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doi: 10.1157/13078102

Adenopatías laterocervicales en un paciente con leucemia aguda y trasplante de progenitores hematopoyéticos

Cervical lymph nodes in a patient with acute leukemia and stem cell transplantation

Christelle Ferrà a, Josep Castellví b

a Servicio de Hematología Clínica. Hospital Germans Trias i Pujol. Institut Català d'Oncologia. Badalona. Barcelona.
b Departamento de Anatomía Patológica. Hospital Vall d'Hebron. Barcelona. España.

Artículo

Editor: Francesc Cardellach

Caso: 151-2005



Presentamos el caso de un varón, de 30 años de edad, diagnosticado en noviembre de 2002 de leucemia aguda mieloide (LAM) con displasia trilineal según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Obtuvo la remisión completa después de 2 tandas con idarrubicina y citarabina a dosis intermedias. En febrero de 2003 recibió una tanda de consolidación con mitoxantrona y citarabina. El paciente experimentó una colecistitis con colelitiasis que requirió colecistectomía durante el período de pancitopenia que siguió al tratamiento de consolidación.

El día 16 de mayo de 2003 se efectuó un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) con selección positiva de células CD34 (dosis final de linfocitos T infundida de 3 * 105/kg), con células de sangre periférica procedentes de su hermana. Había una diferencia mayor entre los antígenos del sistema principal de histocompatibilidad (HLA) tisular de clase I entre donante y receptor en HLA-B. El tratamiento de acondicionamiento consistió en ciclofosfamida e irradiación corporal total. La profilaxis de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) se realizó con ciclosporina y pauta corta de metotrexato. La ciclosporina se mantuvo a lo largo de su evolución posterior. Las serologías previas al TPH para citomegalovirus y Toxoplasma fueron negativas en el paciente y en la donante. La serologías frente a virus varicela-zoster y herpes simple (VHS) fueron positivas en ambos.

El paciente no presentó recuperación de las cifras hemoperiféricas a las 4 semanas, por lo que se consideró fallo de implante. Se realizó una nueva infusión de células del mismo donante (producto no manipulado, 7,9 * 106 células CD34+/kg), el día 17 de junio de 2003, previo acondicionamiento con globulina antitimocítica. El paciente recuperó sus cifras de sangre periférica de forma progresiva. El estado de la quimera fue del 95% de células de la donante el 26 de junio de 2003 y del 100% el 18 de julio de 2003, que se mantuvo a lo largo de toda la evolución posterior. Su hemograma del día 15 de octubre de 2003 era: hemoglobina de 123 g/l, plaquetas de 180 * 109/l y leucocitos de 4,8 * 109/l, con un 77% de neutrófilos. Presentó numerosas complicaciones en el período postrasplante, entre las que destacan un síndrome ansioso-depresivo, múltiples episodios febriles sin aislamiento de microorganismo, sepsis por Escherichia coli, colonización del catéter por estafilococo plasmocoagulasa negativo (todo lo cual requirió múltiples tratamientos antibióticos) y reacción a la globulina antitimocítica, que obligó a hacer la infusión de este fármaco muy lenta.

El día 15 de julio de 2003 (4 semanas después del segundo TPH) apareció una tumoración dolorosa, con enrojecimiento de la zona lateral izquierda del cuello y posteriormente de la zona derecha e inframandibular bilateral, que se acompañó de fiebre (40 °C), con náuseas, vómitos y leve síndrome tóxico. La hemoglobina era de 94 g/l, las plaquetas 27 * 109/l y los leucocitos 3,7 * 109/l. El recuento absoluto de neutrófilos era de 2,4 * 109/l. En la bioquímica plasmática destacaba: bilirrubina total de 1,45 mg/dl (directa: 0,98 mg/dl), fosfatasa alcalina (FA) de 413 UI/l, aspartatoaminotransferasa (AST) de 77 UI/l, alaninoaminotransferasa (ALT) 92 UI/l, gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) de 463 UI/l y lactatodeshidrogenasa (LDH) de 488 UI/l. La tomografía computarizada (TC) cervical realizada el 15 de julio de 2003 puso de manifiesto pequeñas adenopatías laterocervicales bilaterales, que estaban aumentadas de tamaño con respecto a una TC realizada 3 días antes (algunas tenían un diámetro superior a 1 cm) (fig. 1). La TC torácica y abdominal (15 de julio de 2003) fue normal, a excepción de una mínima hepatomegalia homogénea. El enfermo no recibía tratamiento antibiótico, excepto aciclovir profiláctico. Se efectuó una punción aspirativa con aguja fina (PAAF) de la zona laterocervical, que obtuvo muy poco material y en la que no se apreciaban células malignas. El cultivo de este material fue negativo. El estudio otorrinolaringológico sólo demostró un edema del pilar amigdalino izquierdo. El día 17 de julio de 2003, ante la incomodidad que presentaba el paciente, se decidió administrar tratamiento con glucocorticoides (metilprednisolona a dosis de 40 mg cada 12 h) y antibióticos (imipenem 500 mg/6 h), con lo que remitieron la fiebre y el edema de la zona. El paciente se fue de alta a petición propia el 22 de julio de 2003.

Fig. 1. Tomografía computarizada cervical que demuestra adenopatías laterocervicales bilaterales.

