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doi: 10.1016/S0025-7753(05)72164-3

Aplasia pura de serie roja asociada a leucemia linfoide crónica con respuesta favorable a rituximab

Pure red cell aplasia associated with chronic lymphocytic leukaemic succesfuly treated with rituximab

Francisco José Jiménez-Gonzalo a, Eduardo Ríos-Herranz b, Gloria García-Donas Gabaldón a

a Unidad de Hematología y Hemoterapia. Hospital de la Merced. Osuna. Sevilla.
b Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. España.

Artículo

Sr. Editor: La aplasia pura de serie roja o eritroblastopenia (APSR) es una rara entidad que se caracteriza por reticulocitopenia y ausencia de precursores eritroides en médula ósea, mientras se mantiene la producción de neutrófilos y plaquetas1. Se asocia a numerosas patologías entre las que destacan otras enfermedades autoinmunes, síndromes linfoproliferativos crónicos, timomas y procesos infecciosos, especialmente virus como el parvovirus B19.

La leucemia linfoide crónica (LLC) es una proliferación clonal de linfocitos B, con un importante desequilibrio del sistema inmunitario que se manifiesta, entre otros hallazgos, por un descenso en la producción de inmunoglobulinas y un exceso de fenómenos autoinmunes, sobre todo en forma de anemia hemolítica, trombocitopenia y, en menor medida, APSR2.

El rituximab es un anticuerpo quimérico dirigido frente al antígeno CD20 expresado en linfocitos B normales y neoplásicos, con una probada eficacia en el tratamiento de los síndromes linfoproliferativos B y que recientemente se ha empleado también en el tratamiento de diversas citopenias hematológicas de etiología autoinmune refractarias al tratamiento convencional3.

Comunicamos el caso de un paciente diagnosticado de una LLC que durante la evolución de su proceso presentó una APSR resuelta tras la administración de rituximab.

Varón de 74 años de edad, con antecedentes personales de diabetes mellitus e hipertensión arterial en tratamiento con gliclacida e indapamida, respectivamente, y cardiopatía isquémica, que refería un cuadro de astenia y anorexia de un mes de evolución, con un hemograma en el que destacaba una marcada leucocitosis (168 * 109/l) a expensas de un 92% de linfocitos de pequeño tamaño, núcleo compacto y aspecto maduro, compatible con LLC. En la exploración física presentaba un aceptable estado general (ECOG: 1) y ausencia de adenopatías palpables y de hepatoesplenomegalia. En el hemograma destacaba la mencionada leucocitosis con linfocitosis, hemoglobina de 111 g/l, reticulocitos del 1,2% (44,4 * 109/l) y plaquetas, 130 * 109/l. La prueba de Coombs directa fue negativa. El estudio inmunofenotípico de sangre periférica puso de manifiesto una población monoclonal B, con negatividad de las inmunoglobulinas de superficie, y fenotipo CD5­, CD10­, CD19+, CD20+, CD23+, CD43+, FMC7­, CD79b­ y CD38+ compatible con LLC CD5­ (score 4). En el estudio analítico, los valores de glucemia, sodio, potasio, las pruebas de función renal y hepática, y las concentraciones de LDH, colesterol, triglicéridos, ácido úrico, calcio, fósforo y proteína C reactiva estaban dentro de la normalidad. Existía una hipoproteinemia (57 g/l) e hipogammaglobulinemia, así como descenso en la concentración de inmunoglobulinas, especialmente la IgG (341 mg/dl). Los valores de ß2-microglobulina fueron de 0,451 mg/dl (valores normales < 0,22). La serología para parvovirus B19, virus de Epstein-Barr y hepatitis B y C resultó negativa. La tomografía computarizada torácio-abdominal puso de manifiesto la existencia de grandes masas adenopáticas abdominales, tanto mesen-téricas como retroperitoneales. Desde un estadio precoz, el cuadro evolucionó a un estadio C de Binet, con la aparición de adenomegalias palpables junto al desarrollo de anemia y trombocitopenia, aumento de los valores de ß2-microglobulina y empeoramiento del estado general, motivo por el que se inició tratamiento con clorambucilo a dosis de 30 mg/día * 2 días cada 2 semanas con un buen control de la linfocitosis y desaparición de la trombocitopenia, manteniendo una anemia arregenerativa con un 0,1% de reticulocitos. En esos momentos el estudio del metabolismo férrico presentaba una sideremia de 129 µg/dl, índice de saturación de transferrina 100%, ferritina 2.380 ng/dl y haptoglobina 222 mg/dl. Con la sospecha de APSR se realiza estudio de médula ósea, que puso de manifiesto la ausencia de precursores eritroides. Se asoció al tratamiento deflazacort a dosis de 120 mg/día sin respuesta, que precisaba elevadas necesidades transfusionales de 3 concentrados de hematíes cada 2 semanas para mantener valores de hemoglobina de entre 80 y 90 g/l. Posteriormente, se sustituyó el clorambucilo por fludarabina a dosis de 40 mg/m2/día * 5 días cada 4 semanas (3 ciclos), que tuvo que suspenderse por la aparición de una prueba de Coombs directa positiva, aunque sin datos biológicos de hemólisis, sustituyéndose por ciclofosfamida a dosis de 50-100 mg/día sin resultado. En este punto se decidió iniciar el tratamiento con rituximab en monoterapia a dosis de 375 mg/m2 semanal * 4 dosis con excelente tolerancia y recuperación de los valores de hemoglobina hasta valores de 124 g/l tras finalizar la cuarta dosis, con unos reticulocitos del 4,7% (192 * 109/µl), manteniéndose en esta situación durante más de 6 meses de seguimiento.

