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doi: 10.1157/13090706

Interacciones entre plantas medicinales y fármacos inmunodepresores

Interactions between herbal components and immunosuppressive drugs

Elena Tomás-Guillén a, Anna Farriols-Danés a, Carmen Cantarell-Aixendri b, Juan Carlos Juárez-Giménez a

a Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona.
b Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona. España.

Artículo

En las últimas décadas el interés por los tratamientos naturales en general y por la fitoterapia en particular ha crecido de manera espectacular. Las razones habría que buscarlas en una pérdida de confianza en que el cientifismo ortodoxo pueda aportar solución a todos los problemas de salud del individuo; en la consecuente revisión o revaluación de estrategias, con la mirada puesta en la tradición o en culturas alternativas, y en la preconcepción de que los remedios naturales a base de plantas son inocuos e incluso ventajosos por su supuesto carácter natural.

La mayor parte de los usos de las plantas medicinales provienen de la tradición médica clásica, aunque de algunas plantas se han extraído nuevas propiedades (p. ej., reducir el colesterol sérico). Por otro lado, la cultura popular ha aceptado el empleo de plantas exóticas, algunas de las cuales son ya clásicos de la cultura occidental: café, té, eucalipto. Otras son de reciente adquisición y proceden de sistemas antropológicos médicos distintos.

Las plantas medicinales avaladas por estudios metodológicamente rigurosos, como pueden ser el Hypericum perforatum, que posee propiedades antidepresivas, o el Ginkgo biloba, de acción vasodilatadora, son, desgraciadamente, una parte minoritaria. El uso continuado durante años ­o siglos­ no debería ser una garantía de seguridad, y lo «natural» no tiene por qué ser más seguro que los productos sintéticos1.

Puesto que no se dispone de un mecanismo de vigilancia poscomercialización, se desconocen la incidencia y la naturaleza exacta de los efectos adversos de las plantas medicinales. Las pruebas empíricas obtenidas a partir de una larga historia de utilización respaldan el concepto de que la mayoría son seguras. Sin embargo, algunos de estos remedios se han asociado con efectos deletéreos de gravedad. Así, no fue hasta hace algunos años cuando se identificó la nefrotoxicidad grave e irreversible causada por algunas plantas medicinales (del género Aristolochia) de uso tradicional sobre todo en China, pero también en Europa, donde han causado un considerable número de casos de insuficiencia renal2.

El conocimiento sobre las interacciones entre plantas medicinales y medicamentos es limitado. Existen muchos factores responsables de ello: la incorrecta identificación y caracterización de los agentes responsables, la falta de estandarización de los principios activos, la ausencia de estudios formales de interacciones, la falta de incorporación sistemática de las plantas medicinales a los programas de farmacovigilancia, la falta de atención por parte de los médicos sobre el consumo de estos productos y la quizá poca relevancia clínica en la mayoría de las interacciones3. Sin embargo, existen suficientes casos documentados para recomendar una actitud vigilante, especialmente cuando los pacientes se tratan con medicamentos con potencial para provocar interacciones clínicamente relevantes (anticoagulantes, antiepilépticos, antirretrovirales, inmunodepresores). Existen interacciones conceptuales, basadas en el conocimiento de la farmacodinámica del producto; por ejemplo, las plantas con efecto laxante por aumentar el bolo intestinal (sen, cáscara sagrada, Plantago ovata, frángula, anís verde) podrían reducir la absorción de ciertos fármacos (calcio, hierro, litio, digoxina y anticoagulantes orales). Otras, con una actividad farmacológica concreta, podrían interaccionar debido al efecto aditivo con fármacos habituales, como antiagregantes plaquetarios o hipoglucemiantes. Un ejemplo reciente de interacción documentada es el descrito para el hipérico, que es un potente inductor enzimático de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, y probablemente también de la glucoproteína P4.

En el campo específico de los fármacos inmunodepresores y del paciente trasplantado, la posibilidad de interacción entre plantas medicinales y fármacos adquiere connotaciones especiales. Así, en el paciente trasplantado, enfermo crónico y por lo tanto más vulnerable o susceptible al empleo de remedios naturales, se condensan los motivos y razones que inducen al empleo de opciones paliativo-curativas alejadas de la ortodoxia farmacológica: un estado de morbilidad continuado, revertido en parte por un tratamiento farmacológico no exento, a su vez, de complicaciones en su manejo y de efectos adversos.

En este sentido, los principales fármacos inmunodepresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, micofenolato) son metabolizados a través de la isoenzima CYP3A4 del complejo enzimático del citocromo P450, lo que coloca al paciente en situación de riesgo de sufrir numerosas interacciones con otros fármacos o con otras sustancias empleadas de forma concomitante. El estrecho margen terapéutico de los fármacos inmunodepresores acentúa, más si cabe, el riesgo ­las consecuencias­ de una posible interacción.