Reingresó al cabo de 15 días por aumento de tamaño de la tumoración laterocervical, febrícula y deterioro del estado general tras retirar los glucocorticoides (el 12 de agosto de 2003). Se realizó una biopsia de estas adenopatías en la que se observaban escasos fragmentos de tejido linfoide, en franca depleción, con necrosis y respuesta histiocitaria, linfocitosis escasa, con algún elemento atípico no definitivo de malignidad. Las adenopatías disminuyeron espontáneamente de tamaño según un nuevo control por TC del 16 de septiembre de 2003 (adenopatías laterocervicales bilaterales menores de 1 cm). El paciente en aquellos momentos no deseaba que se le efectuaran más exploraciones ni recibir tratamiento.

En diciembre de 2003 reaparecieron las adenopatías en la región cervical, en forma de un gran mazacote adenopático izquierdo. Las antigenemias para citomegalovirus fueron negativas, lo mismo que el galactomanano sérico. El resultado del estudio del virus Epstein-Barr (VEB) fue: anticuerpos heterófilos y anticuerpos inmunoglobulina (Ig) antiantígeno de la cápside viral (VCA) enzimoinmunoanálisis negativos y anticuerpos IgG anti-VCA enzimoinmunoanálisis > 1 (positivo). En la TC cervical (12 de enero de 2004) se observaba una lesión laterocervical izquierda de 3,5 * 2 * 1,5 cm, hipodensa, con tenue captación periférica de contraste, así como lesiones de similares características pero de menor tamaño en la región laterocervical derecha. Una biopsia practicada el 19 de enero de 2004 resultó diagnóstica. Se administró tratamiento hasta marzo de 2004 sin mejoría de la masa adenopática.

En diciembre de 2003, el paciente presentó una EICH crónica, cutánea extensa y hepática (AST 163 UI/l; ALT: 292 UI/l; CGT 799 UI/l; FA: 284 UI/l y LDH: 733 UI/l), por lo que se inició tratamiento con metilprednisolona a dosis de 1 mg/kg/día, junto con profilaxis antiinfecciosa. La afección cutánea mejoró pero no así la hepática, que se mantuvo activa a lo largo de la evolución posterior, a pesar del tratamiento con glucocorticoides y posteriormente con tacrolimus.

El 8 de marzo de 2004 el enfermo reingresó por aumento de tamaño del mazacote adenopático cervical, con dolor intenso. En la TC cervical se comprobó aumento de la masa adenopática con posible necrosis en su interior, con invasión del espacio parafaríngeo y compresión de vasos (fig. 2). La PAAF de la masa adenopática, guiada por TC, permitió extraer escaso material, que no fue diagnóstico, y los cultivos fueron negativos. Se administraron antiinflamatorios y antibióticos. Además, el 11 de marzo de 2004 se decidió administrar radioterapia local paliativa. Todo ello logró la disminución de la masa y del dolor.

Fig. 2. Tomografía computarizada cervical que demuestra masa adenopática izquierda con posible necrosis en su interior.

El 18 de marzo de 2004 el paciente presentó una disminución del nivel de conciencia con desorientación temporal, pupila izquierda miótica, no reactiva y dismetría izquierda. El paciente estaba afebril. Se realizó una TC craneal en la que no se observaron alteraciones parenquimatosas. Los estudios bacteriológicos, bioquímicos e inmunofenotípicos del líquido cefalorraquídeo fueron normales. No se pudo hacer estudio virológico del líquico cefalorraquídeo ni se pudo llevar a cabo una resonancia magnética. En los análisis destacaba una importante alteración de las pruebas de función hepática (AST: 8.896 UI/l; ALT: 3.180 UI/l, FA: 559 UI/l; GGT: 1.838 UI/l; bilirrubina total: 5,9 mg/dl; bilirrubina directa: 4,76 mg/dl). A las pocas horas el enfermo presentó una crisis comicial tónica con desviación de la mirada, sin relajación de esfínteres, que se repitió posteriormente 2 veces más, a pesar del tratamiento anticomicial. El nivel de conciencia y el estado general empeoraron progresivamente y el paciente falleció el 19 de marzo de 2004. Se efectuó la autopsia.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Dra. Christelle Ferrà. Se trata de un varón joven con una LAM con displasia trilineal en remisión completa tras quimioterapia estándar. Precisó 2 ciclos de inducción para lograr la remisión completa, lo cual le hizo tributario de un TPH alogénico. En el caso que nos ocupa, se trata de un TPH alogénico emparentado, cuyo donante fue su hermana, que no era completamente compatible, ya que existía entre ambos una diferencia mayor en el sistema HLA. Se procedió a un acondicionamiento estándar y a una profilaxis de la EICH con depleción de linfocitos T del inóculo (mediante selección positiva de células CD34), ciclosporina A y una pauta corta de metotrexato. El paciente presentó un fallo de injerto, que podría estar relacionado con la disparidad de HLA y con la depleción T del inóculo. Se procedió a una segunda infusión de progenitores, esta vez sin manipular, previo acondicionamiento con globulina antitimocítica, tras la que se recuperó con quimera completa tras múltiples complicaciones. Entre ellas destaca una sepsis por E. coli y la infección por catéter por Staphylococcus plasmocoagulasa negativo. A los 2 meses del primer trasplante y aproximadamente 30 días después del segundo presentó una tumefacción en la zona lateral izquierda del cuello, y posteriormente en la derecha e inframandibular bilateral con fiebre muy elevada (40 °C). En la TC se observaron pequeñas adenopatías con tendencia a crecer en un período breve, de sólo 3 días.

