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PPAR* y tiazolidinedionas, algo más que un tratamiento contra la diabetes

PPAR* and thiazolidinediones, something more than a treatment for diabetes

Gema Medina a, Ciaran Sewter a, Antonio J Vidal Puig a

a Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols. CSIC. Universidad Autónoma de Madrid. Department of Medicine and Clinical Biochemistry. Addenbrooke's Hospital. University of Cambridge.

Artículo

Los PPAR (peroxisomes proliferators activated receptors) son una familia de receptores nucleares que actúan como factores de transcripción mediando cambios de expresión genética específicos tras estímulos nutricionales. La mayoría de estos genes codifican proteínas relacionadas con diferentes aspectos del metabolismo de los ácidos grasos (transporte, oxidación, etc.). El estudio de los PPAR a lo largo de la última década ha cambiado radicalmente la visión sobre la función que los ácidos grasos desempeñan en la célula. Los ácidos grasos no son simples elementos estructurales de las membranas celulares. Son ligandos que activan los PPAR y modulan la expresión genética celular. Los ácidos grasos son, además, moléculas importantes en diversos sistemas de transducción de señal. Las tiazolidinedionas (TZD), un tipo de fármaco utilizado en el tratamiento de la diabetes tipo 2, actúan como ligandos específicos del PPAR*. Esto ha suscitado un gran interés por este miembro de la familia de los PPAR1,2. Estas observaciones también proporcionan una base mecanística para explicar la relación entre el metabolismo de los ácidos grasos y la sensibilidad a la insulina. La activación del PPAR* se asocia a un aumento en la sensibilidad insulínica y a una mejora del perfil lipídico (disminución de triglicéridos, colesterol LDL y ácidos grasos no esterificados, e incremento en las concentraciones de colesterol HDL)3. La identificación del mecanismo de acción específico de las TZD también indica su posible asociación con tratamientos insulínicos o con otros fármacos con diferente mecanismo de acción (sulfonilureas, metformina)4. Esta estrategia terapéutica podría tener efectos sinérgicos permitiendo la reducción de dosis y, posiblemente, de los efectos secundarios asociados.

Recientemente, se ha ampliado el espectro de acciones mediadas por el PPAR* a áreas relacionadas con el cáncer y la aterosclerosis5 (fig. 1). Sin duda estos datos abren grandes expectativas para el tratamiento de estas enfermedades, pero al mismo tiempo indican la necesidad de un conocimiento profundo de la biología de este receptor, de sus ligandos y de su papel en la patogenia de la diabetes tipo 2, el cáncer y la aterosclerosis.

El tema es ciertamente complejo si pensamos que, además del PPAR*, existen otros receptores en la familia de los PPAR con funciones en algunos casos antagónicas. El PPAR* presenta hasta 3 isoformas diferentes con regulación transcripcional específica6. Además, las células de la pared vascular pueden expresar diferentes isoformas de PPAR dependiendo del momento evolutivo de la lesión aterosclerótica7. Por otro lado, la activación de los PPAR promueve la diferenciación celular8, lo que apunta al posible uso de las TZD en el tratamiento del cáncer, particularmente en aquellas formas más indiferenciadas.

PPAR, receptores para sustancias proliferadoras de peroxisomas

Los proliferadores de peroxisomas son un grupo de compuestos que inducen un aumento en el tamaño y número de peroxisomas hepáticos y renales. Los peroxisomas son organelas celulares especializadas en la producción de reacciones oxidativas por las cuales el oxígeno molecular es utilizado como sustrato para producir peróxido de hidrógeno9. La función más importante de los peroxisomas es la destoxificación de sustancias sanguíneas, y la oxidación de ácidos grasos de cadena larga que, por su tamaño, no pueden ser oxidados en la mitocondria10. Estas sustancias tan sólo se unen a un miembro de la familia de los PPAR, el PPAR*, y estimulan la proliferación de peroxisomas11. El PPAR* también se activa por fibratos, un grupo de fármacos con acción hipotrigliceridemiante. Además del PPAR*, la familia PPAR incluye otros dos tipos de receptores: * y *12. Los PPAR comparten una estructura similar, pero difieren en su distribución tisular así como en la especificidad de sus ligandos13. Los diversos PPAR se activan cuando se les unen ligandos específicos, actuando como factores de transcripción que modulan la expresión de diversos genes diana14.