La expansión del empleo de plantas medicinales se ha traducido en la documentación de un número elevado de interacciones con los fármacos inmunodepresores. El hipérico (o, en su acepción anglosajona, la hierba de San Juan) induce el sistema enzimático hepático, lo cual se traduce ­y se ha notificado adecuadamente­ en un descenso de las concentraciones de ciclosporina. Los efectos inmunoestimulantes de la equinácea, el astrágalo, el regaliz o la alfalfa pueden neutralizar el efecto inmunodepresor de los fármacos anticalcineurínicos o de los glucocorticoides5,6. El ginseng o el Saiboku pueden incrementar el efecto de los glucocorticoides, mientras que el Sho-salko ­otra combinación de hierbas oriental­ puede reducirlos. La goma guar puede reducir la absorción de muchos fármacos, entre ellos los inmunodepresores. Sorprendentemente, el ámbito de las interacciones descritas supera los límites del sistema metabólico: con frecuencia la interacción es farmacodinámica. Por otro lado, el manejo y la prevención de este tipo de interacciones chocan con ciertas limitaciones: escasa conciencia de los riesgos del empleo de plantas medicinales, ausencia de estudios sistemáticos que caractericen la interacción y ausencia de documentación sobre el empleo de plantas medicinales en la historia farmacoterapéutica del paciente.

El objetivo de este estudio es realizar un análisis descriptivo de las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos inmunodepresores a través de una revisión exhaustiva de la evidencia disponible en la bibliografía científica.

Método y estrategia de búsqueda

La identificación de los estudios se ha realizado a través de MEDLINE (PubMed), bases de datos de revisión Cochrane y resúmenes de congresos mundiales sobre trasplante. El período analizado incluyó desde enero de 2000 a diciembre de 2004.

La estrategia de búsqueda se ha basado en el empleo de los términos: Medicinal herbs [MeSH] Drug interactions [MeSH ], Medicinal plants [MeSH ], Immunosupressive agents [MeSH], Phytotherapy [MeSH ], Toxic herbs [MeSH ], junto con los operadores booleanos OR y AND. Se identificaron un total de 765 artículos.

Criterios de inclusión de los estudios

La selección de los estudios se ha realizado de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión y exclusión de los estudios y ensayos clínicos recopilados:

1. Se incluyeron aquellos que hacían referencia a interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con los fármacos inmunodepresores. Se excluyeron los que hacían referencia a los efectos adversos provocados intrínsecamente por la administración o consumo de plantas medicinales.

2. Se seleccionaron las especies vegetales disponibles en nuestro medio con interacciones descritas.

3. Para recopilar todas las interacciones, tanto las evidenciadas como las posibles o potenciales, y establecer unas recomendaciones lo más amplias posible, no se excluyó ningún estudio en función de la calidad de la evidencia, siempre que cumpliera los criterios establecidos en los puntos 1 y 2.

Resultados

Se han incluido un total de 51 publicaciones, que incluyen estudios in vitro, casos clínicos, estudios clínicos y revisiones. Los estudios y/o datos que cumplían los criterios de selección se agruparon por planta medicinal y se clasificaron en función de la calidad de la evidencia científica7.

Los resultados obtenidos se muestran de forma resumida en la tabla 1. En la tabla 2 se incluyen las especies vegetales que, además de interaccionar con los fármacos inmunodepresores pueden alterar la coagulación sanguínea.



Alfalfa (Medicago sativa L.)

La alfalfa presenta efectos inmunomoduladores. Light et al5 describen el caso de una paciente con trasplante renal que recibía tratamiento con ciclosporina y azatioprina y que a los 6 meses del trasplante inició tratamiento con alfalfa y black cohosh (Cimicifuga racemosa L.). Aproximadamente 4 semanas más tarde presentó rechazo agudo del injerto. La L-canavanina, un constituyente de la alfalfa, causa inmunoestimulación y contribuye al rechazo agudo. Se trataría de una interacción de tipo antagónico, debido a que la planta medicinal genera un efecto opuesto al del fármaco por medio de un mecanismo no asociado al receptor. Con Cimicifuga racemosa no se han descrito propiedades antiinflamatorias ni inmunoestimulantes. Otros autores describen que el consumo de alfalfa puede relacionarse con una reactivación o exacerbación del lupus eritematoso sistémico8. Estos datos indican que se puede producir interacción entre la alfalfa y cualquier fármaco capaz de inhibir el sistema inmunitario. Se trataría de una interacción clínicamente relevante y todos los pacientes tratados con ciclosporina u otro inmunodepresor deberían evitar el tratamiento con alfalfa debido a la potencial gravedad de la interacción.

Ajo (Allium sativum L.)

Diversos estudios, tanto in vitro como en modelos animales, muestran las propiedades inmunoestimulantes del ajo. Entre los efectos mostrados por los derivados del ajo se incluyen la inducción de la apoptosis, la regulación del ciclo celular y la modificación de los sistemas de transducción9. Esta capacidad inmunoestimulante podría antagonizar la actividad de los fármacos inmunodepresores.

El ajo, especialmente en forma de extractos concentrados, inhibe el metabolismo de ciertos fármacos. Un estudio que evaluó la capacidad moduladora de extractos de diferentes plantas medicinales sobre varios citocromos humanos recombinantes in vitro mostró que los principios activos del ajo inhibían significativamente la expresión del ADN complementario de varias isoformas del citocromo P45010. Esta inhibición podría conducir al aumento de la biodisponibilidad de los fármacos que se metabolizan por esta vía (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus y everolimus) y al recrudecimiento de sus efectos secundarios.

El ajoeno, compuesto sulfuroso aislado del extracto alcohólico del ajo, altera la agregación plaquetaria mediante la inhibición de la expresión de la proteína de membrana GPIIb/IIIa de las plaquetas11. Esta inhibición de la agregación plaquetaria que presenta el ajo explica los casos clínicos descritos de hemorragias espontáneas y también durante cirugía12.

Areca (Areca catechu L.)

