe" susceptible a la lesión por descensos del flujo sanguíneo cerebral.

La edad, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus producen alteraciones estructurales en la pared de las pequeñas arterias, con la consiguiente estenosis u oclusión de la luz arteriolar; es lo que se conoce como lipohialinosis. La SB puede sufrir episodios breves y repetidos de hipoperfusión que eventualmente resulten en rarefacción, gliosis reactiva y edema. Estas alteraciones pueden acompañarse de rotura de la barrera hematoencefálica, con el consecuente paso de macromoléculas y la activación de astrocitos. Estos astrocitos edematosos y activados pueden contribuir a las alteraciones comúnmente observadas en las técnicas de neuroimagen. La rarefacción de la mielina típica de las LSB se ha interpretado como la expresión de un "infarto incompleto" o el resultado de un episodio isquémico no tan importante como para producir necrosis. Según esta hipótesis, la lesión isquémica afectaría a componentes selectivos de la SB, respetando a los otros. No obstante, la demostración directa del origen isquémico de la leucoaraiosis no existe. El consenso es que la enfermedad de las arterias pequeñas se asociaría a ella; sin embargo, otras vasculopatías también podrían producir lesiones en la SB 6 . La angiopatía amiloide cerebral, caracterizada por el depósito de sustancia amiloide en las capas media y adventicia de las pequeñas arterias superficiales, podría explicar las alteraciones de la SB subcortical en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En el CADASIL (arteriopatía autosómica dominante cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía) se observa la presencia de depósitos eosinofílicos electrodensos en la túnica media de las pequeñas arterias que producen un estrechamiento de la luz, así como una alteración de la respuesta normal de autorregulación, con el consiguiente daño de la SB.

Estudios histopatológicos en animales expuestos a diversos tipos de injuria isquémica sugieren que tanto los oligodendrocitos como los axones mielínicos son altamente vulnerables a la isquemia. La oclusión de ambas arterias carótidas en ratas produjo astrogliosis reactiva y rarefacción inespecífica de la SB, similar a los cambios patológicos encontrados en las áreas de leucoaraiosis de los humanos. Recientemente se ha demostrado la presencia de apoptosis, particularmente de los oligodendrocitos, en muestras de parénquima cerebral con LSB de un paciente con múltiples factores de riesgo vascular 7 .

Si bien se han propuesto diversas hipótesis alternativas a la isquemia para intentar explicar el origen de las lesiones de la SB, muchos de estos mecanismos podrían interrelacionarse con la misma. La distribución de las LSB respetando las fibras U corresponde a la que se observa en casos de edema cerebral de cualquier causa. La hipertensión arterial puede determinar un aumento de la concentración de líquido intersticial en la SB secundario a la alteración de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. También se ha demostrado la existencia de depósitos de fibras de colágeno en la pared de las vénulas poscapilares que producen un aumento de la presión de perfusión en el segmento arterial de la red capilar y el consiguiente edema de la SB 7 .

Epidemiología de las lesiones de la sustancia blanca

La edad y la hipertensión arterial son los dos factores que más frecuentemente se han relacionado con la presencia de LSB. Tanto la frecuencia como la severidad de las lesiones aumentan con la edad. En la población hipertensa la presencia de LSB se ha asociado con la severidad de las cifras tensionales y con la duración de la misma 3, 8, 9 . La relación entre LSB y las diferentes variantes clínicas de la hipertensión arterial (HTA) no está suficientemente definida. Los individuos con estas lesiones suelen tener valores de tensión arterial (TA) más elevados y un ritmo circadiano anormal caracterizado por la ausencia de las caídas fisiológicas nocturnas de la TA o amplias fluctuaciones diarias3 . Además existirían episodios de isquemia ligeros en relación con cambios intermitentes en la presión de perfusión cerebral5 . Un estudio reciente mostró que los pacientes hipertensos con LSB tenían mayor prevalencia de hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo (HVI) que aquellos pacientes sin lesiones10 . Estos datos apoyan el concepto de que la HVI se asocia a un grado más avanzado de daño de órgano blanco por parte de la HTA, incluyendo compromiso renal, retinal, etc.