El PPAR* se expresa en hepatocitos, retina, tejido inmune y aparato digestivo, y participa en los procesos de ß-oxidación, catabolismo lipídico e inflamación14. Este tipo de receptor se activa por eicosanoides derivados del ácido araquidónico y por fibratos15.

El PPAR* se expresa en múltiples tejidos y es la forma más abundante en el sistema nervioso. Este tipo de receptor se activa de manera no específica por eicosanoides y por ésteres del ácido palmítico y oleico16. Además, se han identificado ligandos sintéticos derivados del ácido araquidónico17. Estos compuestos no parecen ser totalmente específicos del PPAR*, ya que pueden activar también el PPAR* (aunque con menor potencia)18. La falta de un ligando específico ha hecho que la caracterización del PPAR* todavía se encuentre en fases iniciales.

El PPAR* se localiza principalmente en los tejidos adiposo e inmune6. Su función se ha relacionado con adipogénesis, metabolismo lipídico extrahepático, sensibilidad a la insulina, respuesta inmune y carcinogénesis19.

Para ser activos, los PPAR necesitan unirse al ADN formando un heterodímero con el receptor X del ácido retinoico (RXR)20. Este heterodímero interacciona con secuencias específicas del ADN denominadas elementos de respuesta de proliferadores de peroxisomas (PPRE), localizadas en los promotores de los genes diana16,21 (fig. 2). La especificidad de la respuesta viene determinada por el tipo de receptor expresado en un determinado tejido y por la existencia del ligando adecuado. Por ello, el mismo gen (p. ej., lipoproteinlipasa) puede ser activado en el hígado por fibratos que actúan sobre el PPAR* y en el tejido graso por TZD que actúan sobre el PPAR*.

PPAR*: isoformas y ligandos

Se han identificado tres isoformas (fig. 3) para el receptor PPAR* en humanos22-25. El PPAR*1 se expresa en numerosos tejidos, aunque preferentemente en el adiposo. El PPAR*2 se expresa sobre todo en el tejido adiposo blanco y pardo26. El PPAR*3 se expresa preferentemente en grasa, macrófagos e intestino delgado27. Estas isoformas tan sólo difieren en la terminación amino. La isoforma *2 tiene 30 aminoácidos adicionales con respecto a las isoformas *1 y *323. Cada isoforma tiene una distribución tisular y regulación transcripcional diferente y específica. El PPAR*2 sólo se expresa en adipocitos diferenciados; por el contrario, PPAR*1 y *3 se expresan tanto en preadipocitos como en adipocitos diferenciados.

La expresión de ARNm de PPAR* está modulada in vivo por factores nutricionales. Estudios en roedores han demostrado que los valores de ARN y proteína disminuyen después de un ayuno de 24 h y que se normalizan tras la ingestión de alimento28. El PPAR* humano también está regulado nutricionalmente. En pacientes obesos sometidos a dieta hipocalórica, el PPAR*2 (pero no el PPAR*1) disminuye mientras se produce pérdida activa de peso. Resulta interesante que, cuando estos individuos están sometidos a dieta isocalórica en fase de mantenimiento de peso29, los niveles de PPAR*2 vuelven a incrementarse. Datos de nuestro laboratorio también han demostrado que ambas isoformas tienen diferente actividad; la isoforma PPAR*2 resulta más activa que la isoforma *1 in vitro, y la insulina tiene un efecto sinérgico potenciando esta diferencia30.