En el diagnóstico diferencial de fiebre, tumefacción y adenopatías cervicales en un paciente que recibe un TPH alogénico deben considerarse los procesos infecciosos, la recidiva de la enfermedad de base y los tumores. Entre las infecciones consideraré, en primer lugar, la infección bacteriana de localización otorrinolaringológica (por gérmenes piógenos tipo Streptococcus, Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis). Esto es poco probable, dado que la exploración otorrinolaringológica no evidenció ninguna lesión que hubiera podido ser la puerta de entrada del supuesto proceso infeccioso, y los hemocultivos fueron negativos, lo que no sería esperable en una infección bacteriana grave en un paciente inmunodeprimido. Los abscesos dentarios o tonsilares o la sialoadenitis habrían dado una clínica dolorosa y orientado sobre el foco piógeno inicial. Además, el cultivo del material extraído mediante la PAAF fue negativo.

Consideraré en segundo lugar la infeccion por Mycobacterium tuberculosis. Una de las presentaciones extrapulmonares más frecuentes de esta enfermedad es en forma de adenopatías cervicales (escrófula). Sin embargo, la tuberculosis es muy poco prevalente en enfermos receptores de TPH, incluido el alogénico. De hecho, la incidencia de tuberculosis descrita por varios grupos en pacientes que reciben un TPH alogénico oscila entre el 0,19 y el 5,5%1-4. En un estudio de vigilancia llevado a cabo por el grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH) se recopilaron 8 casos entre 5.147 TPH autólogos y 12 entre 2.866 TPH alogénicos, siendo la prevalencia de 71/100.000 para el TPH autólogo y de 135,6/100.000 para el alogénico (0,42%). El 80% de los casos presentaron afección pulmonar y la mortalidad en los pacientes receptores de un TPH alogénico fue del 25%. La existencia de EICH, el tratamiento prolongado con glucocorticoides y el acondicionamiento con irradiación corporal total fueron los factores asociados a un mayor riesgo de presentar tuberculosis5. Este paciente no presentaba antecedente de tuberculosis antigua, ni alteración en la radiografía de tórax previa al TPH que hiciera pensar en una infección tuberculosa anterior. Por la ausencia de afección pulmonar y por lo esporádico de la tuberculosis en pacientes que reciben un TPH en España, creo que se puede descartar dicha infección, que de ninguna manera hubiera mejorado tras tratamiento con imipenem y glucocorticoides.

La incidencia de toxoplasmosis descrita en series de pacientes que reciben un TPH alogénico es del 1-3%. Suele comportar una evolución fatal. La infección puede ser diseminada (incluye siempre afección neurológica) o aislada afectando exclusivamente el sistema nervioso central (SNC) o los pulmones6. Los pacientes suelen presentar seroconversión, con presencia de IgM anti-toxoplasma. La mayoría de los pacientes descritos presentaban determinación de IgG positiva al inicio del TPH (IgG > 8 UI/ml), lo cual iría a favor de la reactivación de una infección protozoaria latente en el contexto de una inmunodepresión celular intensa (recuentos bajos de linfocitos CD4), debido a la existencia de EICH aguda III-IV o crónica extensa cuyo tratamiento produce una inmunodepresión enérgica y prolongada. En este paciente, la ausencia de clínica neurológica al inicio del proceso, la serología negativa frente a Toxoplasma pre-TPH y también lo excepcional de esta infección hacen que pueda descartarse.

Otra posible infección sería una viral diseminada, por citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, u otros. Suelen cursar con adenopatías generalizadas, pequeñas y no dolorosas, y tampoco presentan una localización adenopática con signos flogóticos, como los que presentó inicialmente el paciente.

Comentaré a continuación la posibilidad de una recidiva extramedular de su enfermedad de base (cloroma). Dado que tanto el estado de la enfermedad de base en el momento del trasplante como el grado de quimerismo hematopoyético postrasplante son las variables más predictivas de la recaída en pacientes con leucemia aguda que reciben un TPH alogénico, esta opción parece poco probable. Este paciente estaba en remisión completa en el momento del trasplante y la tasa de recidiva esperable tras alo-TPH en pacientes afectados de leucemia aguda trasplantados en remisión completa es del 25%, pero generalmente se trata de recidivas que afectan la médula ósea. La tasa de recidivas exclusivamente extramedulares en la LAM es baja (el 0,65-5% de las recaídas según las series, aunque las series con mayor tasa de recidiva incluyen LAM, síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide crónica)7-13. Por otro lado, en tal situación, en las PAAF repetidas y en la biopsia de la adenopatía se hubiera observado celularidad mieloide y no linfoide. Por otro lado, el paciente presentó durante su evolución un quimerismo mixto decreciente, que evolucionó rápidamente a quimera completa estable; los pacientes con leucemia aguda que reciben un TPH alogénico y se encuentran en esta situación rara vez recaen14.

Por último, comentaré los tumores. Los tumores sólidos tipo carcinoma son poco probables en este paciente, en el que además la exploración otorrinolaringológica fue normal. Un tipo de neoplasia que puede observarse en individuos inmunodeprimidos es el sarcoma de Kaposi, pero en el caso de TPH alogénico es excepcional. Tan sólo hay media docena de casos descritos y suelen aparecer de forma tardía post-TPH (al año aproximadamente)15-17. Por otro lado, sería también excepcional que cursara con fiebre.

