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Anticuerpos frente a la citotoxina CagA de Helicobacter pylori en diversas enfermedades gastroduodenales en dos poblaciones diferentes

Helicobacter pylori CagA positive strains in gastroduodenal diseases from two different populations

Tania Valmaseda a, Javier P Gisbert b, Manuel Paniagua c, José M Pajares b

a Departamento de Bacterias Enteropatógenas. Instituto Finlay. Ciudad Habana. Cuba.
b Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. España.
c Instituto de Gastroenterología. Ciudad Habana. Cuba.

Palabras Clave

Helicobacter pylori. CagA. Virulencia. Úlcera péptica. Cáncer gástrico. Dispepsia. Endoscopia.

Keywords

Helicobacter pylori. CagA. Virulence. Peptic ulcer. Gastric cancer. Dyspepsia. Endoscopy.

Resumen

Fundamento: Estudiar la prevalencia de la infección por Helicobacter pylori y el fenotipo CagA de la cepa en dos poblaciones (España y Cuba), y su relación con diversas lesiones gastroduodenales, así como el papel de la estrategia «testar y realizar endoscopia» en la disminución del número de gastroscopias. Pacientes y método: Se incluyeron 100 pacientes españoles y 100 cubanos con dispepsia a los que se les realizó una gastroscopia para el estudio de sus síntomas. H. pylori se detectó mediante la prueba de la ureasa rápida. Se determinó el fenotipo CagA de la cepa (mediante Western blot). Se evaluó la estrategia «testar y realizar endoscopia» en función de la infección por H. pylori y el fenotipo CagA de la cepa. Resultados: La edad media (DE) de los pacientes españoles y cubanos fue de 45 (16) y 46 (15) años, respectivamente. Los síntomas de dispepsia fueron similares en ambos grupos. La prevalencia de infección por H. pylori fue más alta en Cuba (73%) que en España (40%) (p < 0,01). La prevalencia del fenotipo CagA+ fue también más elevada en Cuba (el 81 frente al 27%) (p < 0,01). El 11% de los pacientes españoles CagA+ tenía úlcera duodenal, mientras que esta lesión no se demostró en ninguno de los pacientes CagA¿ (p < 0,05). La prevalencia de úlcera duodenal en los pacientes cubanos CagA+ y CagA¿ fue del 31 y del 0% (p < 0,05). Aplicando la estrategia «testar y realizar endoscopia» sólo se evitaría la endoscopia en el 24% de los pacientes españoles y en el 15% de los cubanos, mientras que si se excluyen los pacientes con síntomas de reflujo gastroesofágico se lograría evitar únicamente el 18 y el 11% de las endoscopias, respectivamente. Conclusiones: La prevalencia de infección por H. pylori es más alta en los pacientes cubanos con dispepsia que en los españoles. Las cepas de H. pylori de Cuba parecen ser más virulentas que las de España. La proteína CagA es un marcador de úlcera péptica en ambas poblaciones. Las diferencias encontradas podrían explicar parcialmente las variaciones en la prevalencia de las diversas enfermedades gastroduodenales entre ambos países. La estrategia «testar y realizar endoscopia» podría evitar únicamente un reducido número de endoscopias.