Factores genéticos asociados a lesiones de la sustancia blanca

El espectro de posibilidades que puede presentarse en los pacientes con LSB es muy variado. Desde individuos con extensas LSB sin ningún factor de riesgo vascular hasta aquellos que presentando múltiples factores, particularmente hipertensión arterial importante o grave, no desarrollan LSB. Todo esto sugiere la existencia de factores adicionales que condicionan la resistencia de las paredes arteriales frente a la hipertensión arterial y otros factores de riesgo vascular. Probablemente el CADASIL sería un extremo, seguido por una población que posea una alteración genética única o factores poligenéticos que afectan la susceptibilidad de las paredes vasculares.

Sierra et al 11 diseñaron un estudio para tratar de determinar la existencia de alguna relación entre tres diferentes polimorfismos genéticos del sistema renina-angiotensina y la presencia de LSB en 60 pacientes de 50 a 60 años de edad, hipertensos asintomáticos, nunca antes tratados farmacológicamente. Pudieron observar que la presencia del genotipo DD y/o el alelo D del gen de la enzima convertidora de la angiotensina tendrían un papel predisponente para el desarrollo de lesiones de la SB cerebral en pacientes hipertensos. La presencia del genotipo DD en pacientes con LSB fue significativamente mayor (64 %) que en pacientes sin estas lesiones (28,6 %; p = 0,022). La proporción del alelo D fue también significativamente mayor en pacientes con LSB (74 %) que en los que carecen de lesiones (51,4 %; p = 0,014). El alelo D parece estar asociado a mayor riesgo de padecer complicaciones ateroscleróticas (enfermedad coronaria, infarto de miocardio, ictus). No obstante, el mecanismo por el cual estos diferentes polimorfismos condicionan el desarrollo de LSB es aún incierto.

El NILS-LSA 12 , un estudio longitudinal poblacional realizado en Japón sobre envejecimiento en individuos de 40 a 79 años de edad, investigó la asociación entre la mutación C677T del gen de la metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la presencia de LSB e infartos cerebrales silentes. El genotipo TT se asoció de forma independiente con LSB (OR: 1,58). Esta variante determina una disminución en la actividad enzimática, produciendo un aumento de los niveles plasmáticos de homocisteína. Además se ha asociado a una reducción de la actividad de la superóxido dismutasa que podría explicar un mayor daño oxidativo en estos pacientes y una mayor prevalencia de LSB.

Alteraciones de la sustancia blanca como predictores de ictus isquémico o muerte vascular

Varios ensayos clínicos aleatorizados han demostrado cómo las alteraciones de la SB predisponen al ictus isquémico. En el Dutch TIA Trial 13 , los pacientes con accidente isquémico transitorio (AIT) o ictus menor asociado a leucoaraiosis tenían el doble de riesgo de presentar un nuevo ictus mortal o no (tanto infarto cerebral lacunar o cortical como hemorragia intracerebral) comparado con los que no presentaban alteraciones de la SB (15 % frente al 8 %), independientemente de la edad y otros factores de riesgo vascular. El Rotterdam Scan Study 14 fue un estudio poblacional prospectivo que incluyó a 1.077 personas de 60 a 90 años en el que se evaluó el riesgo de ictus asociado a la presencia de LSB y de infartos cerebrales silentes. En un tiempo de seguimiento medio de 4,2 años, 57 participantes (6 %) presentaron un ictus. Personas en el tercil superior de distribución de las LSB tenían un mayor riesgo de ictus que aquellos del tercil inferior (4,7 para lesiones periventriculares y 3,6 para las subcorticales). Además, la presencia de infartos cerebrales silentes aumentó el riesgo de ictus en más de 3 veces, independientemente de otros factores de riesgo. Los infartos cerebrales silentes y las LSB aumentaron el riesgo de ictus en forma independiente uno del otro.

En aquellos pacientes con historia de infarto cerebral de tipo lacunar, la presencia de leucoaraiosis en la TC craneal es un factor predictor para desarrollar un nuevo ictus 15 . El mecanismo del ictus recurrente es predominantemente de tipo lacunar. A su vez, el riesgo de recurrencia es proporcional a la extensión de la afectación de la SB16 .

Un estudio reciente 17 que utilizó datos procedentes del ensayo NASCET evaluó el desarrollo y la progresión de las LSB durante un largo período de seguimiento. El 21% de los pacientes con enfermedad carotídea sintomática (edad media de 64 años) desarrolló LSB en un tiempo medio de 6,1 años y en el 35 % se observó progresión de estas lesiones de formas restringidas a diseminadas. A su vez el desarrollo de LSB se asoció con una mayor frecuencia de ictus múltiples, particularmente de tipo lacunar. Esta asociación entre infartos cerebrales lacunares, infartos cerebrales silentes y LSB refuerzan la hipótesis de la enfermedad de pequeña arteria como mecanismo fisiopatológico común a todas estas manifestaciones.

