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Toxicidad fetal de los fármacos antihipertensivos

Fetal toxicity of antihypertensive drugs

J Baltar Martín a, R Marín Iranzo a, J Álvarez Grande a

a Unidad de Investigación de Resultados en Salud. Instituto Reina Sofía de Investigación de la Fundación Renal Íñigo Álvarez de Toledo. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. España

Palabras Clave

hipertensión arterial, embarazo, preeclampsia, lactancia, antihipertensivos.

Keywords

hypertension, pregnancy, preeclampsia, breast feeding, antihypertensive drugs.

Resumen

Los estudios realizados con fármacos antihipertensivos en el embarazo y en la lactancia son, en general, de escasa magnitud, de pobre calidad metodológica y limitado seguimiento, por lo que los resultados obtenidos sólo proporcionan la evidencia derivada de la opinión de los expertos consultados. Los riesgos maternofetales de la hipertensión arterial en el embarazo dependen de la gravedad de la hipertensión arterial, de la proteinuria, de la presencia de nefropatía y de las complicaciones derivadas del retardo del crecimiento intrauterino. En el embarazo la decisión de establecer tratamiento antihipertensivo depende de la gravedad de la hipertensión arterial y de la presencia de daño orgánico. Todos los fármacos usados para el tratamiento de la hipertensión arterial en el embarazo atraviesan la placenta, por lo que pueden afectar al feto bien indirectamente disminuyendo el flujo útero-placentario o bien directamente a través de la circulación umbilical. Los fármacos antihipertensivos disminuyen la presión arterial de la madre, pero no mejoran los resultados fetales, siendo el único remedio finalizar la gestación; sin embargo, el parto, siempre adecuado para la madre no lo es tanto para el feto. Los fármacos de primera elección en el embarazo son: metildopa, labetalol y nifedipino. La lactancia materna es la forma más natural y efectiva de satisfacer las necesidades del niño, por tanto debe estimularse su utilización, al menos durante el primer y segundo mes. En la lactancia como en el embarazo la decisión de establecer tratamiento antihipertensivo depende de la gravedad de la hipertensión arterial y de la presencia de daño orgánico. Los betabloqueantes, incluido el labetalol, son los fármacos de primera elección en la lactancia.

Abstract

Studies performed with antihypertensive drugs during pregnancy and breast feeding have generally been inadequate, employed poor methodology and lacked sufficient follow-up. As such, results only provide evidence derived from those opinions of consulted experts. Maternal-fetal risk of hypertension during pregnancy depends on the seriousness of the hypertension and proteinuria, presence of nephropathy and complications which might arise from intrauterine growth retardation. In pregnancy, the decision to establish antihypertensive treatment depends on the seriousness of the hypertension and presence of organ damage. All drugs used for the treatment of hypertension during pregnancy cross the placenta. Accordingly, they can affect the fetus either indirectly by decreasing uterine placental circulation or directly through umbilical circulation. Antihypertensive drugs decrease maternal blood pressure but provide no improvement for the fetus. As such, labor might have to be induced which, while ordinarily presenting no problem for the mother, can be difficult for the fetus. Drugs of choice during pregnancy are: methyldopa, labetalol and nifedipine. Breast feeding is the most natural and effective way of meeting the child's needs, and its practice should be encouraged at least during the first and second months. During breast feeding, as in pregnancy, the decision to begin antihypertensive treatment depends on the seriousness of the hypertension and the presence of any organic damage. Betablockers, including labetalol, are those drugs of choice during breast feeding.

Artículo

Introducción

En el embarazo, de forma precoz y antes de la placentación completa (semanas 20-22), se produce una disminución del nivel de presión arterial (PA) media y de las resistencias periféricas en relación con la instauración del flujo sanguíneo útero-placentario y del aumento de síntesis de ciertas sustancias vasodilatadoras (prostaciclinas, óxido nítrico) 1 . En respuesta a la vasodilatación renal y la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, aumentan el gasto cardíaco, el volumen plasmático, el flujo plasmático renal y la tasa de filtración glomerular generando un descenso sostenido del nivel de PA hasta la segunda mitad de la gestación2 . A partir de entonces la PA alcanza progresivamente sus niveles habituales a finales del embarazo o incluso, ligeramente por encima, en los primeros 5 días posparto3 . La PA puede verse afectada por una gran cantidad de factores durante el embarazo: la hora del día, la actividad física, la postura o la ansiedad. El aumento del nivel de PA puede asociarse con importantes complicaciones para la madre (insuficiencia renal, insuficiencia hepática, hemorragia cerebrovascular) y para el feto (sufrimiento fetal por isquemia placentaria y desprendimiento de placenta)4 .

