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Acetato de megestrol: una revisión sistemática de su utilidad clínica para la ganancia de peso en los enfermos con neoplasia y caquexia

Megestrol acetate: a systematic review usefulness about the weight gain in neoplastic patients with cachexia

Vicente Ruiz-García a, Óscar Juan b, Santiago Pérez Hoyos c, Rosana Peiró d, Nieves Ramón d, M Ángeles Rosero e, Miguel Ángel García f

a Unidad de Hospitalización a Domicilio. Hospital La Fe.
b Oncología Médica. Hospital Arnau de Vilanova.
c EVES. Conselleria de Sanitat.
d Centro de Salud Pública Alzira. Dirección General de Salud Pública.
e Médico de Medicina Familiar y Comunitaria. Conselleria de Sanitat.
f Médico Residente de la Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital La Fe. Valencia.

Palabras Clave

Acetato de megestrol. Caquexia. Neoplasia.

Keywords

Megestrol acetate. Cachexia. Neoplasia.

Resumen

Fundamento: La eficacia clínica del acetato de megestrol en el tratamiento de la caquexia en pacientes oncológicos no está claramente demostrada. Se ha realizado una revisión sistemática y un metaanálisis para conocer su utilidad en la ganancia de peso en enfermos con caquexia tumoral. Material y método: Se realizó una búsqueda exhaustiva de ensayos clínicos aleatorizado en los que se tratara a pacientes neoplásicos con acetato de megestrol frente a un placebo. La medida de resultado utilizada fue la ganancia de peso, expresada como la diferencia en kilogramos entre el inicio y el final del tratamiento. Se usaron los ensayos que permitieron realizar este cálculo o aquellos cuyos autores, tras contactar con ellos, suministraron información para poder calcularlo. Con estos resultados se confeccionó un metaanálisis. Resultados: Los enfermos tratados con placebo tuvieron una pérdida media de peso de ¿1,090 kg (intervalo de confianza [IC] del 95%, ¿1,620 a ¿0,561), mientras que los que recibieron acetato de megestrol mantuvieron una ganancia de peso media de 0,423 kg (IC del 95%, 0,078-0,769). Para dosis iguales o inferiores a 240 mg, se aprecia una ganancia de peso de 0,448 kg (IC del 95%, 0,021-0,874). Para dosis superiores no se observó efecto estadísticamente significativo (0,358 kg; IC del 95%, ¿0,135-0,85). Conclusiones: El acetato de megestrol a dosis inferiores o iguales a 240 mg/día produce incrementos de peso discretos en los enfermos con caquexia neoplásica. La mayoría de los trabajos son de baja calidad metodológica. Hacen falta más estudios bien diseñados que demuestren la eficacia del acetato de megestrol para el tratamiento de la caquexia tumoral.

Abstract

Background: The clinical efficacy of megestrol acetate in the treatment of cachexia in cancer patients has not been clearly demonstrated. A systematic review and meta-analysis have been performed to ascertain its effectiveness on weight gain in patients with cancer-associated cachexia. Material and method: A systematic review of randomized clinical trials comparing megestrol acetate with placebo in cancer patients was performed. The outcome measure used was weight gain expressed as the difference in weight at the outset compared with that at the end of treatment. Trials analyzed were those that allowed for this calculation, or those whose authors provided information for the above calculation. Results: Patients treated with placebo had an average weight loss of ¿1.090 kg (CI 95%, ¿1.620 to ¿0.561), whereas patients treated with megestrol acetate gained an average 0.423 kg (CI 95%, 0.078-0.769). A weight gain of 0.448 kg (CI 95%, 0.021-0.874) was observed with acetate megestrol doses # 240 mg. No statistically significant effect was observed when using higher doses: 0.358 kg (CI 95%, ¿0.135-0.85). Conclusions: Megestrol acetate doses equal to or lower than 240 mg/day lead to slight weight gain in patients with cancer-associated cachexia. The majority of studies have a low methodological quality. Further, well-designed studies comparing megestrol acetate with placebo are warranted.