Los procesos linfoproliferativos postrasplante (SLPT) constituyen una posibilidad muy verosímil en este paciente. La OMS los define como proliferaciones linfoides o linfomas que aparecen como consecuencia de la inmunodepresión en pacientes receptores de un trasplante de órganos sólidos o de médula ósea. Este proceso abarca desde proliferaciones policlonales provocadas por el VEB que recuerdan una mononucleosis infecciosa hasta linfomas con implicación del VEB o sin ella, generalmente de estirpe B y rara vez de línea T. En la etiopatogenia de estos procesos parece ser crucial la infección por el VEB, que inmortaliza los linfocitos B. En el caso del TPH (a diferencia del trasplante de órganos sólidos), la proliferación linfoide B procede en la mayoría de casos del donante, dado que el sistema inmunitario del receptor ha sido supuestamente erradicado con el acondicionamiento. De todos modos, se han descrito también casos de SLPT positivos para VEB originados a partir del donante en pacientes con donante seronegativo. En estos casos la primoinfección acontecería después del trasplante y el origen podría ser el propio paciente o las múltiples transfusiones que ha recibido durante el procedimiento. Desconozco las serologías iniciales del VEB, pero en una fase posterior se comprobó que los anticuerpos IgG anti-VCA (enzimoinmunoanálisis) eran positivos.

La incidencia de SLPT en el TPH alogénico es del 1%, aunque en algunos casos puede llegar hasta el 24% si confluyen varios factores predisponentes (trasplante con diferencias en el HLA o a partir de donante no emparentado, depleción T de los progenitores hematopoyéticos, tratamiento con globulina antilinfocítica o antitimocítica como profilaxis o tratamiento de la EICH e inmunodeficiencia primaria como enfermedad hematológica de base). Los SLPT suelen aparecer entre 2 y 3 meses después del trasplante. Un 20% de SLPT son negativos para el VEB; suelen aparecer más tardíamente que los positivos para dicho virus y generalmente tienen un curso e histología más agresivos. Suelen presentarse con afección sistémica, tanto ganglionar como extraganglionar, incluyendo hígado, bazo, aparato digestivo y pulmones. Pueden coincidir con otras infecciones propias del postrasplante también relacionadas con la inmunodepresión celular (enfermedad por citomegalovirus y aspergilosis, entre otras).

Este paciente presentaba 3 factores de riesgo predisponentes para presentar un SLPT: disparidad HLA entre donante y receptor, depleción T de los progenitores hematopoyéti cos infundidos inicialmente y tratamiento con timoglobulina como parte del acondicionamiento del segundo TPH. Sorprendería la mejoría inicial del SLPT tras recibir glucocorticoides y que el paciente reingresara con fiebre, mal estado general y aumento de adenopatías tras la reducción de los mismos. Si bien es cierto que en la mayoría de casos los SLPT empeoran al incrementar la inmunodepresión y pueden mejorar al reducirla, existen según los criterios de la OMS un tipo de SLPT tempranas (early lesions), que incluyen la hiperplasia plasmacítica y un proceso linfoproliferativo similar a la mononucleosis infecciosa, que pueden regresar espontáneamente en algunos casos y en otros evolucionar a SLPT monomórfico o polimórfico18. La clínica inicial de este paciente encajaría con la de un proceso linfoproliferativo similar a la mononucleosis infecciosa, con afección del anillo de Waldeyer (el paciente presentaba un edema del pilar amigdalino izquierdo).

Dado que se trata de un territorio muy accesible, lo más importante sería obtener tejido preferentemente mediante biopsia, o si no es posible, mediante PAAF. La PAAF ayudó a confirmar que el cultivo era negativo, con lo que se descartó la presencia de procesos infecciosos bacterianos y, por otro lado, también de cloroma. Este último se excluyó definitivamente con la biopsia ganglionar que se realizó posteriormente, y que puso en evidencia células linfoides. Aunque la PAAF como diagnóstico inicial o de recidiva de linfoma esté siendo utilizada de forma habitual por numerosos grupos, muchos facultativos la consideran inadecuada. Por un lado, el rendimiento diagnóstico inicial en caso de linfomas demostrados posteriormente es bajo, y por otro, puede ser causa de demora de la biopsia. El rendimiento esperable de la PAAF es especialmente bajo en caso de linfomas compuestos, linfomas de la zona marginal, linfomas anaplásicos de célula grande Ki-1 positivos, linfomas no hodgkinianos (LNH) de estirpe T, LNH B rico en células T, linfoma de células grande B primario mediastínico y SLPT, especialmente si son policlonales19. Por otro lado, la existencia de falsos negativos de malignidad tras biopsia ganglionar tampoco es infrecuente (un 9%; 14 pacientes de una serie de 152 pacientes con sospecha de linfoma, que se confirmó en 111 pacientes)20. Es lógico esperar que el diagnóstico sea más complicado en caso de SLPT tempranos o policlonales, o en los polimórficos. En el tejido de biopsia es importante realizar, si se puede, estudios moleculares tales como una hibridación in situ para ARN temprano del VEB (EBER) y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el genoma del VEB a fin de confirmar la presencia del virus en el tejido de la biopsia. El reconocimiento de la expresión de proteínas de latencia asociadas a VEB ­antígenos nuclea res 1 y 2 de Epstein-Barr (EBNA) y proteínas latentes de membrana 1 y 2 (LMP)­ son clave, para confirmar el diagnóstico21.