Abstract

Background: We aimed at studying the prevalence of infection by H. pylori along with the CagA status of the strain in two populations (Spain and Cuba) and the relationship with several gastroduodenal lesions. We also studied the role of the test-and-scope strategy in the decrease of unnecessary gastroscopies. Patients and method: 100 dyspeptic patients from Spain and 100 from Cuba were included. At endoscopy, antrum biopsies were obtained and H. pylori status was evaluated by rapid urease test. CagA status of the strain was assessed by Western Blot. The test-and-scope strategy was evaluated according to H. pylori infection and CagA status. Results: Mean age of Spanish and Cuban patients was 45 (16) and 46 (15) years, respectively. Dyspeptic symptoms were similar in both groups. Prevalence of infection by H. pylori was higher in Cuban (73%) than in Spaniards (40%) (p < 0.01). Prevalence of CagA+ strains was also higher in Cuban (81 vs. 27%) (p < 0.01). Among CagA+ Spanish patients, 11% had a duodenal ulcer, whereas this lesion was not found in any CagA¿ patient (p < 0.05). Duodenal ulcer prevalence in CagA+ and CagA¿ Cuban patients was 31 and 0%, respectively (p < 0.05). The test-and-scope strategy would have avoided endoscopy in only 24% Spanish and 15% Cuban patients. Conclusion: The prevalence of H. pylori infection is higher in Cuban than in Spanish dyspeptic patients. H. pylori strains of Cuba seem to be more virulent than those of Spain. CagA protein is a marker of peptic ulcer in both populations. These differences could partly explain the variations in the prevalence of different gastroduodenal disorders between both countries. The test-and-scope strategy appears to avoid a low number of endoscopies.

Artículo

Helicobacter pylori (H. pylori) es el principal agente causal de gastritis crónica, úlcera péptica y cáncer gástrico. Como ocurre en la mayoría de las enfermedades infecciosas, la presencia del agente causal no es suficiente por sí misma para provocar una determinada enfermedad gastroduodenal. Se desconoce el motivo por el cual sólo algunos sujetos infectados por H. pylori padecen estas enfermedades, mientras que en la mayoría únicamente se desencadena una gastritis1. Los datos epidemiológicos actuales sugieren que la patogenicidad de H. pylori depende de la virulencia del agente infeccioso, de la susceptibilidad genética del huésped y de diversos cofactores ambientales2. A pesar del incremento en el número de genes de H. pylori clonados y caracterizados, solamente el gen cagA ha sido extensamente estudiado. Este gen codifica para la proteína CagA que se expresa en casi todas las cepas cagA+3. En la actualidad se ha demostrado que el gen cagA forma parte de la isla de patogenicidad (cag-PAI) en el genoma de la bacteria4. Esta región contiene diversos genes involucrados en la producción de citocinas y la consiguiente inflamación de la mucosa gástrica del huésped5. El uso del gen cagA como marcador de la presencia o el futuro desarrollo de enfermedades gastroduodenales ha despertado el interés de numerosos investigadores.

La presencia del gen cagA ha sido confirmada en más del 60% de las cepas de H. pylori distribuidas alrededor del mundo3. Sin embargo, la frecuencia del fenotipo CagA en las cepas de H. pylori parece variar notablemente entre las distintas poblaciones del mundo, lo que quizás podría explicar, al menos en parte, las diferencias en la prevalencia de diversas enfermedades gastroduodenales en distintas áreas geográficas6. En este trabajo nos propusimos estudiar la prevalencia de la infección por H. pylori y el fenotipo CagA de las cepas en 2 poblaciones con dispepsia procedentes de España y Cu ba, y su relación con la aparición de diversas enfermedades gastroduodenales asociadas a la infección por H. pylori, así como evaluar el papel de la estrategia «testar y realizar endoscopia» en la disminución del número de gastroscopias necesarias.

Pacientes y método

Pacientes

Se incluyeron prospectivamente 2 grupos de 100 pacientes consecutivos, uno procedente de España y otro de Cuba, en los que se realizó una gastroscopia para el estudio de sus síntomas de dispepsia (tipo ulceroso o tipo dismotilidad) o sugerentes de enfermedad por reflujo gastroesofágico (pirosis retroesternal). Las diversas variables epidemiológicas de los pacientes (como edad, sexo, tabaquismo y otras) se registraron en un cuestionario específico. Los síntomas clínicos de dispepsia y de alarma se establecieron según la definición y los criterios de Roma II7. Los hallazgos endoscópicos se clasificaron en: gastroscopia normal, esofagitis (de acuerdo con la clasificación de Savary-Miller), gastritis (de acuerdo con la clasificación endoscópica del sistema Sydney, que incluye edema, eritema, friabilidad, etc.), úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera pilórica, cáncer gástrico y otros hallazgos. Se excluyeron aquellos pacientes que hubieran recibido antibióticos o inhibidores de la bomba de protones durante el último mes.