La hipertensión arterial (HTA) es la complicación médica más frecuente del embarazo, pudiendo presentarse hasta en un 10 % de todas las gestaciones. Es la causa más frecuente de mortalidad materna 5 y de morbimortalidad perinatal6 , tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo, estimándose que hasta un 10 % al 15 % de las muertes maternas que se producen en los países en vías de desarrollo están asociadas con la HTA del embarazo 7, 8 . Desde el punto de vista de la salud pública es alarmante que la tasa de preeclampsia haya aumentado un 40 % entre 1990 y 1999, probablemente en relación con el creciente número de madres añosas y embarazos múltiples 9 . En nuestro entorno la mortalidad materna atribuible a la preeclampsia se ha reducido, por lo cual son más relevantes los problemas derivados de la afectación fetal 10 que, además, son más prevalentes en los últimos años11 . Así, hasta un 15 % de todos los recién nacidos pretérmino son consecuencia de una preeclampsia y se ha visto que el crecimiento intrauterino retardado (CIR), muchas veces derivado de esta situación, puede suponer a largo plazo un mayor riesgo cardiovascular12 . También las madres con HTA en el embarazo presentan a largo plazo un mayor riesgo cardiovascular10, 13, 14 , aunque hay algunos autores que lo discuten15 . Es un hecho bien reconocido que la preeclampsia se acompaña de alteraciones lipídicas similares a las que ocurren en la enfermedad aterosclerótica16 .

Es muy difícil obtener conclusiones sobre la utilización de fármacos antihipertensivos en el embarazo y la lactancia. La eficacia probada de la mayoría de los fármacos antihipertensivos fuera de la gestación contrasta con la toxicidad fetal potencial que plantea serias dudas sobre su seguridad. Los ensayos realizados sobre el tema son, en general, de escasa magnitud, de pobre calidad metodológica y limitado seguimiento, por lo que los resultados obtenidos sólo proporcionan la evidencia derivada de la opinión de los expertos consultados.

Fisiopatología de la preeclampsia

La preeclampsia es un síndrome específico del embarazo, reconocido desde la antigüedad y que causa mortalidad maternal y perinatal 17 . Su mayor incidencia en las pacientes con la mola hidatiforme dejó la idea de que la causa primera era la placenta y no el feto18 .

Los orígenes de la preeclampsia probablemente se encuentren en una implantación defectuosa de la placenta que ocasiona una respuesta materna sistémica anómala 19 . Se cree que la lesión primaria es la deficiente invasión trofoblástica de las arterias espirales en el útero durante el segundo trimestre del embarazo que provoca isquemia placentaria y la liberación de factores circulantes que son los responsables del síndrome materno20 . La disminución de la perfusión placentaria, además de comprometer el flujo sanguíneo del órgano, puede ser responsable del disbalance vasomotor entre la disminución de sustancias vasodilatadoras (prostaciclina) y el aumento de sustancias vasoconstrictoras (tromboxano), así como de la activación de la cascada de la coagulación y la formación de microtrombos 21 , que pueden ocurrir precozmente, antes incluso del desarrollo de los síntomas clínicos10 .

Se ha postulado una teoría inmunológica basada en varios hechos, como el aumento de riesgo de preeclampsia en mujeres multíparas que tienen un nuevo embarazo consecuencia de otra relación sexual 22 , o la disminución del riesgo de preeclampsia en parejas con larga convivencia antes del embarazo23 , o el aumento de riesgo de preeclampsia entre las parejas que usan un preservativo habitualmente en sus relaciones24 .

Por otro lado se ha establecido también una teoría genética, ya que la preeclampsia es más común en mujeres embarazadas cuya pareja es hijo de mujeres que presentaron una preeclampsia 25 e incluso, un reciente trabajo se ha atrevido a estimar un patrón de herencia para la preeclampsia, la HTA gestacional y la HTA inducida por el embarazo en el 31 %, el 20 % y el 28 %, respectivamente 26 . A pesar de todo todavía no está aclarada la contribución del genotipo materno y fetal al proceso.

Muy recientemente se ha publicado que el síndrome se inicia porque factores placentarios se introducen en la circulación materna y causan disfunción endotelial, provocando HTA y proteinuria. El aumento de los niveles circulantes de sFlt-1 (una tirosin cinasa soluble) causaría la disminución de los niveles de PlGF (factor de crecimiento placentario) al unirse a este factor evitando su interacción con los receptores de la superficie celular, prediciendo el desarrollo posterior de preeclampsia. Así, unas 5 semanas antes del inicio de la preeclampsia se observan marcados niveles de sFlt-1 y disminución de PlGF y de los niveles de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) 27 .

En resumen, la preeclampsia probablemente tiene un origen multifactorial (fig. 1). Son muchas las teorías que se han implicado: placentación anormal e insuficiencia vascular placentaria, alteración inmunológica, factores genéticos, incremento de la resistencia a la insulina, deficiencia de calcio en la dieta, incremento del estrés oxidativo, disbalance vasomotor, disfunción endotelial con una respuesta presora anormal e incremento de los niveles de algunas citocinas (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]) y la endotelina-1 28-30 .

Fig. 1. Fisiopatología de la preeclampsia. TNF- α : factor de necrosis tumoral alfa.

Hipertensión arterial en el embarazo. Clasificación

A pesar de otros intentos posteriores 31 proponemos la clasificación del documento de consenso americano por ser más clara y sencilla (tabla 1)32 . Desde el punto de vista epidemiológico se ha visto que el 70 % de los problemas causados por la HTA se relacionan con el embarazo (preeclampsia, HTA gestacional) y sólo el 30 % presentan HTA crónica 33 .

Pronóstico maternofetal

El riesgo fetal viene dado por la presencia de CIR, prematuridad y fetos/neonatos con bajo peso para la edad gestacional; el riesgo materno, por la aparición de crisis (eclampsia), fallo renal, edema pulmonar o accidente cardiovascular (ACV) 30, 34 .