La nuez de esta planta contiene alcaloides que se consumen como sustancia de abuso, por su efecto estimulante del sistema nervioso central, ya que inhiben de forma competitiva los receptores del ácido gammaaminobutírico13.

Los derivados nitrosados de estos alcaloides son cancerígenos y diabetógenos14. El seguimiento de casi un millar de sujetos que masticaban habitualmente la nuez de Areca catechu demostró la contribución de este hábito al riesgo del desarrollo de diabetes tipo 215. Así, el consumo de Areca catechu o de sus derivados agravaría la hiperglucemia que presentan los pacientes en tratamiento con glucocorticoides. También presentan este efecto adverso la ciclosporina, el tacrolimus y el micofenolato.

Efedra (Ephedra sp.)

La efedra contiene efedrina, un potente simpaticomimético que provoca taquicardia y aumento de la presión arterial. El efecto de la efedra sobre la presión sanguínea es impredecible y varía según los individuos16. Un efecto secundario habitual de los fármacos inmunodepresores es la hipertensión. El consumo de efedra en un paciente en tratamiento inmunodepresor podría facilitar la manifestación de hipertensión como efecto secundario de dichos fármacos.

Equinácea (Echinacea sp.)

En ensayos in vitro se ha observado que la equinácea estimula la producción de citocinas y tiene capacidad de activar los fagocitos17,18. En varios estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en humanos se trató de medir la eficacia de los extractos de Echinacea sp. (E. purpurea, E. pallida y E. angustifolia) en la prevención de infecciones del tracto respiratorio superior. Los resultados obtenidos muestran un efecto profiláctico, pero ninguno de ellos con una diferencia estadísticamente significativa respecto a placebo19-21. La equinácea, por su capacidad inmunomoduladora, podría antagonizar la actividad de los fármacos inmunodepresores.

Además, el extracto de raíces de Echinacea angustifolia y los de raíces y partes aéreas de Echinacea purpurea inhiben in vitro el CYP3A422. Como consecuencia de esta inhibición, podrían elevarse las concentraciones plasmáticas de los fármacos que se metabolizan por este citocromo: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus y everolimus.

Ginseng (Panax ginseng C.A. Meyer)

La actividad del extracto completo de Panax ginseng se ha valorado in vitro, observándose un efecto esteroideo que, aplicado en voluntarios sanos, mostró actividad sinérgica con hidrocortisona23. El ginseng, por otro lado, presentó cierta capacidad inmunomoduladora, tanto inmunoestimulante como inmunodepresora24-26, por lo que podría interferir con la actividad de los fármacos inmunodepresores.

También se ha demostrado que el ginseng altera la coagulación sanguínea por interferencia sobre la agregación plaquetaria. Estudios in vitro muestran la diferente actividad sobre la agregación plaquetaria que tienen 2 componentes aislados del ginseng, el panaxinol y los ginsenósidos (fracción lipofílica). Mientras que los ginsenósidos tienen una discreta actividad inhibitoria de la agregación plaquetaria, el panaxinol es el componente del ginseng con mayor potencia antiagregante, mediada por la inhibición de la formación de tromboxano27,28.

Ginkgo (Ginkgo biloba L.)

El ginkgo se ha usado tradicionalmente como venotónico y vasodilatador cerebral por su alto contenido en flavonoides y terpenoides (ginkgólidos). Los extractos de esta planta muestran efectos hipoglucemiantes29, por lo que podría antagonizar la hiperglucemia producida por los glucocorticoides y otros fármacos inmunodepresores30.

Al ginkgo también se le atribuye cierto efecto inhibidor del citocromo P450, concretamente de la isoenzima CYP1A, por lo que podría alterar el metabolismo de los fármacos inmunodepresores que puedan ser metabolizados por esta vía. El efecto del extracto de ginkgo y de algunos de sus componentes aislados (ginkgólidos A, B, C y J, flavonoides monoglucosídicos y diglucosídicos) se ha valorado sobre citocromos de hepatocitos aislados de rata; en las concentraciones usadas en el estudio, los componentes aislados no inhibieron significativamente ningún citocromo, mientras que sí lo hizo el extracto31. De este estudio se deduce que los extractos de ginkgo inhiben la actividad metabólica del CYP1A, pero no concluye cuál es el componente del extracto que lo produce ni su mecanismo de acción.

Por otro lado, el ginkgo también produce un efecto anticoagulante. Está documentado el caso clínico de un paciente de 59 años de edad que sufrió una hemorragia subfrénica 7 días después de recibir su segundo trasplante de hígado por infección recurrente del virus de la hepatitis B. Tras la anamnesis que se realizó al paciente se constató el consumo de ginkgo en el período perioperatorio. No se repitió ningún episodio de hemorragia desde el cese del consumo de ginkgo32.

Hierba del clavo (Geum chiloense L. [Geum quellyon L])

En un caso clínico descrito, un paciente trasplantado renal inició tratamiento inmunodepresor con prednisona, azatioprina y ciclosporina desde el inicio del trasplante. Durante el primer año de trasplante mantuvo unas concentraciones plasmáticas adecuadas. A los 15 meses del trasplante la concentración plasmática de ciclosporina aumentó a 469 mg/dl. El paciente comunicó que desde hacía días consumía diariamente una infusión de hierba del clavo. Manteniendo la misma dosis de ciclosporina, pero con la retirada inmediata de la infusión, las concentraciones plasmáticas de ciclosporina descendieron hasta valores normales33. Los autores plantean que el mecanismo de acción podría ser la interacción farmacológica con algún componente de la hierba del clavo y probablemente con el complejo enzimático del citocromo P45034 hepático. La hierba del clavo aumentaría la biodisponibilidad de la ciclosporina inhibiendo el citocromo P450. Debido a que el tacrolimus, sirolimus y everolimus se metabolizan por el complejo enzimático del citocromo P450 hepático, es posible que su metabolismo se vea afectado por la ingesta de la hierba del clavo.