Métodos diagnósticos de infección por Helicobacter pylori

En todos los pacientes se obtuvieron durante la endoscopia 2 biopsias gástricas del antro para la prueba de la ureasa rápida (Jatrox®-Hp-test, C.H.R Heim Arzneimittel GmbH, BRD). La prueba se consideró positiva cuando se constataba el cambio de color en las primeras 24 h. El mismo día de la endoscopia se llevó a cabo la extracción de 10 ml de sangre para la obtención de los sueros, que se guardaron a ­20 °C hasta su uso.

Detección del fenotipo CagA

El fenotipo CagA de las cepas de H. pylori se determinó mediante el ensayo comercial Bioblot Helicobacter® (Biokit, S.A., Barcelona, España). Se trata de un ensayo cualitativo in vitro tipo Western blot para la detección e identificación de anticuerpos IgG anti-CagA de H. pylori, en el que se siguió el procedimiento descrito por la firma comercial. Los resultados del ensayo se analizaron visualmente con un patrón de peso molecular. Se consideraron resultados CagA positivos cuando se detectó la presencia de una banda de 116 kDa de peso molecular.

Estrategia «testar y realizar endoscopia» (test and scope)

El análisis de la estrategia «testar y realizar endoscopiar» (esto es, realizar endoscopia únicamente a aquellos pacientes infectados) se planteó en los pacientes españoles y cubanos menores de 45 años, sin síntomas de alarma y sin consumo de antiinflamatorios no esteroides. Se determinaron los hallazgos endoscópicos en función de la infección por H. pylori según la prueba de la ureasa rápida y también en función del fenotipo CagA de la cepa. Se evaluaron las lesiones endoscópicas que hubieran dejado de diagnosticarse si se hubiera aplicado la estrategia «testar y realizar endoscopia». Por último, este mismo análisis se realizó excluyendo a los pacientes con síntomas de reflujo gastroesofágico.

Análisis estadístico

Se calculó el intervalo de confianza (IC) del 95%. Las variables categóricas se compararon mediante el test de la * 2. Las variables cuantitativas se compararon mediante el test de Wilcoxon. Se consideraron resultados estadísticamente significativos los valores de p < 0,05.

Resultados

La edad media (desviación estándar) de los pacientes españoles fue de 45 (16) años y de 46 (15) años en los cubanos. La distribución por sexos correspondió a un 47% de varones en España y un 54% en Cuba. El 32% de los pacientes españoles y el 45% de los cubanos eran fumadores. Ninguna de las variables mencionadas reveló diferencias estadísticamente significativas entre ambas poblaciones. La frecuencia de síntomas digestivos observados en los pacientes españoles y cubanos se expone en la figura 1. Los resultados no pusieron de manifiesto diferencias estadísticamente significativas entre ambas poblaciones. Los hallazgos endoscópicos en los pacientes españoles y cubanos se resumen en la figura 2, donde se observa que hubo diferencias estadísticamente significativas al comparar todas las lesiones, exceptuando la úlcera gástrica y el cáncer.

Fig. 1. Prevalencia de los síntomas digestivos en los pacientes con dispepsia en España y Cuba. NS: no significativo.

Fig. 2. Hallazgos endoscópicos en los pacientes de España y Cuba. UD: úlcera duodenal; UG: úlcera gástrica; UP: úlcera pilórica. *p < 0,005; **p < 0,01; ***p < 0,001. NS: no significativo.

La prevalencia de infección por H. pylori según la prueba de la ureasa rápida en los pacientes españoles fue del 40% (IC del 95%, 30-50%) y en los pacientes cubanos del 73% (IC del 95%, 64-82%) (p < 0,01). Por otra parte, la proporción de cepas del fenotipo CagA+, con respecto al total de pacientes, fue del 27% en España y del 81% en Cuba (p < 0,01).