En las mujeres con preeclampsia o HTA gestacional hay un grave riesgo para la madre y el niño y los resultados perinatales dependen de la HTA, pero no de la proteinuria 35 . Sin embargo, se ha visto que la presencia de proteinuria precoz en el embarazo y el desarrollo de preeclampsia se asocia con resultados neonatales adversos36 . Durante el embarazo algunas situaciones permiten predecir el riesgo de desarrollar preeclampsia (tabla 2) 30, 37 e incluso de desarrollar preeclampsia sobreimpuesta (tabla 3). Las mujeres con preeclampsia grave tienen mayor riesgo de recurrencia en posterior embarazo.

En las mujeres con HTA crónica los riesgos fetales son más elevados y guardan relación con la gravedad de la HTA. La incidencia de preeclampsia es mayor 38 y determinante del pronóstico32 . Cuando la preeclampsia está ausente el pronóstico lo determina la mayor frecuencia de CIR10 . Los riesgos maternofetales de la HTA crónica se exponen en la tabla 439 .

Tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial en el embarazo

Indicaciones

Es posible que en la primera mitad del embarazo no se necesiten fármacos antihipertensivos debido a la vasodilatación placentaria que provoca disminución de la PA. Se desconoce el nivel de PA en el cual debe iniciarse su administración.

Las mujeres con HTA estadio 1 (PA = 140-159/ 90-99 mmHg) 31 tienen bajo riesgo cardiovascular, por lo que podrían evitar fármacos antihipertensivos durante el embarazo, bastando con las modificaciones en el estilo de vida. No hay evidencia de que los fármacos mejoren los resultados neonatales o, dicho de otra forma, el tratamiento sólo valdría la pena si retrasara o previniera la progresión de la preeclampsia y/o se asociara con beneficios sustanciales para el niño 40 .

Algunos autores prefieren interrumpir los antihipertensivos ya que relacionan el tratamiento de la HTA estadio 1 y estadio 2 (PA ≥ 160/100 mmHg) 31 en el embarazo (cualquier fármaco, cualquier tipo de HTA e independiente de la duración del tratamiento), con un aumento en la proporción de recién nacidos con bajo peso para la edad gestacional41 .

El nivel en el cual el riesgo maternofetal es elevado está alrededor de 170/110 mmHg 42 . Las elevaciones marcadas de la PA ( ≥ 35 (tabla 5).

Seguridad y eficacia

Es un hecho bien reconocido que los fármacos antihipertensivos disminuyen la PA de la madre, pero no mejoran los resultados fetales, siendo el único remedio finalizar la gestación 30 .

El tipo de tratamiento antihipertensivo está en discusión debido a los potenciales riesgos para el feto. Todos los fármacos usados para el tratamiento de la HTA en el embarazo atraviesan la placenta, por lo que pueden afectar al feto bien indirectamente disminuyendo el flujo útero-placentario o bien directamente a través de la circulación umbilical. Por tanto, uno de los objetivos del tratamiento es reducir las complicaciones fetales usando drogas antihipertensivas que no afecten a la circulación fetal 43 . Ya que la hipoperfusión placentaria es el mayor factor de daño, si actuamos farmacológicamente disminuyendo la PA o incrementando la natriuresis podemos provocar un empeoramiento del cuadro32 .

En general, los efectos adversos maternos son similares a los que se observan en el estado no grávido 4 . No hay una clara evidencia que compruebe la superioridad de un agente antihipertensivo frente a otro en la reducción del riesgo cardiovascular40 . El tratamiento antihipertensivo es bien tolerado en el embarazo y sólo algunos agentes están claramente contraindicados en la gestación44 .

Aspirina y magnesio

La aspirina podría prevenir o retrasar el desarrollo de preeclampsia debido a sus efectos de inhibición sobre la ciclooxigenasa y el tromboxano 21 . Varios autores discuten su eficacia y hay opiniones para todos los gustos, a favor45 y en contra46, 47 . Hoy por hoy el tema sigue en discusión48 , aunque sí parece que puede usarse a dosis bajas en el segundo trimestre en las pacientes con insuficiencia renal49 . Por otra parte se ha visto que hay un efecto significativo de la aspirina sobre la PA que es marcadamente dependiente del tiempo de administración con respecto al ritmo circadiano; así, cuando se administra aspirina a baja dosis por la noche contribuye a controlar la PA en las mujeres con alto riesgo de desarrollo de preeclampsia50 .

El sulfato de magnesio parece efectivo y seguro en la profilaxis de las crisis en las mujeres con preeclampsia grave 51, 52 , siendo el fármaco de elección para el tratamiento de la eclampsia53 , debiendo ser usado también durante el parto y, al menos, hasta 24 horas posparto54 .

Fármacos antihipertensivos

Se resumen en la tabla 6.

Alfaagonistas

Metildopa. Hay mucha experiencia sobre su seguridad (disponible desde 1963) y por esta razón sigue siendo el fármaco antihipertensivo más utilizado 55 . Es el agente de primera elección en los dos primeros trimestres del embarazo. En el tercer trimestre, bien en monoterapia o asociado a nifedipino, sigue siendo también un fármaco de primera línea. Clásicamente se ha usado por proporcionar estabilidad al flujo sanguíneo útero-placentario56 . Inhibe la vasoconstricción a través de un efecto mediado de forma central y se ha evitado fuera del embarazo por sus efectos adversos a largo plazo (depresión y fatiga crónica) que, sin embargo, no parecen ser relevantes cuando se utiliza en cortos períodos de tiempo. No previene la preeclampsia sobreimpuesta en las mujeres con HTA crónica leve 57 . La dosis habitual oscila entre 0,5 y 3 g/día.