Hubiera sido interesante disponer de la monitorización de la carga viral VEB en sangre, que puede llegar a ser predictiva de la aparición de SLPT, ayudar en el seguimiento del proceso y en la evolución de la respuesta a los diferentes tratamientos22. Algunos grupos han propuesto el seguimiento de la carga viral del VEB en sangre periférica como forma de control de primoinfecciones y reactivaciones de la infección, y recomiendan efectuar tratamiento temprano en estas situaciones23. El seguimiento puede hacerse mediante amplificación por PCR del genoma del VEB, mediante la detección de células mononucleadas infectadas por VEB en sangre periférica o mediante el crecimiento ex vivo espontáneo de células B transformadas por VEB. El problema es que la mayoría de laboratorios no disponen de estas técnicas de forma habitual. Por otro lado, la disminución de la carga viral tras el tratamiento, no siempre ha mostrado ser predictiva de la respuesta del tumor24.

La mortalidad del SLPT es elevada, del 40-70% en el trasplante de órganos sólidos y del 90% en el caso del TPH. Los tratamientos que se han ensayado a menudo han sido combinados, lo cual dificulta la evaluación de la respuesta21,25. Son tratamientos clásicos los inhibidores de la timidincinasa (aciclovir o ganciclovir), la cirugía o radioterapia en los casos localizados, citocinas tales como el interferón alfa, inmunoglobulinas a altas dosis y la quimioterapia. Todos ellos han aportado respuestas limitadas en estos pacientes. Más recientemente se están empleando 3 estrategias eficaces en el tratamiento de los SLPT. La primera es la reducción de la inmunodepresión, que en el caso del TPH supone un riesgo de aparición o reagudización de la EICH. La segunda es el empleo de los anticuerpos anti-B. El más comúnmente utilizado es el anticuerpo murino humanizado anti-CD20 (rituximab). Son predictivos de escasa respuesta a este tratamiento la afección multivisceral, la aparición del SLPT de forma tardía (más allá del año) o la afección del SNC por el SLPT. Se han ensayado en casos aislados otros anticuerpos como anti-CD21, anti-CD24 o el propio anti-CD20 unido a radioisótopos. La tercera estrategia terapéutica consiste en el tratamiento celular mediante la infusión de linfocitos del donante no seleccionados. A pesar de que comporta un riesgo elevado de aparición de EICH, ha aportado una tasa de respuesta del SLPT de hasta el 90%. Por otro lado, la utilización de subpoblaciones linfocitarias T específicas con actividad citotóxica dirigida frente a VEB parecen presentar una teórica mayor actividad anti-VEB y antitumor sin el consiguiente riesgo de EICH. Este tratamiento parece especialmente prometedor si se utiliza en pacientes con elevada carga viral del VEB, pero que todavía no han desarrollado el SLPT24.

En la fase final el paciente presentó un empeoramiento del nivel de conciencia y convulsiones. El hecho de que los procedimientos diagnósticos practicados tuvieran un rendimiento limitado también confirma, a mi modo de ver, que se trata de un SLPT, ya que estas entidades son en ocasiones muy difíciles de diagnosticar. En una serie de 141 pacientes sometidos a TPH alogénico, 49 presentaron 72 episodios de complicaciones neurológicas. Las infecciones que afectan el SNC acontecieron en el 9% de pacientes sometidos a TPH alogénico (el 15% si el donante no era emparentado) y las lesiones cerebrovasculares en un 3%26. El riesgo de hemorragias en alo-TPH fue menor que en el auto-TPH y no superó el 3% en una serie nacional27. En este paciente, la TC craneal normal descartó un proceso expansivo intracraneal, una hemorragia intraparenquimatosa o un hematoma subdural, y en principio un líquido cefalorraquídeo con glucosa, proteínas y citología normales excluyó infecciones del SNC tipo meningitis o encefalitis. Estas 2 exploraciones también descartaron de forma razonable una afectación del SNC por un SLPT.

La complicación neurológica más frecuente en la serie mencionada de 141 pacientes fue la encefalopatía metabólica (18%), y en un tercio de los casos la encefalopatía fue el episodio final. En el caso particular de TPH no emparentado o emparentado con alguna incompatibilidad, la incidencia de encefalopatía alcanzó el 26%. La mayoría de encefalopatías estuvieron causadas por el tratamiento de acondicionamiento, la ciclosporina, infecciones sistémicas, microangiopatía trombótica o complicaciones derivadas de la EICH complicada. La ciclosporina es causa relativamente frecuente de complicaciones neurológicas (un 3% en dicha serie), pero este paciente recibía tacrolimus y no ciclosporina cuando presentó la clínica neurológica. Las principales causas de encefalopatía metabólica son: alteraciones electrolíticas, alteraciones endocrinológicas, hipoxia o anoxia, tóxicos, hipertensión arterial; insuficiencia renal, entre otras, pero todas ellas podrían descartarse en este paciente por los parámetros clínicos y bioquímicos. De hecho, el paciente presentaba un cuadro de insuficiencia hepática grave con una necrosis masiva y alteración del nivel de conciencia.

La hepatitis viral aguda puede ser por virus hepatotropos (A, B, C, D y E) o en raras ocasiones por virus no hepatotropos (VEB, citomegalovirus, adenovirus, VHS I y II, y virus varicela-zoster). El diagnóstico lo proporcionan las serologías y la observación de inclusiones virales mediante la microscopia electrónica. En el caso de infección por virus hepatotropos debería tratarse de primoinfecciones, ya que las serologías pretrasplante eran en principio negativas. El riesgo de seroconversión para el virus de la hepatitis B tras TPH alogénico es aproximadamente del 4% y para el VHC del 15%28-30, pero la aparición de insuficiencia hepática grave debido a estos virus es excepcional en el postrasplante. Por último, cabe considerar la infiltración masiva por síndromes linfoproliferativos y, en ocasiones, por procesos metastásicos qtis fulminante. Las complicaciones hepáticas típicas del TPH son la enfermedad venooclusiva hepática y la afección hepática por EICH. Éstas pueden descartarse, en el primer caso por el tiempo en que aparece y por la presencia de una citólisis muy importante, y la segunda porque rara vez produce una alteración tan grave de la función hepática, suele acompañarse además de afección intestinal y/o cutánea por EICH y también suele predominar el patrón de colestasis sobre el de citólisis.