Hipérico (Hypericum perforatum L.)

Se han notificado varios casos de disminución de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina tras la administración conjunta de extracto de hipérico.

Breidenbach et al35,36 observaron un descenso notable de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina en un paciente que recibió un trasplante renal. El paciente había tomado extracto de hipérico, a dosis de 300 mg, 3 veces al día. Cuando se interrumpió el tratamiento con hipérico, las concentraciones de ciclosporina se normalizaron. Los autores de este informe, después de su experiencia en este caso clínico, preguntaron a todos los pacientes trasplantados con concentraciones inexplicablemente bajas de ciclosporina si tomaban extracto de hipérico. De esta forma identificaron a 35 pacientes receptores de trasplante renal y a otros 10 receptores de trasplante hepático cuyas concentraciones de ciclosporina habían disminuido rápidamente por término medio un 49% (oscilación entre el 30 y el 64%) tras la administración de hipérico. Dos de ellos mostraron episodios de rechazo.

Barone et al37,38 describen otra serie de casos clínicos de pacientes receptores de trasplante renal y trasplante hepático con episodios de rechazo agudo debido a la administración de hipérico.

Dos pacientes que habían recibido un trasplante de corazón y que fueron tratados con ciclosporina desarrollaron un rechazo agudo del órgano 3 semanas después de empezar a tomar 300 mg de extracto de hipérico 3 veces al día de forma concomitante con ciclosporina, azatioprina y dosis bajas de glucocorticoides. Se detectó que las concentraciones plasmáticas habían descendido por debajo del límite terapéutico. Al interrumpir la administración del hipérico, las concentraciones plasmáticas del fármaco se normalizaron6. Ahmed et al39 han notificado otros 3 casos similares de disminución de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina tras iniciar tratamiento con hipérico en pacientes receptores de un trasplante de corazón. En un ensayo clínico abierto, 11 pacientes con trasplante renal recibieron 600 mg de extracto hipérico durante 14 días asociado al régimen habitual de ciclosporina. Después de 2 semanas las concentraciones plasmáticas de ciclosporina descendieron de manera significativa en un 46%.

En otro ensayo clínico controlado y aleatorizado, 15 pacientes recibieron 600 mg de hipérico 3 veces al día y otros 7 recibieron placebo durante un período de 16 días. La expresión de la glucoproteína P se incrementó en los pacientes tratados con hipérico y no se observó ningún cambio en el grupo placebo. El estudio concluyó que el hipérico incrementaba la expresión de la glucoproteína P en voluntarios sanos34,40-43.

Debido a que el tacrolimus, sirolimus y everolimus se metabolizan por el complejo enzimático del citocromo P450 hepático, hay posibilidad de que su metabolismo se vea afectado por la ingesta de hipérico. No existe ningún caso publicado con estos 3 fármacos, por lo que se trataría de una interacción empírica.

Melón amargo (Momordica charantia L.)

El melón amargo es un fruto con propiedades hipoglucemiantes. Momordica charantia es capaz de estimular la secreción de insulina pancreática e inhibir la gluconeogénesis en el hígado44,45. La administración conjunta de melón amargo y de inmunodepresores puede ser beneficiosa en los pacientes tratados con estos fármacos, ya que habitualmente experimentan hiperglucemia durante el tratamiento. Sin embargo, no sería recomendable su administración conjunta, debido a que puede dificultar la monitorización de la glucemia en estos pacientes. El tratamiento con melón amargo debe retirarse progresivamente para evitar hiperglucemias de rebote.

Otro efecto descrito para Momordica charantia es su actividad inmunodepresora, con capacidad de inhibir los linfocitos T y los monocitos. En este sentido, esta planta medicinal presentaría un efecto farmacodinámico sinérgico o aditivo con cualquier tipo de fármaco inmunodepresor. El fruto de Momordica charantia contiene 2 glucoproteínas (alfamomorcarina y betamomorcarina) con capacidad de disminuir la actividad de los linfocitos y de los macrófagos46,47.

Otras plantas medicinales que muestran un efecto hipoglucemiante son: Urtica dioica, Urtica urens, Althaea officinalis, Zingiber officinale, Aloe vera, Aloe barbadensis, Aloe ferox, Arctium lappa, Arctium minus y Arctium tomentosum, además del Ginkgo biloba.

Naranja amarga (Citrus grandis L., Citrus aurantium L.)

En modelos animales el fruto de diversas especies de Citrus sp. actúa como un inhibidor enzimático del citocromo P450. Produce un incremento del área bajo la curva de la ciclosporina de hasta un 97% y muestra reacciones de toxicidad en más del 20% de los casos48.

No se conoce el mecanismo molecular de la interacción, pero la administración conjunta de decocciones de Citrus y ciclosporina podría aumentar sus concentraciones plasmáticas y, por lo tanto, sus efectos secundarios.

Regaliz (Glycyrrhiza glabra L.)