Clonidina. Hay pocos estudios y tiene la desventaja de que la interrupción repentina del tratamiento puede desencadenar una crisis hipertensiva 58 .

Betabloqueantes

Bloquean los adrenoceptores en el corazón, los vasos sanguíneos periféricos, las vías aéreas, el páncreas y el hígado 59 . El atenolol, especialmente cuando se usa precozmente en el embarazo, se ha asociado con CIR en varios estudios no controlados y un pequeño ensayo60 . Si se inicia en el segundo trimestre no hay diferencias en cuanto a la presencia de CIR con otros antihipertensivos61 . Por todo ello, los betabloqueantes pueden indicarse, si fuese necesario, en la HTA del embarazo62 , aunque en la práctica su uso se restringe a la segunda mitad del embarazo. Otros betabloqueantes como metoprolol, pindolol, y oxprenolol no se han asociado con CIR, pero los datos obtenidos son muy escasos 38 . Habitualmente se utiliza atenolol a dosis de 25 a 100 mg/día.

Labetalol

Suele incluirse dentro del grupo de los betabloqueantes, pero tiene un efecto vasodilatador arteriolar adicional que reduce las resistencias periféricas. Al menos en el tercer trimestre es un fármaco alternativo a la metildopa con uso creciente. Cada vez más preferido a metildopa por sus menores efectos adversos 31 . Se ha asociado con CIR en algún estudio38 , pero es seguro, sobre todo cuando se utiliza en el tercer trimestre63 . Probablemente se asocie a más episodios de bradicardia neonatal64 .

Calcioantagonistas

Nifedipino (y otras dihidropiridinas). Inhiben el influjo de iones de calcio al músculo liso vascular que deriva en vasodilatación arterial 65 . Hoy día, nifedipino de liberación retardada puede ser un fármaco de primera elección en la HTA del embarazo66 y parece ser más seguro y efectivo que hidralazina en el control de la PA en la preeclampsia grave67 , aunque hay que tener mucha precaución cuando se usa con sulfato de magnesio porque puede precipitar una caída de la PA por bloqueo neuromuscular68 . De uso controvertido, nifedipino de actividad rápida no ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el manejo de la HTA. En un estudio con nifedipino entre las semanas 12 y 34 del embarazo se pudo comprobar que a los 18 meses de edad los niños no presentaban anomalías en su desarrollo 69 . Podría ser un fármaco adicional a metildopa en la HTA crónica que precisa un tratamiento más intensivo en el segundo trimestre. Solemos usar nifedipino, la presentación retard de 20 mg, en dosis entre 10 y 80 mg/día.

Verapamilo. Parece seguro en el último trimestre 70 .

Diltiazem. Es un fármaco seguro y efectivo en las embarazadas con insuficiencia renal crónica, disminuyendo la proteinuria y, por tanto, siendo una alternativa a los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) en estas pacientes 71 , siempre que se utilice en el tercer trimestre.

Experimentalmente su utilización se ha asociado a una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares 72 .

Diuréticos

No están contraindicados, salvo en los casos en que la perfusión útero-placentaria esté reducida, como en la preeclampsia y en el CIR 63 . No son agentes de primera línea, pero son probablemente seguros. En la actualidad su uso se reserva para mujeres con insuficiencia cardíaca31 .

Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina/antagonistas del receptor de la angiotensina

Están contraindicados en las mujeres con HTA que estén planificando una gestación o en edad fértil sin protección anticonceptiva debido al riesgo de desarrollar anomalías fetales. Debe suspenderse de inmediato si se demuestra una gestación. Por estas razones están contraindicados. Los IECA usados en el segundo y tercer trimestre del embarazo han causado disfunción renal en el feto, oligohidramnios y anuria 73 , hipoplasia pulmonar, CIR e hipoplasia craneal del feto74 , dismorfismo facial, CIR, prematuridad, recién nacido con bajo peso para la edad gestacional y muerte fetal75 . Igualmente, los antagonistas del receptor de la angio tensina (ARA) han dado lugar a deformidades esqueléticas, persistencia de ductus y fracaso renal agudo con ARA 76 , parálisis facial y anuria77 .

Hidralazina
Es un vasodilatador con un efecto de relajación directa en el músculo liso de los vasos sanguíneos, predominantemente en las arteriolas 78 . Ha sido recomendado para el tratamiento de la HTA grave en el embarazo, pero no debe ser un fármaco de primera línea, ya que presenta más efectos adversos maternos (sofocos, náuseas, palpitaciones, taquicardia, cefalea, hipotensión) y fetales (alteraciones de la frecuencia cardíaca fetal y peores resultados en la prueba de Apgar al minuto de vida) que nifedipino y labetalol y tiene un menor efecto antihipertensivo que nifedipino 64 .

Diazóxido
Administrado en inyecciones en bolo de 75 mg puede estar asociado con excesiva reducción de la PA 4 . No utilizar.