Dos estudios prospectivos hospitalarios orientados a la valoración de supervivencia y causas de muerte entre pacientes de edad avanzada y la leucoaraiosis evidenciaron cómo la presencia de alteraciones de la SB aumenta el riesgo de mortalidad (particularmente muerte vascular) independientemente de otros predictores de mortalidad en sujetos ancianos18, 19.

Alteraciones de la sustancia blanca y hemorragias intracraneales

Inzitari et al 20 encontraron que las alteraciones de la SB eran más del doble de frecuentes entre 116 pacientes con hemorragias intracerebrales que en 155 individuos controles sin hemorragia (18,1 % frente al 7,7 %). En un análisis con ajuste multivariado esta asociación se explicaba por la mayor prevalencia de HTA y de infartos lacunares en la TC craneal. En los pacientes con LSB la hemorragia se localizaba más frecuentemente en los ganglios basales, reforzando la hipótesis de la enfermedad de pequeña arteria hipertensiva como un mecanismo común para ambas entidades. Además, la posibilidad de estudiar a los pacientes con secuencia de eco gradiente por RM craneal permitió demostrar que el número de microhemorragias profundas silentes se correlacionaba con la severidad de las hiperintensidades periventriculares 21 .

El ensayo SPIRIT 22 de prevención secundaria con anticoagulación oral (INR entre 3-4,5) en pacientes con ictus isquémico de origen arterial demostró que las alteraciones de la SB son un factor de riesgo independiente para la presencia de una hemorragia importante. El hazard ratio para hemorragia intracerebral era de 2,7 cuando se compararon los pacientes con y sin LSB. Los hematomas eran tanto de localización lobar como a nivel de ganglios basales. Posteriormente, un estudio caso control 23 comparó las características clínicas y radiológicas de pacientes con hemorragia intracerebral por anticoagulación después de un ictus isquémico y controles tratados con warfarina sin hemorragia intracraneal. La presencia y severidad de las alteraciones de la SB en la TC craneal se correlacionaron con la aparición de hemorragia intracerebral, independientemente del valor del INR. Las LSB estaban presentes en 24 de 26 pacientes con hemorragia intracerebral y en 27 de 56 controles (OR: 12,9).

El hecho de que en estos dos estudios las hemorragias se localizaran no sólo en los ganglios basales, sino también a nivel lobar, abre la hipótesis de algún papel de la angiopatía amiloide cerebral en el desarrollo de LSB.

Alteraciones de la sustancia blanca y deterioro cognitivo

En base a los datos existentes no es posible establecer una clara relación entre la presencia de LSB y el deterioro cognitivo. Los problemas de diseño de estos estudios a partir del tamaño desigual de las muestras de sujetos, la utilización de pruebas neuropsicológicas inadecuadas o la heterogeneidad de las escalas visuales utilizadas para cuantificar las LSB son probablemente responsables de los resultados contradictorios de la literatura. Sin embargo, estas lesiones se han podido asociar con la afectación de las funciones del lóbulo frontal, como la velocidad de procesamiento de la información, la fluidez verbal fonética y semántica y las funciones ejecutivas (planificación, categorización y secuenciación) 24 .

Conclusiones

Tanto los mecanismos fisiopatológicos como la significación clínica de las LSB cerebral se encuentran aún bajo investigación. La opinión más aceptada es que las LSB son la manifestación radiológica de un proceso vascular isquémico, principalmente asociado a la enfermedad de las arterias pequeñas cerebrales.

La evidencia clínica existente permite algunas conclusiones: las LSB cerebral son parte del proceso de envejecimiento, y la presencia concomitante de factores de riesgo vascular aumenta el desarrollo de las mismas, incrementan el riesgo de recurrencia en las personas con historia de ictus isquémico, confieren un mayor riesgo de hemorragia intracraneal en los pacientes anticoagulados y son un factor predictor de muerte vascular en las personas de edad avanzada.