La raíz de regaliz reduce la capacidad del hígado para eliminar y depurar la prednisona del organismo. La farmacocinética de la prednisolona se estudió en 6 voluntarios sanos con o sin tratamiento con ácido glicirrícico oral. La administración oral de ácido glicirrícico provocó un incremento significativo de la biodisponibilidad de prednisolona (área bajo la curva), una reducción significativa del aclaramiento plasmático y una prolongación del tiempo medio de residencia49.

En otro sentido, el regaliz aumenta la reabsorción renal de sodio y agua y favorece la eliminación de potasio, por lo que puede provocar crisis hipertensivas debido a su efecto mineralocorticoide. La administración conjunta con fármacos inmunodepresores podría provocar un incremento de la presión arterial por efecto sinérgico o aditivo.

También se ha descrito una posible inhibición del complejo enzimático del citocromo P450 por parte del regaliz en estudios in vitro22.

La raíz de regaliz presenta también actividad como inductor del interferón. Algunos estudios muestran que la administración de regaliz puede ser eficaz en el tratamiento de la hepatitis, debido a una estimulación endógena del interferón. Estos estudios describen que el ácido glicirrícico podría activar o regular la respuesta del sistema inmunitario.

Uña de gato (Uncaria tomentosa L., Uncaria guianensis L.)

Varios ensayos demuestran las propiedades inmunomoduladoras de Uncaria tomentosa y Uncaria guianensis tanto in vitro como en humanos. También han mostrado propiedades analgésicas y antiinflamatorias en pacientes con artritis reumatoide, efecto producido por su capacidad para inhibir la síntesis del factor de necrosis tumoral alfa y la producción de prostaglandina E250.

Los principios activos responsables de la actividad de Uncaria sp. parecen ser los alcaloides, tanto tetracíclicos como pentacíclicos. Los alcaloides tetracíclicos tienen actividad sobre el sistema nervioso central, mientras que los pentacíclicos actúan sobre el sistema inmunitario51. La afectación del sistema inmunitario consiste en la estimulación de la proliferación tanto de linfocitos B como de linfocitos T humanos, pero sin afectar a la funcionalidad celular52. Los alcaloides tetracíclicos actúan como antagonistas de la actividad de los pentacíclicos53.

También presenta actividad inhibitoria del citocromo P450. En un estudio in vitro se evaluó la capacidad inhibitoria del citocromo P450 que presentaban diferentes diluciones de extractos y tinturas de plantas medicinales comercializados. Para cada dilución se extrapoló la concentración con capacidad de inhibir el 50% de los citocromos. El extracto de Uncaria tomentosa presentó una gran capacidad inhibitoria: diluciones del 1% fueron suficientes para conseguir una inhibición del 50% de los citocromos22.

La actividad del fármaco inmunodepresor se vería contrarrestada por las propiedades inmunoestimulantes de los extractos de Uncaria sp. y por la inhibición de su metabolismo.

Sinomenium acutum L.

Esta especie vegetal se ha utilizado frecuentemente en la medicina china para el tratamiento de enfermedades reumáticas. Contiene el alcaloide sinomenina, que posee propiedades inmunomoduladoras demostradas en ensayos en los que se realizaron alotrasplantes renales y cardíacos en ratas54.

En uno de estos ensayos se trató el rechazo del trasplante cardíaco con sinomenina (15-30 mg/kg/día) o con dosis subterapéuticas de ciclosporina (1,5 mg/kg/día, vía intramuscular), lo que prolongaba la supervivencia entre 5,4 y 7,8 días, respectivamente. Sin embargo, con el tratamiento combinado de sinomenina y ciclosporina se obtuvo un efecto sinérgico estadísticamente significativo, , produciéndose una leve infiltración mononuclear y en ausencia de infartos y deposiciones de plaquetas o fibrina55.

El cultivo, in vitro, de células del bazo de ratón y células mononucleares humanas con el alcaloide purificado sinomenina causó una importante inhibición en la proliferación de estas células. El estudio de la cinética de esta actividad reveló que se trataba de una inhibición reversible, sólo efectiva en las primeras 48 h tras la activación de las células y con una duración de efecto de 5 días56.

El efecto sinérgico de la combinación de un inmunodepresor con el extracto de Sinomenium acutum podría aumentar los efectos adversos derivados de una excesiva inmunodepresión.

Discusión

Las interacciones farmacológicas son, cada vez con mayor frecuencia, motivo de modificaciones en la comercialización o uso de determinados medicamentos. Por esta razón, diversos estudios han tratado de establecer la importancia y relevancia clínica de la interacción con determinados grupos farmacológicos57. Hasta el momento, en muy pocos casos se han producido alertas de este tipo por la interacción entre un fármaco y una planta medicinal. Prácticamente, el hipérico ha sido la única especie vegetal que ha destacado en este aspecto. En esta revisión se han identificado 13 especies vegetales que pueden interaccionar con los fármacos inmunodepresores con un grado mínimo de evidencia que justifique su documentación. El hipérico puede considerarse una de las especies de mayor riesgo, pero también es importante considerar otras especies como la uña de gato y la equinácea, que por sus propiedades inmunomoduladoras pueden producir interacción farmacodinámica con los principales fármacos inmunodepresores, como son la ciclosporina, el tacrolimus y el sirolimus.