Alfabloqueantes
Se ha descrito un caso con defecto de extremidades, daño renal y muerte intraútero, quizá en relación con hipotensión en la madre 79 . Prazosin se ha relacionado con un mayor número de muertes intraútero en algún estudio80 .

Minoxidil
Se ha publicado hipertricosis, dismorfismo facial, clinodactilia y onfalocele 63 . No debe utilizarse.

Nitroprusiato
Sólo debe utilizarse cuando no quedan otras opciones en el tratamiento de la HTA aguda grave de la preeclampsia. Si se usa durante más de 4 horas puede producirse toxicidad fetal grave por cianuro 31 .

Tratamiento de la hipertensión arterial aguda grave en la preeclampsia
Hasta que no se disponga de mayor evidencia la selección del agente antihipertensivo debería depender de la experiencia individual del clínico y de lo familiarizado que se encuentre con un fármaco en particular, así como de sus conocimientos acerca de los efectos adversos maternofetales.

El objetivo del tratamiento es generar rápidamente una suave reducción de la PA para llevarla a niveles que sean seguros tanto para la madre como para el feto.

Las diversas opciones farmacológicas 31 se describen en la tabla 7.

Inducción del parto

Una vez controlada la PA, en muchos casos se deberá tomar la decisión de adelantar el parto. En condiciones de gestación pretérmino a veces puede demorarse la decisión de adelantar el parto con el objetivo de mejorar la madurez fetal. Es condición sine qua non que la HTA responda bien al tratamiento inicial y que no existan otros factores adicionales de riesgo (plaquetopenia, disfunción hepática, etc.).

El parto vaginal es preferible a la cesárea para evitar el estrés quirúrgico añadido. Si el parto se puede retrasar más de 48 horas el tratamiento se iniciará por vía oral con los fármacos habituales. Si es inminente se debe elegir la vía parenteral. Deben administrarse antes de la inducción del parto con PA diastólica (PAD) de 105-110 mmHg con el objetivo de reducirla a niveles de 95-105 mmHg4 .

Tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial en la lactancia

La lactancia materna es la forma más natural y efectiva de satisfacer las necesidades del niño, por tanto debe estimularse su utilización, siendo, probablemente, segura (con ciertos límites) y con los fármacos habituales en las madres con HTA. Existen muy pocos estudios que hayan abordado de modo específico este tema 82-85 .

Indicaciones

Es importante diferenciar las pacientes con preeclampsia del resto, ya que en ellas la PA se suele normalizar en los primeros 2-15 días tras el parto. Por regla general se tiende a favorecer en lo posible la lactancia natural evitando los fármacos antihipertensivos en caso de HTA estadio 1 31 , mientras que en las mujeres con HTA estadio 231 con lesión de órgano diana o HTA grave se debe recomendar la lactancia artificial y reanudar tras el parto el tratamiento habitual (tabla 9).

Seguridad y eficacia

Todos los fármacos antihipertensivos que se utilizan habitualmente se excretan por la leche materna, por tanto si se toman deben ser estrechamente monitorizados por la presencia potencial de efectos adversos. A pesar de esto, el riesgo para los lactantes es, probablemente, escaso.

La concentración de la droga excretada en la leche materna depende de las características de la droga en la madre (unión a proteínas plasmáticas, ionización, grado de lipofilia, peso molecular, cinética) y varía con el tiempo 82 . Para la mayoría de las drogas la dosis mínima a la cual no hay efectos clínicos en los niños no es conocida. Se ha establecido arbitrariamente un valor no superior al 10 % como exposición clínicamente no importante. En caso de utilizar la lactancia se aconseja monitorizar las concentraciones del fármaco en la leche materna y en la sangre del lactante y en ningún caso pasar de una concentración mayor del 10 % 32 .

Fármacos antihipertensivos y lactancia natural

Las publicaciones sobre este tema son escasas. Tradicionalmente a las mujeres que recibían tratamiento con fármacos antihipertensivos se les retiraba la lactancia natural; sin embargo, son cada vez más los trabajos que van demostrando la seguridad y eficacia de algunos fármacos (tabla 10):

Metildopa o hidralazina
No han ocasionado efectos adversos a corto plazo 32 .

Betabloqueantes
Propanolol y labetalol son los que se encuentran en menores concentraciones en la leche materna debido a que tienen una mayor tasa de unión a proteínas plasmáticas, por lo que en principio serían los betabloqueantes de elección 83 y podrían prescribirse por períodos de tiempo no demasiado prolongados (quizá en períodos no superiores a 1-3 semanas). El resto de betabloqueantes son también seguros, no habiéndose descrito efectos adversos en lactantes84 , por lo que, aunque atenolol se detecta en la leche materna, también es compatible con la lactancia85 .

Diuréticos
El uso de diuréticos debería evitarse por disminución del volumen de la leche 86 .

Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina/antagonistas del receptor de la angiotensina
Contraindicados en el embarazo, pueden usarse con seguridad 83 .

Calcioantagonistas
También son seguros 83 .

Trasplante renal y embarazo

En el trasplante renal la incidencia de complicaciones fetales y maternas se relaciona con el grado de insuficiencia renal y/o HTA previa al embarazo 87 .

La exposición del feto a la ciclosporina altera el desarrollo y la función de los linfocitos B y T y de las células NK, además de disminuir los niveles de inmunoglobulinas, durante el primer año de vida, por lo que se ha sugerido retrasar las vacunaciones con gérmenes vivos y atenuados al menos 6 meses en los hijos de mujeres portadoras de un trasplante, de órgano sólido 88 .