En definitiva, el diagnóstico más probable en este paciente es un SLPT que comenzó probablemente con una forma temprana y presentó una regresión parcial espontánea. Posteriormente, progresó de forma explosiva con afección del hígado, dado que sólo se había realizado tratamiento localizado y paliativo con radioterapia sobre las adenopatías laterocervicales. De todos modos, no puedo descartar que el fallo hepático final fuera debida a una hepatitis aguda fulminante de etiología viral.

Diagnóstico clínico

Síndrome linfoproliferativo postrasplante.

DIAGNOSTICO DE LA DRA. C. FERRÀ

1. Síndrome linfoproliferativo postrasplante.

2. Insuficiencia hepática (¿secundaria a síndrome linfoproliferativo?, ¿hepatitis fulminante de origen viral?).

DISCUSION ANATOMOPATOLOGICA

Dr. Josep Castellví. La biopsia de la masa laterocervical fue recibida en fresco en el Servicio de Anatomía Patológica, por lo que se pudo obtener material para estudio morfológico, molecular y citometría de flujo. Se remitió un fragmento de tejido grisáceo de 0,8 * 0,5 cm, con extensas áreas de aspecto necrótico. Histológicamente estaba constituido por tejido fibroadiposo con marcada necrosis y un infiltrado polimorfo, con abundantes células plasmáticas, macrófagos, linfocitos, aislados eosinófilos y polimorfonucleares. El componente linfoide estaba formado por linfocitos pequeños, intermedios y células de aspecto blástico (fig. 3). La inmunohistoquímica demostró positividad para marcadores linfoides B como el CD20 y CD79a en las células linfoides de tamaño intermedio y de aspecto blástico. Las células de pequeño tamaño resultaron positivas tanto para marcadores B como para marcadores linfoides T como el CD3 y CD43. Las abundantes células plasmáticas mostraron positividad tanto para cadenas ligeras kappa como lambda. Otros marcadores estudiados fueron el CD30, que resultó positivo en algunas células grandes, y la p53, que fue negativa. El índice proliferativo con el Ki-67 fue del 50%. La citometría de flujo demostró la presencia de linfocitos T y B no monoclonales. El reordenamiento del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH), realizado según el protocolo Biomed-2, no demostró pico monoclonal, mientras que el reordenamiento para el receptor de células T (TCR-gamma) presentó 2 picos clonales a 194 y 205 kb. Se pudo confirmar la presencia de VEB mediante inmunohistoquímica (LMP-1) (fig. 4), hibridación in situ (EBER) y por PCR (EBNA-2). Con todos estos hallazgos se realizó el diagnóstico de SLPT de tipo polimorfo, policlonal y positivo para VEB.

Fig. 3. Biopsia de la masa laterocervical en la que se observa infiltrado linfoide polimorfo (hematoxilina-eosina, *400).

El desarrollo de neoplasias en receptores de trasplante es un hecho bien conocido, siendo el cáncer de piel la más frecuente. Se estima que un 70% de los trasplantados desarrollarán un carcinoma cutáneo en los 20 años postrasplante31. Los SLPT tienen una incidencia variable según el órgano trasplantado. En los trasplantados de médula ósea la incidencia de sitúa sobre el 1% y es máxima en trasplantes multiviscerales, donde supera el 10%32. Entre los factores de riesgo de desarrollar un SLPT se encuentran el tipo de órgano trasplantado, la edad del receptor, la infección primaria por el VEB, la infección por citomegalovirus y los tratamientos inmunodepresores utilizados32. Los pacientes que reciben tratamiento para la EICH tienen mayor incidencia de SLPT33.

La clasificación actual de la OMS18 define 4 categorías de SLPT: las lesiones iniciales de tipo mononucleosis e hiperplasia plasmocelular reactiva asociadas al VEB; el SLPT de tipo polimorfo; el SLPT monomorfo, y el linfoma de Hodgkin. El tipo monomorfo incluye LNH de tipo B, entre ellas el linfoma B de células grandes, el linfoma de Burkitt, mieloma y plamocitoma, y menos frecuentemente linfomas de tipo T. El tipo polimorfo se define como una lesión destructiva constituida por gran variedad de células linfoides, con necrosis, que distorsiona los ganglios afectados o produce masas extraganglionares destructivas. Puede ser policlonal o monoclonal y suele asociarse al VEB en la mayoría de casos. No suele presentar mutaciones de myc, ras o p53, a diferencia de los linfomas de tipo monomorfo. En el caso que se discute se observó policlonalidad tanto por citometría de flujo como por PCR. El reordenamiento del gen IgH no mostró un pico clonal. Sin embargo, se observó reordenamiento de TCR-gamma, obteniéndose 2 picos clonales. Este resultado no es indicativo de linfoma T. La clonalidad T puede verse en situaciones reactivas, sobre todo en casos de pacientes inmunodeprimidos como en el sida y el postrasplante34. Algunos autores hablan en estos casos de pseudomonoclonalidad35. La expansión clonal de células T ocurre a partir de la fracción CD8+ con mayor frecuencia que de las células CD4+. La expansión de clones CD8+ es detectable en los estadios agudos de las infecciones por VEB y por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lo que sugiere que esta linfocitosis es específica de antígeno36.