En general, las interacciones entre las plantas medicinales y los fármacos inmunodepresores son muy poco conocidas, tal como muestran los resultados de nuestro estudio, en los que hay pocos datos procedentes de estudios específicos en pacientes. Algunas se conocen por estudios in vitro y otras se establecen empíricamente por un efecto de clase (tabla 1). A falta de una mayor evidencia, en todos los casos se ha recomendado evitar la administración conjunta. Si se valora el beneficio-riesgo que supone, no hay duda de que el tratamiento fitoterapéutico debe evitarse en esta población de pacientes, incluso a pesar de que en algunos casos la interacción no se haya mostrado como clínicamente relevante. En algún caso la administración conjunta reduciría la toxicidad de los fármacos, como el melón amargo; sin embargo, lo más frecuente es que se produzca un aumento de la toxicidad, o disminución de la eficacia inmunodepresora.

Como en el caso de las interacciones entre fármacos, la aparición o ausencia de una interacción con una planta medicinal puede depender de diversos factores dependientes del fármaco (dosis, pauta y vías de administración, farmacocinética e intervalo terapéutico), de la planta (especie, droga utilizada, estandarización o riqueza del preparado fitoterapéutico, dosis, pauta y vías de administración) y del paciente (polimorfismos genéticos ligados al complejo enzimático del citocromo P450 y de la glucoproteína P, edad, sexo y condiciones patológicas)58.

Un aspecto que debe considerarse es que el incremento de la utilización de la fitoterapia como una forma de automedicación genera un escenario en el que aparecen especies vegetales no sólo autóctonas, sino también importadas desde otras áreas geográficas, como es el caso de la uña de gato. Esta especie vegetal es originaria de América Central y a finales de la década de los noventa fue una de las más vendidas en EE.UU.59. Actualmente, en nuestro país puede adquirirse en herbolarios, oficinas de farmacia, además de la compra por Internet. Este hecho provoca que el paciente tenga a su alcance especies vegetales poco conocidas con un perfil de toxicidad no establecido y potencialmente muy peligrosas en determinadas situaciones clínicas, como es el caso de Sinomenium acutum. Ante esta situación, las agencias reguladoras son las encargadas de controlar la comercialización y la utilización de las plantas medicinales. En este sentido, se han publicado diversas órdenes y circulares que han notificado tanto la aparición de interacciones como la de efectos adversos; entre ellas destaca una orden publicada recientemente en que se prohíbe y restringe la venta al público de casi 200 especies vegetales60. Es de esperar que el incremento de la evidencia en este campo facilite a estos organismos su labor a la hora de establecer la calidad, eficacia y farmacovigilancia, de forma que el tratamiento con plantas medicinales no sea una medicina alternativa basada sólo en la experiencia y tradición, sino una parte más del tratamiento integral del paciente y con los mismos pilares científicos en los que se basa la terapéutica convencional.

Debe considerarse, por último, que con el fin de poder aumentar el nivel del conocimiento en este campo el clínico debe mantener siempre una actitud abierta a conocer los tratamientos complementarios que el paciente utiliza, sobre todo los fitoterapéuticos, e incluirlos dentro de la historia clínica, dado que también pueden ser fuente potencial de interacción.

Agradecimiento

Al Dr. José Bruno Montoro por su colaboración y ayuda en la redacción del contenido y la revisión del manuscrito.