Los fármacos inmunosupresores usados habitualmente en el trasplante atraviesan la placenta, pero se consideran relativamente seguros (prednisona, azatioprina a dosis menor de 2 mg/kg, ciclosporina y, con una menor experiencia, tacrolimus). Micofenolato mofetil y sirolimus están contraindicados.

Esteroides (la concentración que el niño ingiere con la leche materna es inferior al 0,1 % de prednisona o prednisolona), azatioprina, ciclosporina y tacrolimus (sus concentraciones deseables en la leche materna deben ser inferiores al 10 %) se excretan por la leche materna en una pequeña proporción 32 . Las implicaciones clínicas de los posibles efectos en el neonato no son conocidas, por lo que todavía hoy no se aconseja la lactancia materna en el trasplante89 .

Bibliografía

1.Villar J, Repke J, Markush L, Calvert W, Rhoads G. The measuring of blood pressure during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1989;161:1019-24.
Medline
2.Chapman AB, Abraham WT, Zamudio S, Coffin C, Merouani A, Young D, et al. Temporal relationships between hormonal and hemodynamic changes in early human pregnancy. Kidney Int 1998;54:2056-63.
Medline
3.Walters BN.J, Thompson ME, Lee A, de Suite M. Blood pressure on the puerperium. Clin Sci 1986;71:589-94.
Medline
4.Duley L, Henderson-Smart DJ. Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2002;(4):CD001449.
5.Panchal S, Arria AM, Labhsetwar SA. Maternal mortality during hospital admisión for delivery: a retrospective analisis using a state-maintained database. Anesth Analg 2001; 93:134-41.
Medline
6.Ananth CV, Savitz DA, Bowes WA Jr. Hypertensive disorders of pregnancy and stillbirth in North Carolina, 1988 to 1991. Acta Obstet Gynecol Scand 1995;74:788-93.
Medline
7.Duley L. Maternal mortality associated with hypertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia, Latin America and the Caribbean. Brit J Obstet Gynecol 1992;99:547-53.
8.Marín R, González-Portal C, Gorostidi M, Sánchez-Núñez M, Sánchez E, Fernández Vega F, et al. Hipertensión arterial en el embarazo: estudio de 864 casos consecutivos observados durante un período de 24 años. Nefrología 1999; 19:308-17.
9.Ventura SJ, Matews TJ, Curtin SC, Menacker F, Hamilton BE. Births: final data for 1999. Natl Vital Stat Rep 2001;49:1-23.
Medline
10.Roberts JM, Pearson GD, Cutler JA, Lindheimer MD. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension in pregnancy. Hypertension 2003;41:437-45.
Medline
11.Martín JA, Hamilton BE, Sutton PD, Ventura SJ, Menacker F, Munson ML. Births: final data for 2002. Natl Vital Stat Rep 2003;52:1-113.
Medline
12.Barrer DJ. Fetal origins of cardiovascular disease. Ann Med 1999;31(Suppl 1):3-6.
Medline
13.Fisher KA, Luger A, Spargo BH, Lindheimer MD. Hypertension in pregnancy: clinical-pathological correlations and remote prognosis. Medicine 1981;60:267-76.
Medline
14.Marín R, Gorostidi M, Portal CG, Sánchez M, Sánchez E, Álvarez J. Long-term prognosis of hypertension in pregnancy. Hypertens Pregnancy 2000;19:41-51.
15.Chesley LC, Annitto JE, Cosgrove RA. The remote prognosis of eclamptic women: sixth periodic report. Am J Obstet Gynecol 1976;124:446-59.
Medline
16.Hubel C, Roberts J. Lipid metabolism and oxidative stress. En: Lindheimer M, Roberts J, Cunningham F, editors. Chesley's hypertensive disorders in pregnancy. Stamford, Conn: Appleton & Lange, 1999; p. 453-86.
17.Chesley LC. Hypertensive disorders or pregnancy. New York: Appleton-Century-Crofts, 1978.
18.Roberts JM. Pregnancy related hipertensión. En: Creasy RK, Resnik R, editors. Maternal fetal medicine. 4th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders, 1988; p. 833-72.
19.Walker JJ. Pre-eclampsia. Lancet 2000;356:1260-5.
Medline
20.Redman CW. Immunology of preeclampsia. Semin Perinatol 1991;15:257-62.
Medline
21.Bussolino F, Benedetto C, Massobrio M, Cammusi G. Maternal vascular prostacyclin activity in pre-eclampsia. Lancet 1980;2(8196):702.
22.Li DK, Wi S. Changing paternity andthe risk of preeclampsia/eclampsia in the subsequent pregnancy. Am J Epidemiol 2000;151:57-62.
Medline
23.Basso O, Christensen K, Olsen J. Higher risk of preeclampsia after change of partner: an effect of longer interpregnancy intervals? Epidemiology 2001;12:624-9.
Medline
24.Klonoff-Cohen HS, Savitz DA, Cefalo RC, McCann MF. An epidemiology study of contraception and preeclampsia. JAMA 1989;262:3143-7.
Medline
25.Esplin MS, Fausett MB, Fraser A, Kerber R, Mineau G, Carrillo J, et al. Paternal and maternalcomponentes of the predisposition to preeclampsia. N Engl J Med 2001;344:867-72.
Medline
26.Nilsson E, Salonen Ros H, Cnattingius S, Lichtenstein P. The importance of genetic and environmental effects for pre-eclampsia and gestational hypertension: a family study. Brit J Obstet Gynecol 2004;111:200-6.