El 80% de los SLPT son positivos para VEB y son los casos de aparición posterior a los 5 años los que suelen ser negativos. El VEB también se ha implicado en otros procesos linfoproliferativos como el linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt y linfomas T/NK de tipo nasal. Se trata de un virus linfotropo que infecta linfocitos B y los transforma en blastos, lo que permite su replicación, para permanecer latente en los linfocitos B de memoria37. En este estado de latencia sólo expresa la proteína EBNA-1, que no tiene capacidad inmunogénica. De este modo, se crea un delicado equilibrio entre la fase replicativa del virus, la fase de latencia y la respuesta T citotóxica específica contra el VEB, que se rompe en los estados de inmunodepresión. En la fase de crecimiento expresa todas sus proteínas, algunas de las cuales (EBNA-2, LMP-1 y LMP-2A) se han demostrado oncogénicas. La mediación del VEB en los SLPT podría resumirse de la siguiente manera: la disminución de los linfocitos T citotóxicos debido a los tratamientos inmunodepresores favorecería la activación y replicación del VEB, que a su vez activa los linfocitos B y los convierte en blastos, inmortalizándolos. Posteriores alteraciones genéticas en oncogenes como los de la familia ras, myc o mutaciones de p53 convertirían estos linfocitos en tumorales y de esta manera se establecería el linfoma.

En la autopsia pudo demostrarse la persistencia del nódulo laterocervical izquierdo de 5 * 4 cm, mal delimitado, que en globaba el paquete vasculonervioso del cuello y en el que no se reconocía estructura ganglionar conservada, sino que hacía pensar en una infiltración tumoral de los tejidos blandos cervicales. La masa presentaba aspecto necrótico en su mayor parte. En el estudio microscópico presentaba morfología superponible a la observada en la biopsia previa, y los resultados inmunohistoquímicos, de citometría de flujo y moleculares no presentaron variaciones respecto a los previos. El hígado pesaba 1.980 g y presentaba una superficie lisa y brillante y una consistencia homogénea, aunque ligeramente disminuida. Al corte se observó la presencia de un punteado rojizo que en algunas zonas confluía hasta formar pequeños nódulos milimétricos. No se identificaron áreas necróticas en el estudio macroscópico. Microscópicamente, llamó la atención la presencia de una extensa necrosis hepatocitaria de distribución no zonal y confluyente en algunas zonas. No se observó un componente inflamatorio destacable. En los hepatocitos conservados se pudieron identificar numerosas inclusiones nucleares de tipo Cowdry A y B (figura 5), características de infección por el VHS. La tinción inmunohistoquímica para el VHS-1 resultó positiva en los núcleos de los hepatocitos. No se observaron lesiones del epitelio de los ductos biliares ni infiltrado inflamatorio en ellos que indicara lesiones de EICH. El esófago presentaba ulceración en los dos tercios inferiores de la mucosa, en la que histológicamente se podían demostrar células epiteliales con inclusiones virales herpéticas características, así como áreas de necrosis de la pared, en algunas zonas transmurales. El resto de órganos no presentaban alteraciones morfológicas destacables.

Fig. 4. Tinción inmunohistoquímica para el virus de Epstein-Barr (VEB) en la que se observa positividad en algunas de las células grandes (anti-VEB-LMP1, *400).

Fig. 5. Imagen microscópica del hígado con presencia de hepatocitos necróticos y abundantes inclusiones nucleares características del virus de herpes simple (hematoxilina-eosina, *400).



De este modo, los principales diagnósticos de la autopsia fueron: SLPT de tipo polimorfo e infección por el VHS tipo 1 con afección del hígado en forma de hepatitis aguda con necrosis submasiva, y afección esofágica, con ulceración y necrosis de la pared.

Las hepatitis fulminantes por el VHS son debidas a una infección sistémica por el virus, sobre todo en niños y en pacientes inmunodeprimidos. También se han descrito en individuos inmunocompetentes, sobre todo en gestantes en el tercer trimestre38,39. Pueden estar producidas por el VHS-1, VHS-2 o por ambos. Los VHS son virus ADN de doble cadena que infectan al huésped a través de la piel o mucosas, donde ocasionan típicamente pequeñas vesículas y posteriormente quedan latentes en los ganglios nerviosos. La hepatitis herpética puede ocurrir tanto durante una infección primaria como por reactivación de una infección previa. Las condiciones necesarias para que se produzca la hepatitis son resultado de las complejas interacciones de la inmunidad del huésped y los factores de virulencia herpéticos: en pacientes con inmunidad reducida, particularmente los linfocitos T citotóxicos, se produce una marcada replicación viral y su diseminación. Otros mecanismos propuestos son los trastornos funcionales de los macrófagos, un inóculo viral muy importante al inicio de la infección y la existencia de cepas de VHS hepatovirulentas. No se observan diferencias entre los VHS tipo 1 y tipo 238. En aproximadamente el 70% de casos pueden detectarse clínicamente las vesículas cutáneomucosas40. Suelen presentarse con elevación de transaminasas, con AST mayor que ALT, pero, a diferencia de otras hepatitis agudas, presentan discreta elevación de bilirrubina, por lo que cursan como hepatitis anictéricas. El diagnóstico puede confirmarse por cultivo, serología, biopsia hepática y por métodos moleculares como la PCR. Las hepatitis herpéticas tienen mal pronóstico, con una mortalidad del 40-80%39 y un curso clínico hacia el fallo hepático fulminante. El tratamiento de elección es el aciclovir, cuya eficacia está en relación inversa con la extensión de la lesión hepática, reflejada por los valores de trasaminasas38. Dado que el pronóstico depende en gran parte de la rapidez en la instauración de un tratamiento, algunos autores recomiendan iniciarlo aun sin confirmación diagnóstica. En algunos casos se puede contemplar la posibilidad del trasplante hepático38,40.