Bibliografía

1.Serrano A, Cabrera L, Saldaña M, Ruiz B, Avendaño C. Riesgos de las plantas medicinales en uso concomitante con medicamentos. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud. 2003;27:161-7.
2.Ko RJ. Adulterants in Asian patent medicines. N Engl J Med. 1998; 339:847.
Medline
3.Barnes J, Mills SY, Abbott NC, Willoughby M, Ernst E. Different standards for reporting ADRs to herbal remedies and conventional OTC medicines: face to face interviews with 515 users of herbal remedies. Br J Clin Pharmacol. 1998;45:496-500.
Medline
4.Muñoz-Delgado MJ, Frías S, Sánchez de Rojas VR, Castillo I. Interacciones entre plantas medicinales y fármacos. Actualidad Terapéutica. 2002;2:1-16.
5.Light TD, Light JA. Acute renal trasplant rejection possibly related to herbal medications. Am J Trasplantation. 2003;3:1608-9.
6.Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, LüscherT.F, Noll G. Acute trasplant rejection due to Saint John's wort. Lancet. 2000;355:548-9.
Medline
7.Harbour R, Millar J. For the Scottisch intercollegiate Guidelines Network Grading Review Group. BMJ. 2001;323:334-6.
Medline
8.Roberts JL, Hayashi JA. Exacerbation of SLE associated with alfalfa ingestion. N Engl J Med. 1983;308:1361.
Medline
9.Pinto JT, Rivlin RS. Antiproliferative effects of allium derivatives from garlic. J Nutr. 2001;131:1058S-60S.
Medline
10.Zou L, Harkey MR, Henderson GL. Effects of herbal components on cDNA-expressed cytochrome P450 enzyme catalytic activity. Life Sci. 2002;71:1579-89.
Medline
11.Romano EL, Montano RF, Brito B, Apitz R, Alonso J, Romano M, et al. Effects of ajoene on lymphocyte and macrophage membrane-dependent functions. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1997;19:15-36.
Medline
12.Rose KD, Croissant PD, Parliament CF, Levin MB. Spontaneous spinal epidural hematoma with associated platelet dysfunction from excessive garlic ingestion: a case report. Neurosurgery. 1990;26:880-2.
Medline
13.Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. Lancet. 2000;355:134-8.
Medline
14.Boucher BJ, Mannan N. Metabolic effects of the consumption of Areca catechu. Addict Biol. 2002;7:103-10.
Medline
15.Mannan N, Boucher BJ, Evans SJ. Increased waist size and weight in relation to consumption of Areca catechu (betel-nut); a risk factor for increased glycaemia in Asians in east London. Br J Nutr. 2000;83:267-75.
Medline
16.White LM, Gardner SF, Gurley BJ, Marx MA, Wang PL, Estes M. Pharmacokinetics and cardiovascular effects of ma-huang (Ephedra sinica) in normotensive adults. J Clin Pharmacol. 1997;37:116-22.
Medline
17.Burger RA, Torres AR, Warren RP, Caldwell VD, Hughes BG. Echinacea-induced cytokine production by human macrophages. Int J Immunopharmacol. 1997;19:371-9.
Medline
18.Roesler J, Emmendorffer A, Steinmuller C, Luettig B, Wagner H, Lohmann-Matthes ML. Application of purified polysaccharides from cell cultures of the plant Echinacea purpurea to test subjects mediates activation of the phagocyte system. Int J Immunopharmacol. 1991;13:931-41.
Medline
19.Melchart D, Walther E, Linde K, Brandmaier R, Lersch C. Echinacea root extracts for the prevention of upper respiratory tract infections: a double-blind, placebo-controlled randomized trial. Arch Fam Med. 1998;7:541-5.
Medline
20.Schulten B, Bulitta M, Ballering-Bruhl B, Koster U, Schafer M. Efficacy of Echinacea purpurea in patients with a common cold. A placebo-controlled, randomised, double-blind clinical trial. Arzneimittelforschung. 2001;51:563-8.
Medline
21.Grimm W, Muller HH. A randomized controlled trial of the effect of fluid extract of Echinacea purpurea on the incidence and severity of colds and respiratory infections. Am J Med. 1999;106:138-43.
Medline
22.Budzinski JW, Foster BC, Vandenhoek S, Arnason JT. An in vitro evaluation of human cytochrome P450 3A4 inhibition by selected commercial herbal extracts and tintures. Phytomedicine. 2000;7:273-82.
Medline
23.Chong SK, Brown HA, Rimmer E, Oberholzer V, Hindocha P, Walker-Smith JA. In vitro effect of Panax ginseng on phytohaemagglutinin-induced lymphocyte transformation. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1984;73:216-20.
Medline
24.Sonoda Y, Kasahara T, Mukaida N, Shimizu N, Tomoda M, Takeda T. Stimulation of interleukin-8 production by acidic polysaccharides from the root of Panax ginseng. Immunopharmacology. 1998;38:287-94.
Medline
25.Lee YS, Chung IS, Lee IR, Kim KH, Hong WS, Yun YS. Activation of multiple effector pathways of immune system by the antineoplastic immunostimulator acidic polysaccharide ginsan isolated from Panax ginseng. Anticancer Res. 1997;17:323-31.
Medline
26.Luo Z, Cai S, Huang W, He B, Liu J, Zhou X, et al. The modulating effect of panax pseudoginseng wall saponins on the DAG-PKC signal pathway and TNF secretion of macrophages. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2000;38:868-71.
Medline
27.Teng CM, Kuo SC, Ko FN, Lee JC, Lee LG, Chen SC, et al. Antiplatelet actions of panaxynol and ginsenosides isolated from ginseng. Biochim Biophys Acta. 1989;990:315-20.
Medline
28.Park HJ, Rhee MH, Park KM, Nam KY, Park KH. Effect of non-saponin fraction from Panax ginseng on cGMP and thromboxane A2 in human platelet aggregation. J Ethnopharmacol. 1995;49:157-62.
Medline
29.Kudolo GB. The effect of 3-month ingestion of Ginkgo biloba extract on pancreatic beta-cell function in response to glucose loading in normal glucose tolerant individuals. J Clin Pharmacol. 2000;40:647-54.
Medline
30.Kudolo GB. The effect of 3-month ingestion of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on pancreatic beta-cell function in response to glucose loading in individuals with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Pharmacol. 2001;41:600-11.