Bibliografía

1.Pantoni L, García JH. The significance of cerebral white matter abnormalities 100 years after Binswanger's report: a review. Stroke 1995;26:1293-301.
Medline
2.Hachinski V, Potter P, Merskey H. Leukoaraiosis. Arch Neurol 1987;44:21-3.
Medline
3.Pantoni L, García J. Pathogenesis of leukoaraiosis: a review. Stroke 1997;28:652-9.
Medline
4.Merino J, Hachinski V. Leukoaraiosis: reifying rarefaction. Arch Neurol 2000;57:925-6.
Medline
5.Inzitari D. Leukoaraiosis: an independent risk factor for stroke? Stroke 2003;34:2067-71.
Medline
6.Bowler JV. The progression of leukoaraiosis. Stroke 2003; 34:1916-7.
Medline
7.Brown W, Moody DM, Thore C, Challa V. Apoptosis in leukoaraiosis. Am J Neuroradiol 2000;21:79-82.
Medline
8.Sierra C, de la Sierra A, Mercader J, Gómez-Angelats E, Urbano-Márquez A, Coca A. Silent cerebral white matter lesions in middle-aged essential hypertensive patients. J Hypertens 2002;20:519-24.
Medline
9.De Leeuw FE, De Groot JC, Oudkerk M, Witteman JC, Hofman A, Van Gijn J, et al. Hipertension and cerebral white matter lesions in a prospective cohort study. Brain 2002;125:765-72.
Medline
10.Sierra C, de la Sierra A, Pare JC, Gómez-Angelats E, Coca A. Correlation between silent cerebral white matter lesions and left ventricular mass and geometry in essential hipertensión. Am J Hypertens 2002;15:507-12.
Medline
11.Sierra C, Coca A, Gómez-Angelats E, Poch E, Sobrino J, de la Sierra A. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and cerebral white matter lesions in essential hipertensión. Hipertensión 2002;39:343-7.
12.Kohara K, Fujisawa M, Ando F, Tabara Y, Niino N, Miki T, et al. MTHFR gene polymorphism as a risk factor for silent brain infarcts and white matter lesions in the japanese general population: the NILS-LSA study. Stroke 2003; 34:1130-5.
Medline
13.The Dutch TIA Trial Study Group. Predictors of major vascular events in patients with a transient ischemic attack or minor stroke. Stroke 1993;24:527-31.
Medline
14.Vermeer SE, Hollander M, van Dijk EJ, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Silent brain infarcts and white matter lesions increase stroke risk in the general population: the Rotterdam scan study. Stroke 2003;34:1126-9.
Medline
15.Miyao S, Takano A, Teramoto J, Takahasi A. Leukoaraiosis in relation to prognosis for patients with lacunar infarction. Stroke 1992;23:1434-8.
Medline
16.Inzitari D, Di Carlo A, Mascalchi M, Pracucci G, Amaducci L. The cardiovascular outcome of patients with motor impairment and extensive leukoaraiosis. Arch Neurol 1995; 52:687-91.
Medline
17.The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Group. Development and progression of leukoaraiosis in patients with brain ischemia and carotid artery disease. Stroke 2003;34:1913-7.
Medline
18.Briley D, Haroon S, Sergent S, Thomas S. Does leukoaraiosis predict morbidity and mortality? Neurology 2000;54: 90-4.
Medline
19.Inzitari D, Cadelo M, Marrancini ML, Pracucci G, Pantoni L. Vascular deaths in elderly neurological patients with leukoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62: 177-81.
Medline
20.Inzitari D, Giordano GP, Ancona AL, Pracucci G, Mascalchi M, Amaducci L. Leukoaraiosis, intracerebral hemorrhage, and arterial hipertension. Stroke 1990;21:1419-23.
Medline
21.Kato H, Izumiyama M, Izumiyama K, Takahasi A, Itoyama Y. Silent cerebral microbleeds on T2-weighted MRI: correlation with stroke subtype, stroke recurrence, and leukoaraiosis. Stroke 2002;33:1536-40.
Medline
22.The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997;42:857-65.
Medline
23.Smith EE, Roseland J, Knudsen BA, Hylek EM, Greenberg SM. Leukoaraiosis is associated with warfarin-related hemorrhage following ischemic stroke: the cardiovascular health study. Neurology 2002;59:193-7.
Medline
24.Bartrés D, Clemente IC, Junqué C. Cambios en la sustancia blanca y rendimiento cognitivo en el envejecimiento. Rev Neurol 2001;33:347-53.
Medline