Además de la regulación transcripcional, la actividad del PPAR* se puede modular a través de modificaciones covalentes31,32 y por interacción con otras proteínas (coactivadores y represores)33. Diversos estudios han demostrado que la fosforilación por las proteínas MAP-cinasas de la serina localizada en la posición 112 modifica la conformación del receptor regulando la afinidad del PPAR* por sus ligandos34. Sin embargo, este proceso resulta más complejo si tenemos en cuenta que la fosforilación parece activar o inhibir el PPAR* dependiendo de la naturaleza del estímulo inicial (p. ej., insulina, EGF o PDGF32). Estudios genéticos han identificado polimorfismos en el gen PPAR* como la sustitución de alanina por prolina en la posición 12 del exón B del PPAR*235. El fenotipo clínico de los pacientes con esta mutación no está perfectamente establecido, aunque se ha apuntado que este alelo podría asociarse a títulos más bajos de insulina en ayunas, menor índice de masa corporal y aumento en la sensibilidad a la insulina35.

Como cualquier receptor, los PPAR necesitan ligandos (tabla 1) para ser activados. Este tipo de compuestos pueden ser de origen endógeno36 producidos por el propio organismo o de origen farmacológico37. Como ligandos endógenos del PPAR* se han identificado la prostaglandina 15d-PGJ236,38 y los metabolitos oxidados del ácido linoleico39. Estas formas oxidadas podrían tener una gran importancia al aumentar el estrés oxidativo característico del proceso etiopatogénico de la aterosclerosis. Los ligandos farmacológicos son las TZD40,41. Como se ha señalado anteriormente, estos compuestos se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2 por su efecto sensibilizador a la insulina1.

PPAR*, diferenciación celular y carcinogénesis

La activación del PPAR* por las TZD facilita el proceso de diferenciación de preadipocitos a adipocitos42 e incluso puede transdiferenciar líneas celulares de fibroblastos y mioblastos hacia un fenotipo adipogénico26,43. Este proceso de diferenciación hacia formas celulares más maduras también se ha observado en monocitos, células del colon y células epiteliales de tejido mamario8,44. Recientemente se ha demostrado que el PPAR* también se expresa en glándulas sebáceas y que su activación facilita la diferenciación de sebocitos en cultivo45,46. La importancia de estos hallazgos en la patogenia de enfermedades de la piel está por determinar. En conjunto, estos hallazgos apuntan que las TZD podrían tener alguna utilidad en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por cierto grado de indiferenciación celular.

La transformación neoplásica de una célula puede asociarse a alteraciones en los procesos de diferenciación, proliferación y apoptosis47. El desarrollo de una célula tumoral, por lo general, es el resultado de alteraciones genéticas determinantes de un fenotipo neoplásico donde el grado de diferenciación normalmente determina su agresividad8. Una aproximación nueva al tratamiento de los tumores podría ser facilitar su diferenciación disminuyendo su malignidad. En general, el proceso de diferenciación celular se asocia a la entrada en una fase quiescente del ciclo celular, por lo que la diferenciación terminal de células neoplásicas se asociaría a la disminución de su capacidad proliferativa.

La activación del PPAR* estimula la diferenciación terminal de precursores de adipocitos48. El mecanismo molecular mediante el cual se produce no está aclarado. Sin embargo, se ha propuesto que la activación de PPAR* en células adipogénicas disminuye la capacidad de unión al ADN y la actividad transcripcional del complejo E2F/DP49,50. Este proceso se produce como consecuencia del aumento en la fosforilación del complejo E2F/DP como resultado de la disminución de la subunidad catalítica de la serina-treonina fosfatasa PP2A49.