Los hallazgos endoscópicos en función de la infección por H. pylori (según la prueba de la ureasa rápida) se resumen en la tabla 1, donde puede observarse que no existieron diferencias significativas entre pacientes H. pylori negativos y positivos, exceptuando la presencia de esofagitis en los enfermos españoles. Los hallazgos endoscópicos según el fenotipo CagA de la cepa se resumen en la tabla 2, donde se observa cómo entre los pacientes españoles CagA+, el 11% tenían úlcera duodenal, mientras que esta lesión no se identificó en ninguno de los pacientes CagA ­ (p < 0,05). Los porcentajes correspondientes de úlcera duodenal para los pacientes cubanos CagA+ y CagA ­ fueron del 31 y del 0%, respectivamente (p < 0,05).

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Aplicando la estrategia «testar y realizar endoscopia» únicamente se evitaría la endoscopia en el 24% de los pacientes españoles y en el 15% de los cubanos. Por otra parte, cuando se excluyen del análisis aquellos pacientes con síntomas de reflujo gastroesofágico se logra evitar el 18 y el 11% de las endoscopias, respectivamente, en los pacientes españoles y cubanos. Los hallazgos endoscópicos que hubieran dejado de diagnosticarse si se hubiera aplicado la estrategia «testar y realizar endoscopia» basada en la infección por H. pylori según la prueba de la ureasa rápida se resumen en la tabla 3. Por su parte, los resultados del análisis de la estrategia «testar y realizar endoscopia» en función del fenotipo CagA de la cepa se exponen en la tabla 4.

Discusión

H. pylori desempeña un papel fundamental en el desarrollo de diversas enfermedades digestivas. Los estudios epidemiológicos han demostrado una gran variabilidad de cepas de H. pylori en diversas regiones geográficas2. En nuestro estudio encontramos, en primer lugar, diferencias significativas en la prevalencia de infección por H. pylori entre España y Cuba: el 73% de los pacientes cubanos con diferentes síntomas de dispepsia estaban infectados por H. pylori, mientras que sólo el 40% de los pacientes españoles estaban infectados por la bacteria. Sin embargo, los hallazgos endoscópicos no difirieron significativamente en función de la infección por H. pylori (según la prueba de la ureasa rápida) en las poblaciones de España y de Cuba, lo que puede deberse al reducido tamaño muestral de nuestro estudio. Las diferencias encontradas en la prevalencia de infección por H. pylori entre las dos poblaciones podrían ser, no obstante, debidas a un sesgo de inclusión, ya que el perfil sintomático y la gravedad de los síntomas de dispepsia por los que los pacientes son remitidos para la realización de una gastroscopia pueden diferir notablemente en función del área geográfica y de la consiguiente organización sociosanitaria.

Numerosos estudios han valorado la posible relación entre la proteína CagA y las enfermedades gastroduodenales. Diversos autores han descrito que el 60-70% de las cepas de H. pylori expresan la proteína CagA5. Se ha sugerido que la seropositividad de CagA podría identificar fácilmente a los individuos con diversas lesiones gastroduodenales, incluso en ausencia de síntomas digestivos8-11. No obstante, otros autores han demostrado que no existe una estrecha correlación entre la presencia de CagA y las lesiones gastroduodenales12,13. En nuestro estudio encontramos una mayor prevalencia del fenotipo CagA en la población cubana (81%) que en la población española (27%), lo que parece indicar que las cepas de H. pylori que circulan en Cuba son más virulentas. Por otra parte, al analizar los hallazgos endoscópicos en función del estado CagA de la cepa (tabla 2) observamos, tanto en España como en Cuba, una mayor frecuencia de úlcera duodenal entre los pacientes CagA+. Estos resultados permiten mejorar notablemente la capacidad de predecir la presencia de úlcera duodenal en comparación con la simple determinación del estado H. pylori positivo de los pacientes.