27.Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004;350:672-83.
Medline
28.Roberts JM, Hubel CA. Is oxidative stress the link in the two-stage model of pre-eclampsia? Lancet 1999;353:788-9.
29.Cross JC. The genetics of pre-eclampsia: a feto-placental or maternal problem? Clin Genetics 2003;64:96-103.
30.Solomon CG, Seely EW. Preeclampsia - searching for the cause. N Engl J Med 2004;350:641-2.
Medline
31.Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, et al and the National High Blood Pressure Education P. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.
Medline
32.Gifford RW, August PA, Cunningham G, Green LA, Lindheimer MD, MaNellis D, et al. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000;183:S1-22.
Medline
33.Afifi Y, Churchill D. Pharmacological treatment of hipertensión in pregnancy. Curr Pharm Des 2003;21:1745-53.
34.Suárez Laures A, Marín Iranzo R, González-Portal C, Álvarez-Grande J. Hipertensión crónica del embarazo: perfil clínico y pronóstico materno-fetal. Hipertensión 2000;17: 387-94.
35.Buchbinder A, Sibai BM, Caritis S, Macpherson C, Hauth J, Lindheimer MD, et al. Adverse perinatal outcomes are significantly higher in severe gestational hypertension than in mild preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2002;186: 66-71.
Medline
36.Sibai BM, Lindheimer MD, Hauth J, Caritis S, Vandorsten P, Klebanoff M, et al. Risk factors for preeclampsia, abruptio placentae and adverse neonatal outcomes among women with chronic hypertension. N Engl J Med 1998;339:667-71.
Medline
37.Roberts JM, Cooper DW. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia. Lancet 2001;357:53-6.
Medline
38.Agency for Healthcare Researc.h, Quality (AHRQ). Management of chronic hypertension during pregnancy. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), 2000; p. 208.
39.González-Portal C, Marín Iranzo R. Hipertensión arterial en el embarazo. Hipertensión 2000;17:258-71.
40.Abalos E, Duley L, Steyn DW, Henderson-Smart DJ. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2001(2): CD002252.
41.Von Dadelszen P, Ornstein MP, Bull SB, Logan AG, Koren G, Magee LA. Fall in mean arterial blood pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis. Lancet 2000;355:87-92.
Medline
42.Redman CW.G, Roberts JM. Management of preeclampsia. Lancet 1993;341:1451-4.
Medline
43.Wacker J, Werner P, Walter-Sack I, Bastert G. Treatment of hypertension in patients with pre-eclampsia: a prospective paralell-group study comparing dihydralazine with urapidil. Nephrol Dial Transplant 1998;13:318-25.
Medline
44.Magee LA, Ornstein MP, von Dadelszen P. Management of hypertension in pregnancy. Br Med J 1999;318:1332-6.
45.Caritis S, Sibai B, Hauth J, Lindheimer MD, Klebanoff M, Thom E, et al. Low-dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. N Engl J Med 1998;338:701-5.
Medline
46.Livingston JC, Sibai BM. Chronic hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 2001;28:447-63.
Medline
47.Subtil D, Goeusse P, Puech F, Lequien P, Biausque S, Breart G, et al. Essai Regional Aspirine Mere-Enfant (ERASME) Collaborative, Group. Aspirin (100 mg) used for prevention of pre-eclampsia in nulliparous women: the Essai Regional Aspirine Mere-Enfant study (part 1). Brit J Obstet Gynecol 2003;110:475-84.
48.Duley L, Henderson-Smart D, Knight M, King J. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD004659.
Medline
49.Hou S. Pregnancy in chronic renal insufficiency and end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1999;33:235-52.
Medline
50.Hermida RC, Ayala DE, Iglesias M. Administration time-dependent influence of aspirin on blood pressure in pregnant women. Hypertension 2003;41:651-6.
Medline
51.Belfort MA, Anthony J, Saade GR, Allen JC Jr, for the Nimodipine Study Group. A comparison of magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia. N Engl J Med 2003;348:304-11.
Medline
52.Livingston JC, Livingston LW, Ramsey R, Mabie BC, Sibai BM. Magnesium sulfate in women with mild preeclampsia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2003;101: 217-20.
Medline
53.Duley L. Pre-eclampsia and the hypertensive disorders of pregnancy. Br Med Bull 2003;67:161-76.
Medline
54.Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hipertensión and preeclampsia. Obstet Gynecol 2003;102:181-92.
Medline
55.Sibai BM, Treatment of hypertension in pregnant women. N Engl J Med 1996;335:257-65.
Medline
56.Cockburn J, Moar VA, Ounsted M, Redman CW. Final report of study on hypertension during pregnancy: the effects of specific treatment on the growth and development of the children. Lancet 1982;1:647-9.
Medline
57.Redman CW. Controlled trials of antihypertensive drugs in pregnancy. Am J Kidney Dis 1991;17:149-53.
Medline