Medline
31.Kuo I, Chen J, Chang TKH. Effect of Ginkgo biloba extract on rat hepatic microsomal CYP1A activity: role of ginkgolides, bilobalide, and flavonols. Can J Physiol Pharmacol. 2004;82:57-64.
Medline
32.Hauser D, Gayowski T, Singh N. Bleeding complications precipitated by unrecognized Gingko biloba use after liver transplantation. Transpl Int. 2002;15:377-9.
Medline
33.Duclos J, Goecke H. «Hierba del clavo» (Geum chiloense) interfiere niveles de ciclosporina: potencial riesgo para trasplantados. Rev Med Chil. 2001;129:789-90.
Medline
34.Stockley IH. Consideraciones generales y revisión de algunos mecanismos básicos de interacción. En: Stockley, editor. Interacciones farmacológicas. 1.ª ed. Londres: Pharmaceutical Press; 2004. p. 1-12.
35.Breidenbach T, Hoffmann MW, Becker T, Schlitt H, Klempnauer J. Drug interaction of St. Johns' wort with ciclosporin. Lancet. 2000;355:1912.
Medline
36.Breidenbach T, Kliem.V, Burg M, Hoffmann MW. Profound drop cyclosporin. A whole blood trougth levels caused by St. Johns' wort (Hypericum perforatum). Transplantation. 2000;69:2229-30.
Medline
37.Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Abul-Ezz SR. Herbal supplements: a potential for drug interactions in transplant recipients. Transplantation. 2001;71:239-41.
Medline
38.Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Lightfoot ML, Abul-Ezz SR. Drug interaction between St. John's wort and cyclosporine. Ann Pharmacother. 2000;34:1013-6.
Medline
39.Ahmed SM, Banner NR, Dubrey SW. Low cyclosporin-A level due to Saint-John's-wort in heart transplant patients. J Heart Lung Transplant. 2001;20:795.
Medline
40.Bauer S, Stormer E, Johne A, Kruger H, Budde K, Neumayer HH, et al. Alterations in cyclosporin A pharmacokinetics and metabolism during treatment with St John's wort in renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol. 2003;55:203-11.
Medline
41.Hennessy M, Kelleher D, Spiers JP, Barry M, Kavanagh P, Back D, et al. St John's Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepaticCYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:598-604.
Medline
42.Dresser GK, Schwarz UI, Wilkinson GR, Kim RB. Coordinate induction of both cytochrome P4503A and MDR1 by St John's wort in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:41-50.
Medline
43.Perloff MD, Von Moltke LL, Stormer E, Shader RI, Greenblatt DJ. Saint John's wort: an in vitro analysis of P-glycoprotein induction due to extended exposure. Br J Pharmacol. 2001;134:1601-8.
Medline
44.Basch E, Gabardi S, Ulbricht C. Bitter melon (Momordica charantia): a review of efficacy and safety. Am J Health Syst Pharm. 2003;60:356-9.
Medline
45.Yeh GY, Eisenberg DM, Kaptchuk TJ, Phillips RS. Systematic review of herbs and dietary supplements for glycemic control in diabetes. Diabetes Care. 2003;26:1277-94.
Medline
46.Leung SO, Yeung HW, Leung KN. The immunosuppressive activities of two abortifacient proteins isolated from the seeds of bitter melon (Momordica charantia). Immunopharmacology. 1987;13:159-71.
Medline
47.Ho WK, Liu SC, Shaw PC, Yeung HW, Ng TB, Chan WY. Cloning of the cDNA of alpha-momorcharin: a ribosome inactivating protein. Biochim Biophys Acta. 1991;1088:311-4.
Medline
48.Hou YC, Hsiu SL, Tsao CW, Wang YH, Chao PD. Acute intoxication of cyclosporin caused by coadministration of decoctions of the fruits of Citrus aurantium and the pericarps of Citrus grandis. Planta Med. 2000;66:653-5.
Medline
49.Chen MF, Shimada F, Kato H, Yano S, Kanaoka M. Effect of glycyrrhizin on the pharmacokinetics of prednisolone following low dosage of prednisolone hemisuccinate. Endocrinol Japon. 1990;37:331-41.
50.Piscoya J, Rodríguez Z, Bustamante SA, Okuhama NN, Miller MJ, Sandoval M. Efficacy and safety of freeze-dried cat's claw in osteoarthritis of the knee: mechanisms of action of the species Uncaria guianensis. Inflamm Res. 2001;50:442-8.
Medline
51.Reinhard KH. Uncaria tomentosa (Willd.) D.C.: cat's claw, uña de gato, or saventaro. J Altern Complement Med. 1999;5:143-51.
Medline
52.Wurm M, Kacani L, Laus G, Keplinger K, Dierich MP. Pentacyclic oxindole alkaloids from Uncaria tomentosa induce human endothelial cells to release a lymphocyte-proliferation-regulating factor. Planta Med. 1998; 64:701-4.
Medline
53.Keplinger K, Laus G, Wurm M, Dierich MP, Teppner H. Uncaria tomentosa (Willd.) DC ­ ethnomedicinal use and new pharmacological, toxicological and botanical results. J Ethnopharmacol. 1999;64:23-34.
Medline
54.Vieregge B, Resch K, Kaever V. Synergistic effects of the alkaloid sinomenine in combination with the immunosuppressive drugs tacrolimus and mycophenolic acid. Planta Med. 1999;65:80-2.
Medline
55.Candinas D, Mark W, Kaever V, Miyatake T, Koyamada N, Hechenleitner P, et al. Immunomodulatory effects of the alkaloid sinomenine in the high responder ACI-to-Lewis cardiac allograft model. Transplantation. 1996;62:1855-60.
Medline
56.Liu L, Resch K, Kaever V. Inhibition of lymphocyte proliferation by the anti-arthritic drug sinomenine. Int J Immunopharmacol. 1994;16:685-91.
Medline
57.Morales-Olivas JF, Estañ L. Interacciones farmacológicas de los fármacos antihipertensivos. Med Clin (Barc). 2005;124:782-9.
58.Zhou S, Chan E, Li SC, Huang M, Chen X, Li X, et al. Predicting pharmacokinetics herb-drug interactions. Drug Metabol Drug Interact. 2004;20:143-58.
Medline
59.Forget L, Goldrosen J, Hart JA, Hyun T, Meacham D, Tyler T, et al. Herbals, cat's claw. Herbal companion. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists; 2001. p. 15.
60.Orden SCO/190/2004, de 28 de ener.o, por la que se establece la lista de plantas cuya venta al público queda prohibida o restringida por razón de su toxicidad. BOE n.º 32, de 6 de febrero 2004.