Por otra parte, diversos estudios han demostrado que en algunos pacientes con síntomas de dispepsia podría evitarse la realización de una endoscopia si se utilizaran métodos de diagnósticos «indirectos» de la infección por H. pylori14. Una de las estrategias propuestas, denominada «testar y realizar endoscopia», se basa en la identificación de pacientes jóvenes (p. ej., menores de 45 años), sin síntomas de alarma ni consumo de antiinflamatorios no esteroides, en los que, en ausencia de infección por H. pylori, la probabilidad de tener una úlcera gastroduodenal es remota, lo cual evitaría un número innecesario de endoscopias14. Así, aplicando en nuestro estudio la estrategia «testar y realizar endoscopia» basada en la infección por H. pylori según la prueba de la ureasa rápida se evitaría la endoscopia en el 24% de los pacientes españoles y únicamente en el 15% de los cubanos. Por otra parte, si aplicáramos la estrategia «testar y realizar endoscopia» basada en el fenotipo CagA se podría haber evitado el 31% de las endoscopias en los pacientes españoles y el 14% en los cubanos. De manera general, en ambos análisis el número de endoscopias que se podría dejar de realizar es mayor en los pacientes españoles que en los cubanos, lo que en gran parte es debido a que la prevalencia de la infección por H. pylori es considerablemente más alta en esta última población (tablas 3 y 4). Por último, se ha sugerido que, excluyendo de la estrategia «testar y realizar endoscopia» a los pacientes con síntomas predominantes de reflujo gastroesofágico, se podría mejorar los resultados de dicha estrategia14. Así, en nuestro estudio observamos que si excluimos a los pacientes con síntomas de reflujo gastroesofágico el diagnóstico endoscópico sería más seguro (tablas 3 y 4).

Algunos autores han sugerido que el uso de la serología y el cribado basado en el fenotipo CagA de las cepas sólo es capaz de detectar aproximadamente el 70% de las lesiones gastroduodenales asociadas a la infección por H. pylori15. Es posible que esta observación traduzca el hecho de que CagA pueda considerarse un marcador de patogenicidad, pero que no sea el único factor involucrado en la virulencia de la bacteria. Por tanto, la estrategia «testar y realizar endoscopia» debe adaptarse a cada región geográfica y la decisión derivada de nuestro análisis no debe ser extrapolada a otros medios, sino que debería basarse en estudios clínicos prospectivos.

Actualmente, muchos investigadores consideran que la diversidad genética de cagA y la presencia de otros genes, como vacA e iceA, podría desempeñar un papel importante en la virulencia de la bacteria y el desarrollo de diversas enfermedades gastroduodenales16. La detección de las variantes alélicas de estos genes por métodos moleculares podría ser de considerable importancia en la estimación más precisa del riesgo de desarrollar diversas enfermedades asociadas a la infección por H. pylori17,18. No obstante, se plantea que otros factores distintos de la bacteria, entre los que se encuentran los factores del huésped y los ambientales, pueden influir notablemente en el desarrollo de las enfermedades asociadas a la infección por H. pylori19.

En resumen, en nuestro estudio se demuestra que la prevalencia de infección por H. pylori es más elevada entre los pacientes cubanos con dispepsia que entre los españoles y que las cepas de H. pylori que circulan en la población cubana parecen ser más virulentas que las que lo hacen en la población española. Estas diferencias podrían explicar parcialmente las variaciones en la prevalencia de las diversas enfermedades gastroduodenales en ambos países. No obstante, no se puede descartar que estas disparidades sean debidas en realidad a diferencias en el perfil sintomático y la gravedad de los síntomas de dispepsia ­relacionadas con el área geográfica y la consiguiente organización sociosanitaria­ por los que los pacientes son remitidos para la realización de una gastroscopia. La estrategia «testar y realizar endoscopia» podría evitar únicamente un reducido número de endoscopias. La proteína CagA parece ser un marcador de úlcera péptica en ambas poblaciones, pero sería necesario profundizar en el estudio molecular de otros genes de la bacteria para mejorar el conocimiento del potencial patogénico de las cepas y la comprensión del desarrollo de las diversas enfermedades gastroduodenales en cada población.

 

Agradecimiento

Este trabajo ha sido realizado en parte gracias a una beca concedida por la Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología de España.

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