58.Isaac L. Clonidine in the central nervous system: site of mechanism of hypotensive action. J Cardiovasc Pharmacol 1980;2:S5-19.
Medline
59.Frishman W. Clinical pharmacology of the new beta-adrenergic drugs. Part 1. Pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. Am Heart J 1979;97:663-70.
Medline
60.Butters L, Kennedy S, Rubin PC. Atenolol in essential hypertension during pregnancy. Br Med J 1990;301:587-9.
61.Churchill D, Bayliss H, Beevers G. Fetal growth restriction. Lancet 2000;355:1366-7.
Medline
62.Magee LA, Duley L. Oral beta-blockers for mild to moderate hipertensión during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD002863.
63.Rosenthal T, Oparil S. The effect of antihypertensive drugs on the fetus. J Hum Hypertens 2002;16:293-8.
Medline
64.Magee LA, Cham C, Waterman EJ, Ohlsson A, von Dadelszen P. Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy: meta-analysis. Br Med J 2003;327:955-60.
65.Robinson BF, Dobbs RJ, Kelsey CR. Effects of nifedipine on resistance vessels, arteries and veins in man. Brit J Clin Pharmacol 1980;10:433-8.
66.Montan S. Drugs used in hypertensive disease in pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16:111-5.
Medline
67.Aali SS, Nejad SS. Nifedipine or hydralazine as a first-line agent to control hypertension in severe preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scan 2002;81:25-30.
68.Waisman GD, Mayorga LM, Cámera MI, Vignolo CA, Martinotti MD. Magnesium plus nifedipine: potentiation of hypotensive effects in preeclampsia? Am J Obstet Gynecol 1988;159:308-9.
Medline
69.Bortolus R, Ricci E, Chatenoud L, Parazzini F. Nifedipine administered in pregnancy: effect on the development of children at 18 months. Brit J Obstet Gynecol 2000;107: 792-4.
70.Magee LA, Schick B, Donnenfeld AE, Sage SR, Conover B, Cook L, et al. The safety of calcium channnel blockers in human pregnancy: a prospective, multicenter cohort study. Am J Obstet Gynecol 1996;174:823-8.
Medline
71.Khandelwal M, Kumanova M, Gaughan JP, Reece EA. Role of diltiazem in pregnant women with chronic renal disease. J Matern Fetal Neonatal Med 2002;12:408-12.
Medline
72.Scott WJ Jr, Resnick E, Hummler H, Clozel JP, Burgin H. Cardiovascular alterations in rat fetuses exposed to calcium channel blockers. Reprod Toxicol 1997;11:207-14.
Medline
73.Schubiger G, Flury G, Nussberger J. Enalapril for preganancy induced hypertension: Acute renal failure in neonate. Ann Intern Med 1988;108:215-6.
Medline
74.Hanssens M, Keirse MJN.C, Vankelecom F, van Assche FA. Fetal and neonatal effects of angiotensin-converting enzime inhibitors during pregnancy. Obstet Gynecol 1991;78: 128-35.
Medline
75.Rothberg AD, Lorenz R. Can Captopril cause fetal and neonatal renal failure? Pediatr Pharmacol 1984;4:189-92.
76.Saji H, Yamanaka M, Hagiwara A, Ijiri R. Losartan and fetal toxic effects [carta]. Lancet 2001;357:63.
77.Hinsberger A, Wingen AM, Hoyer PF. Agiotensin-II-receptors inhibitors in pregnancy [carta]. Lancet 2001;357:1620.
Medline
78.Stunkard A, Wertheimer L, Redisch W. Studies on hydralazine; evidences for a peripheral site of action. J Clin Invest 1954;33:1047-54.
Medline
79.Hurst JA, Houlston RS, Roberts A, Gould SJ, Tingey WG. Transverse limb deficiency, facial clefting and hipoxic renaldamage: an association with treatment of maternel hypertension? Clin Dysmorphol 1995;4:359-63.
Medline
80.Hall DR, Odendaal HJ, Steyn DW, Smith M. Nifedipine or prazosin as a second agent to control early severe hypertension in pregnancy: a randomised controlled trial. Brit J Obstet Gynecol 2000;107:759-65.
81.Sibai BM, Caritis S, Hauth J. What we have learned about preeclampsia. Semin Perinatol 2003;27:239-46.
Medline
82.Ito S. Drug therapy for breast-feeding women. N Engl J Med 2000;343:118-26.
Medline
83.Beardmore KS, Morris JM, Gallery ED. Excretion of antihypertensive medication into human brest milk: a systematic review. Hypertens Pregnancy 2002;21:85-95.
Medline
84.White WB. Management of hipertensión during lactation. Hypertension 1984;6:297-300.
Medline
85.Anonymous. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 1994;93:137-50.
Medline
86.Healy M. Suppressing lactation with oral diuretics. Lancet 1961;1:1353-4.
Medline
87.Davidson JL, Bailey DJ. Pregnancy following renal transplantation. J Obstet Gynaecol Res 2003;29:227-33.
Medline
88.Echen FP, Stallone G, Schena A, Manfredi G, Derosa C, Procino A, et al. Pregnancy in renal transplantation: immunologic evaluation of neonatos from mother with transplantated kidney. Transp Immunol 2002;9:161-4.
89.EPBG. Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: long-term management of the transplant recipient. IV. 10. Pregnancy in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 2002;17(Suppl 4):50-5.
Medline