Artículo

La caquexia es una preocupación frecuente en los enfermos con neoplasia en fase terminal. Se define en el índice MESH de Medline como «aquel proceso que produce malnutrición y pérdida de peso y que es debido a enfermedades generalmente crónicas». Se presenta con mucha frecuencia en el cáncer y en el sida. Este problema atañe a los médicos, enfermos y las familias por la ansiedad que produce la pérdida de peso continua. En más de un 20% de estos pacientes es la causa de la muerte 1. Se ha implicado a las citocinas en el desarrollo de estos procesos 2, aunque probablemente su etiopatogenia es multifactorial 2,3. Habitualmente se han empleado los glucocorticoides y el acetato de megestrol como tratamiento de la caquexia, aunque los pobres resultados terapéuticos obtenidos han motivado la aparición de múltiples abordajes con nuevos fármacos alternativos como talidomida, melatonina, clembuterol, esteroides anabólicos, cannabinoides, ácidos grasos omega 3 y pentofixilina, entre otros.

Se ha encontrado una guía clínica para el abordaje de la caquexia tumoral tras realizar una búsqueda en PubMed. En ella se concluye que el uso del acetato de megestrol puede ser adecuado, aunque se reconoce que no está suficientemente aclarada su eficacia clínica4. Sin embargo, es quizá el fármaco más prescrito para paliar la caquexia, recetándose en 1999 más de un millón de preparados en suspensión oral en los EE.UU. Aunque no todas las prescripciones fueron por este problema, algunos autores cifran hasta en un 50% las que se realizan para tratamiento de la caquexia tumoral5.

En España, el uso del acetato de megestrol sólo está autorizado como uso compasivo del enfermo con caquexia terminal con sida, no así para el enfermo con neoplasia. Comienzan a surgir nuevos artículos que describen mejoría en los ancianos en situación de caquexia6, así como numerosas revisiones que describen los beneficios sobre la caquexia tumoral7-9, pero no encontramos revisiones sistemáticas sobre la eficacia de este fármaco para combatirla.

En este artículo se revisa la eficacia clínica de este fármaco en los enfermos terminales por cáncer, entendiendo por mejoría clínica la ganancia de peso respecto a los grupos control en los ensayos clínicos.

Material y método

Se realizó una revisión sistemática a través de una búsqueda de ensayos clínicos de acetato de megestrol en Medline y la Cochrane Library usando los índices MeSH: Cachexia, neoplasms, megestrol acetate, situando como límites hasta el año 2000 y randomized clinical trial. Los criterios de inclusión para el metaanálisis fueron: ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparara el acetato de megestrol con placebo, y donde se registraran los pesos al inicio y al final del tratamiento. Como no existe un «patrón oro» con el que comparar la eficacia, para evitar sesgos de falsa eficacia se prefirió incorporar sólo los que estuvieran controlados con placebo y no con otros fármacos10. Se eliminaron los ensayos que aportaron la ganancia de peso en forma porcentual y en los que, tras contactar con los autores por correo ordinario y electrónico, no se pudo averiguar de forma cuantitativa esta ganancia de peso para realizar los cálculos de los intervalos de confianza. Se efectuó una búsqueda adicional a partir de los artículos recuperados y con las referencias citadas por ellos. Se contactó con la industria farmacéutica que comercializa el acetato de megestrol en nuestro país para encontrar artículos adicionales no publicados (PRASFARMA, Brystol-Myers Squibb y MADAUS), así como para facilitar la recuperación de los artículos de la búsqueda. No se limitó por idioma. No se contactó con expertos investigadores que hubieran participado en ensayos clínicos sobre este tema y que pudieran añadir información adicional sobre estudios en marcha o a punto de publicarse.