La expresión de PPAR* también está aumentada en cultivos primarios de liposarcoma humano51. El tratamiento de estas células con las TZD produce su diferenciación terminal y disminuye su capacidad de proliferación. Tratamientos con ligandos específicos del receptor X de ácido retinoico (RXR) ejercen un efecto sinérgico con las TZD52. El efecto de las TZD y los retinoides en la inducción de la diferenciación de células de liposarcomas in vitro, apunta a la posible utilización de este tipo de compuestos como estrategia antitumoral. El PPAR* también se expresa en adenocarcinomas de mama humanos, tanto primarios como metastásicos52. Células de cáncer de mama en cultivo tratadas con TZD acumulan lípidos y presentan cambios en la expresión de genes específicos indicativos de mayor diferenciación y menor grado de malignidad50. En este tipo de células, la asociación de las TZD y los retinoides también produce un efecto sinérgico. La activación del PPAR* facilitaría igualmente la diferenciación de células de cáncer de próstata53. La expresión del PPAR* en células prostáticas tumorales es mucho más elevada, comparada con los valores mínimos de expresión en tejido prostático normal.

En relación con el efecto de las TZD sobre el cáncer de colon, los estudios son más controvertidos8. El PPAR* se expresa a niveles elevados en el colon y parece encontrarse aumentado en las células cancerígenas de colon, lo que indica que las células tumorales posiblemente sean más sensibles a la acción de las TZD. Sin embargo, estudios donde se analiza el efecto de las TZD sobre el cáncer de colon han presentado resultados ciertamente contradictorios8,54,55. Se ha demostrado que el tratamiento de líneas celulares de cáncer de colon con agonistas del PPAR* inhiben el crecimiento y detienen el ciclo celular. Sin embargo, el tratamiento con las TZD parece aumentar la frecuencia y tamaño de los pólipos en modelos animales de poliposis familiar adenomatosa predispuestos a desarrollar cáncer de colon (ratones APC)55, por lo que las TZD podrían ser un factor de riesgo en pacientes genéticamente susceptibles. Además, otros estudios han identificado la existencia de mutaciones clonogénicas en el PPAR* de células tumorales humanas de colon56. Estas mutaciones determinan la pérdida de función del PPAR*. Estos estudios proponen que sería la falta de actividad del PPAR* la que facilitaría el desarrollo de algunas formas de cáncer. En cualquier caso, estos datos son ciertamente controvertidos, por lo que es preciso tener cierta cautela en la administración de las TZD así como en el seguimiento de pacientes diabéticos tratados con ellas55.

PPAR* y aterosclerosis

PPAR* y * se expresan en el músculo esquelético liso57, de la pared arterial, así como en cultivos primarios de células endoteliales y macrófagos58. Esto sugiere un posible papel de ambas isoformas en procesos de inflamación y aterosclerosis59.

La aterosclerosis es un proceso multicelular en el que lípidos y proteínas de la matriz extracelular se acumulan en la capa íntima de las arterias7. Los monocitos procedentes de la circulación se adhieren al endotelio, se diferencian en macrófagos y emigran hacia el interior de la pared arterial. Los macrófagos expresan el «receptor scavenger» tipo A (SRA) y el receptor CD36. Las lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLox) se unen al CD36 y entran en los macrófagos59 transformándolos en células espumosas60.

La activación del PPAR* facilitaría la diferenciación de monocitos a macrófagos. Los niveles de PPAR* son prácticamente indetectables en monocitos61. Sin embargo, a medida que se produce la diferenciación hacia macrófagos, la expresión del PPAR* aumenta, probablemente por un mecanismo de retroalimentacion positiva del PPAR* sobre su propia expresión, así como por ésteres de forbol, factores que estimulan las colonias de macrófagos (M-CSF) y granulocitos (GM-CSF)59,60,62,63.

Cuando los monocitos o líneas celulares monocíticas se ponen en contacto con LDLox (forma oxidada de la LDL), se produce un aumento de la expresión y activación de PPAR*, que a su vez induce la trancripción del receptor CD367 (fig. 4). El receptor CD36 facilita la entrada de LDLox en las células, estableciéndose un ciclo de retroalimentación en el que finalmente LDLox induce la expresión de PPAR*63. Este ciclo tan sólo puede interrumpirse cuando las formas oxidadas del LDL son aclaradas del plasma.