Dr. Joan Genescà. ¿Los SLPT asociados a VEB aparecen cuando el donante tiene una serología positiva frente a VEB, o pueden aparecer independientemente de dicha serología?

Dra. C. Ferrà. La prevalencia de la infección por VEB en la población adulta en nuestro entorno es del 95% aproximadamente. El virus queda latente en el genoma de los linfocitos B memoria. Se cree que a causa de la inmunodepresión postrasplante, ya sea trasplante de órganos sólidos o de progenitores hematopoyéticos, disminuye la inmunovigilancia T y proliferan los linfocitos B infectados por el VEB. Esto sería aplicable a los SLPT con positividad para el VEB. En los otros no se sabe. Aunque desconozco la serología inicial para el VEB del paciente, posteriormente era positiva para IgG. De todos modos, aunque fuera negativa tampoco lo excluiría, porque hay descritos SLPT positivos para el VEB con donante VEB negativo. Se supone que la infección en estos casos procede del propio paciente o de las transfusiones previas que haya recibido. Se han descrito casos con paciente y donante VEB negativos, e incluso un caso de TPH procedentes de un cordón umbilical, que, evidentemente, no había estado expuesto al VEB.

Dr. Antonio Julià. En los SLPT usted ha establecido una clara diferencia entre los tempranos y los tardíos, tanto por la etiología como por la patogenia, así como por la diferencia que hay entre trasplante de órgano sólido o trasplante hematopoyético. Después se ha referido al tratamiento y ha comentado el utilizado en el SLPT hematopoyético, es decir, en el SLPT temprano. ¿El tratamiento de un SLPT tardío (el que aparece después de un trasplante de órgano sólido) es distinto del de un SLPT temprano?

Dra. C. Ferrà. No he comentado que hay muchas categorías de SLPT, las early lesions son un sólo subtipo, incluso los hay tipo Hodgkin o Hodgkin-like. Pero me he centrado más en el SLPT temprano para justificar la evolución del paciente. Se trata de un tipo de SLPT que puede regresar espontáneamente y después ser más agresivo. Con respecto al tratamiento, parece que el más adecuado en los SLPT de órganos sólidos es el rituximab. Más complicada es la realización de tratamiento celular en estos casos. Me consta que hay grupos que experimentalmente han administrado infusiones de linfocitos de un hermano del paciente, en un paciente con SLPT trasplantado de riñón de cadáver.

Dr. A. Julià. ¿Y respecto a la quimioterapia? Parece que es más efectiva en estos SLPT tardíos.

Dra. C. Ferrà. Efectivamente, había olvidado mencionar la quimiorradioterapia, que se está utilizando pero es mucho más tóxica. Por ello, lo más novedoso hoy día sería utilizar los anticuerpos monoclonales o el tratamiento celular, o una combinación de ambos

Dra. Isabel Ruiz. Sin embargo, parece que hoy por hoy el tratamiento de elección en los SLPT de órganos sólidos es el rituximab.

Dra. C. Ferrà. Junto con la reducción de la inmunodepresión. Todo ello se ha utilizado, pero con resultados pobres, con supervivencias cortas.

Prof. Jaime Guardia. El porcentaje de seroconversión que ha mencionado para el virus C ¿depende del estado serológico del donante o hay otros factores desconocidos?

Dra. C. Ferrà. En realidad, es excepcional que se haga un trasplante con un donante seropositivo, a no ser que la enfermedad del paciente obligue a ello. Aunque los datos de que dispongo son de series infantiles, creo que en los casos de donante positivo la tasa de seroconversión debe de ser mayor.

Dr. Manuel Callís. Dr. Castellví, habla de una enfermedad polimorfa en el sentido de policlonalidad, pero ¿es policlonal B, kappa y lambda, o policlonal B y T?, ¿o todas las posibilidades?

Dr. J. Castellví. En realidad la monoclonalidad de los SLPT es B. Las células morfológicamente más atípicas son de estirpe B, pero hay casos, como el que se discute, en los que los lifocitos B neoplásicos son policlonales tanto kappa como lambda. En el SLPT polimorfo existe esta mezcla de células B y T, por eso tiene este aspecto de polimorfismo. Son masas desestructuradas, con mitosis, muy polimorfas.

DIAGNOSTICO ANATOMOPATOLOGICO

Síndrome linfoproliferativo postrasplante polimorfo, policlonal y positivo para VEB.

Infección por VHS tipo I, con hepatitis aguda con necrosis submasiva.

Agradecimientos

En la atención al paciente y en la preparación de esta sesión han intervenido los siguientes médicos y servicios: Servicio de Hematología (Dra. C. Barrenetxea, Dr. M. Callís), Servicio de Enfermedades Infecciosas (Dra. Ruiz), Servicio de Radiología (Dres. Andreu, Fernández López-Lara, Coscojuela e Ibarra), Servicio de Maxilofacial (Dr. Pàmias), Servicio de Dermatología (Dr. García Patos), Servicio de Anatomía Patológica (Dres. Tallada, Ruiz Marcellán, Ramón i Cajal y Castellví).

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