La calidad metodológica de los ensayos se evaluó siguiendo los criterios de Jadad11, que incluyen la descripción como ensayo clínico, si es aleatorizado y si es doble ciego. Si cumple el requisito, se suma un punto por cada uno de ellos. Si está oculta la secuencia de aleatorización y están adecuadamente cegados enfermos y médicos, se añade un punto adicional; si no es así, se resta un punto. Dos de los firmantes (N.R. y V.R.) leyeron de forma independiente los artículos recuperados y los evaluaron de acuerdo con los criterios descritos. Si no hubo acuerdo en los apartados de valoración entre los dos revisores, se aceptó el criterio de un tercer revisor (M.A.C.). Con los datos aportados se calculó en cada estudio el incremento o decremento entre el peso inicial y el peso final para los grupos tratados con acetato de megestrol y los placebos. Este incremento se calculó como la diferencia de las medias de peso al inicio y al final de cada estudio, obteniéndose su variancia como la variancia de la diferencia de las medias. Con estos datos se confeccionó un metaanálisis de forma separada para los grupos tratados y los placebos, donde el resultado final es la media de los incrementos de peso en cada grupo (tratados y placebo) ponderada por el inverso de la variancia. Se contrastó con el intervalo de confianza (IC) si esta medida era distinta de 0. Tras evaluar la heterogeneidad estadística entre los estudios mediante una prueba de contraste de hipótesis, se decidió usar un metaanálisis de efectos aleatorios por el método de DerSimonian-Laird en el caso de existencia de heterogeneidad estadística. Para el análisis estadístico se utilizó el programa STATA versión 6.

Resultados

Se rescataron 35 ensayos clínicos de los que se descartaron 27 por suponer revisiones narrativas5,7-9, evaluar como resultado la calidad de vida12 sin describir las ganancias de peso; realizarse con ancianos o pacientes con sida2,13-15; asociarse a otros tratamientos16 o no ser verdaderos ensayos sino estudios de seguimiento sin grupo control17-22. Asimismo, se recuperó un informe interno no publicado suministrado por la industria, que finalmente acabó publicándose23. Todos los autores españoles con los que se contactó respondieron mandando información adicional20,23-25. Fueron descartados los estudios cuyos autores tras contactar con ellos, no aportaron la información de ganancia media de peso en ambas ramas de los ensayos17,26-35. Las características de los estudios que finalmente se incluyeron en el análisis se recogen en la tabla 1.

De los resultados destacamos que la mayoría de los trabajos obtienen una puntuación inferior a 3 en la escala de calidad de Jadad, y tres de ellos puntúan 0 (tabla 1). Los tiempos de seguimiento, la edad media y el tipo de tumor fueron muy heterogéneos. Esta heterogeneidad clínica se observó también en el análisis de la heterogeneidad estadística, por lo que los resultados se expresaron según el modelo de efectos aleatorios (tabla 2).

Los resultados de incremento de peso se indican en la tabla 3. Con respecto a la ganancia de peso (figs. 1-4), la media de pérdida de peso para los pacientes que tomaban placebo fue de ­1,090 kg (IC del 95%, ­1,620 a ­0,561) (fig. 1). Todos los pacientes que tomaban placebo perdían peso al seguir su evolución natural por la progresión de la enfermedad. La media de ganancia de peso para el acetato de megestrol fue de 0,423 kg (IC del 95%, 0,078-0,769) (fig. 2). Se exploró la posibilidad de que existiera un efecto distinto según fueran dosis superiores o inferiores a 240 mg. Para dosis de 240 mg o inferiores se observaron ganancias de peso de 0,448 kg (IC del 95%, 0,021-0,874) (fig. 3). Sin embargo, los resultados de ganancia de peso no fueron estadísticamente significativos para dosis de acetato de megestrol superiores a 240 mg, observándose una ganancia de 0,358 kg (IC del 95%, ­0,135-0,85) (fig. 4).

Fig. 1. Efecto combinado por metaanálisis de efectos aleatorios del incremento medio de peso en los sujetos de los grupos placebo.

Fig. 2. Efecto combinado por metaanálisis de efectos aleatorios del incremento medio de peso en los sujetos de los grupos tratados.