Los fenómenos autoinmunes son complicaciones frecuentes en los síndromes linfoproliferativos crónicos, en particular en la LLC. Los más importantes son la anemia hemolítica autoinmune, la púrpura trombopénica idiopática y la aplasia pura de serie roja4. La verdadera incidencia de la APSR es desconocida, con una frecuencia del 6%, aunque esta estimación parece demasiado elevada, considerándose como más probable una incidencia del 0,5-1%3,5. El tratamiento de la APSR se basa en el empleo de inmunosupresores y fármacos citotóxicos. En nuestro caso comenzamos con la asociación de clorambucilo con glucocorticoides a dosis altas, y ante la falta de respuesta se empleó como segunda línea fludarabina6 que hubo que suspender al tercer ciclo por la aparición de una prueba de Coombs directa. Ante la profunda depresión celular inducida por fludarabina, y a la posible sinergia que supondría el empleo de ciclosporina, se optó por la administración de rituximab, y se obtuvo una respuesta rápida y eficaz, similar a la descrita por otros autores3,7,8.

La patogenia de la APSR en el contexto de la LLC es compleja y desconocida, implica la existencia de una disfunción de la inmunidad celular, aunque la respuesta al tratamiento con rituximab con depresión precoz de células B y la presencia de un factor humoral que actúa entre los estadios de BFU-E y eritroblastos implicaría el papel de los linfocitos B como mensajeros últimos de la disfunción T8,9.

Consideramos que, en consonancia con los datos recogidos en la literatura médica10, el tratamiento de enfermedades hematológicas de base autoinmune con rituximab es una opción válida cuando han fracasado los tratamientos inmunosupresores habituales, sobre todo en el contexto de neoplasias de linfocitos B que expresan el antígeno CD20.

Bibliografía

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2.Rodon P, Breton P, Courouble G. Treatment of pure red cell aplasia and autoimmune haemolytic anemia in chronic lymphocytic leukaemia with Campath-1H. CITA
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3.Batlle M, Ribera JM, Oriol A, Plensa E, Millá F, Feliu E. Successful response to rituximab in a patient with pure red cell aplasia complicating chronic lymphocytic leucemia. CITA
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4.Mauro FR, Foa R, Cerrtti R, Giannarelli D, Coluzzi S, Mandelli F, et al. Autoimmune hemolytic anemiain chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic and prognostic features. CITA
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5.Hamblin T. Autoimmune disease and its management in chronic lymphocytic leukemia. En: Cheson BD, editor. Chronic Lymphoid Leukemias. 2nd ed. New York: Marcel Dekker Inc; 2001. p. 435-58. CITA
6.Serra S, Real E, Pastor E, Grau E. Refractory pure red cell aplasia associated with B chronic lymphocytic leucemia successfully tretated by fludarabine. CITA
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7.Pantelidou D, Tsatalas C, Margaritis D, Kaloutsi V, Spanoudakis E, Bourikas G. CITA
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8.Ghazal H. Successful treatment of pure red cell aplasia with rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia. CITA
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9.Robak T. Monoclonal antibodies in the treatment of autoimmune cytopenias. CITA
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10.Shanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC, Tefferi A. Rituximab for immune cytomenia in adults: idiopatic thrombocytopenia, autoimmnune hemolytic anemia and evans syndrome. CITA
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