Fig. 3. Efecto combinado por metaanálisis de efectos aleatorios del incremento medio de peso en el grupo de los tratados con 240 mg/día o menos.

Fig. 4. Efecto combinado por metaanálisis de efectos aleatorios del incremento medio de peso en el grupo de los tratados con más de 240 mg/día.

Discusión

Aunque el efecto del fármaco es discreto (ganancia de alrededor de medio kilo), debería considerarse que en su evolución natural los enfermos que recibieron placebo perdieron una media de 1 kg de peso, por lo que la diferencia en términos reales está en torno a 1 kg en el peor de los casos y cerca de los 2 kg en el mejor. Por tanto, el efecto sobre el peso existe, aunque es escaso. En cualquier caso, el hecho que significa tener una ganancia en términos reales de 2 kg es un punto que deberían discutir los médicos y los enfermos. No hay que perder de vista que además estamos ante un resultado intermedio en salud, ya que el fármaco no produce una mejoría en la propia enfermedad ni en la supervivencia. En este trabajo no se han valorado otros aspectos como la mejoría subjetiva o el aumento de la sensación de bienestar de los pacientes, y tampoco los efectos secundarios relacionados con la administración de acetato de megestrol.

Sorprende ver que, a pesar de las recomendaciones de los expertos5,7,8,42, se aprecie tan poco efecto del fármaco. Hemos buscado guías clínicas que hicieran referencia al tratamiento de la caquexia tumoral y sólo hemos podido localizar una4 donde el nivel de evidencia vuelve a ser la recomendación de los expertos.

Aunque se han revisado Medline y la base de ensayos clínicos de la Cochrane Library que rastrea EMBASE y bibliografía gris, no se hizo una búsqueda explícita de esta última, por lo que a la luz de las últimas publicaciones el efecto podría estar subestimado hasta un 15%43. Aun así, el efecto del fármaco sería discreto.

Somos conscientes de la dificultad que supone realizar ensayos clínicos en enfermos con mal pronóstico vital a muy corto plazo, lo que explica el pequeño tamaño muestral de los ensayos y el hecho de que prácticamente en ninguno se realice un cálculo previo de la muestra. La mayoría de las veces el objetivo del ensayo no era cuantificar la ganancia de peso, sino medir otras variables, como la calidad de vida o el aumento de apetito, lo que podría explicar el hecho anterior. Los resultados sobre la calidad de vida son contradictorios, quizá debido a la aplicación de diferentes escalas para medirla, por lo que decidimos evaluar variables que no pudieran estar sujetas a distintos instrumentos de medida.

Una de las limitaciones de este trabajo es la exclusión de los estudios donde no se proporcionaron las ganancias de peso más que en forma porcentual. Éstos podrían aportar información adicional para el cálculo en una futura actualización si los autores finalmente las proporcionaran, por lo que los resultados hay que tomarlos con precaución.

Los hallazgos de este trabajo contrastan con la aparición reciente en el mercado de preparados de acetato de megestrol a dosis altas, ya que sólo hemos encontrado efecto a dosis bajas.

Los costes del fármaco no son bajos; 30 días de tratamiento con acetato de megestrol a 800 mg/día suponen un coste de 334,17 euros. Debería revaluarse la necesidad del uso de este fármaco a dosis altas en función de los hallazgos de este trabajo.

Como conclusión, el acetato de megestrol a dosis de 240 mg/día o inferiores produce incrementos de peso discretos en los enfermos con caquexia oncológica. La mayoría de los trabajos son de baja calidad metodológica, por lo que los resultados podrían estar magnificados. En función de los resultados obtenidos, son cuestionables las dosis elevadas de acetato de megestrol para la ganancia de peso, por lo que son necesarios más estudios bien diseñados que demuestren la eficacia clínica de este fármaco.

 

Agradecimiento

A los delegados locales de PRASFARMA: (D.a Adela Martínez), Bristol (Eva Vidal) y MADAUS (D. Federico Martí), por la ayuda para recoger los originales que han servido para realizar esta revisión sistemática.

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