La lesión aterosclerótica se caracteriza por una respuesta inflamatoria en células del músculo liso y endoteliales facilitada por la activación de macrófagos y linfocitos T64. También se produce una secreción de citocinas proinflamatorias y de otros factores tumorales con actividad paracrina y autocrina en la pared65. Las TZD inhiben la producción de estas citocinas inflamatorias63,66. Se ha observado que el tratamiento de macrófagos con 15-deoxy-PGJ2 o TZD reduce la secreción de la enzima sintetasa del óxido nítrico67 e inhibe la inducción de la enzima gelatinasa B y la trancripción del gen «receptor scavenger» A producida en respuesta a ésteres de forbol68. Además, el tratamiento de monocitos primarios humanos con las TZD inhibe la producción de interleucina 6 (IL-6) por ésteres de forbol, de factor de necrosis tumoral * y de interleucina 1ß (IL-1b)69. Por ello podría pensarse que la activación de PPAR* tiene un papel antiaterosclerótico. Sin embargo, la activación de PPAR* en macrófagos también disminuye la secreción de la enzima metaloproteasa 962. Esta enzima está implicada en la lisis de la placa ateromatosa al degradar proteínas de la matriz extracelular. Su disminución podría asociarse al incremento en la formación de trombos70.

Los fibratos, ligandos para el receptor PPAR*, también parecen inhibir la formación de lesiones ateroscleróticas, así como la reacción inflamatoria asociada a estos procesos71. El PPAR* se expresa en células de músculo liso58. Se ha propuesto que en estas células sería la activación del PPAR*, no la del PPAR*, la que inhibiría la produción de IL-6, uno de los marcadores de la activación de células de músculo liso72. Parte de los efectos antiinflamatorios de los fibratos podría producirse a través de la inhibición de prostaglandinas y de la expresión de COX-2 vía represión de la señal NF-kB66.

La relevancia fisiológica de todos estos procesos no está establecida. Se desconoce el equilibrio existente entre las acciones pro y antiinflamatorias en la pared vascular. Este equilibrio también dependería de los efectos de las TZD y los fibratos en otros tejidos (grasa, hígado, etc.). Si el efecto de las TZD y los fibratos en estos tejidos disminuye los valores de LDLox que acceden a la pared arterial, es probable que el efecto neto de las TZD y los fibratos sea beneficioso en relación con el proceso aterosclerótico. Por todo ello, son necesarios estudios in vivo que definan cuál es el papel de estos receptores en la formación de la lesión aterosclerótica.

Papel de las TZD en la hipertensión

Existen datos que indican que las TZD podrían modular la función y estructura de la pared vascular independientemente de su efecto sensibilizador a la insulina73. Se ha observado que las TZD producen una disminución en la presión arterial en pacientes hipertensos con o sin resistencia insulínica. El efecto antihipertensivo de las TZD podría producirse a diversos niveles.

Las TZD podrían inhibir la proliferación, hipertrofia y migración de células musculares lisas inducidas por factores de crecimiento74. Las TZD podrían inducir vasodilatación por bloqueo de la movilización de calcio intracelular y por inhibición de captación de calcio extracelular vía canales L3.

Es posible que las TZD interfirieran con los sistemas catecolaminérgico y renina-angiotensina, aumentando la vasodilatación dependiente del endotelio3. Las TZD podrían inhibir la secreción de endotelina, un péptido vasoconstrictor derivado del endotelio o tener un efecto inhibitorio de la actividad de las MAP-cinasas75. La endotelina es importante para el crecimiento de células musculares lisas vasculares y su migración en respuesta a la estimulación con factores de crecimiento dependientes de tirosincinasa76.

La importancia del receptor PPAR* en la hipertensión, así como en el control de la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de la glucosa, se ha confirmado recientemente en pacientes con mutaciones (P467L y V290M) en el dominio de unión del ligando del receptor PPAR*77. Estas mutaciones determinan alteraciones en la capacidad transcripcional asociada a la alteración en la unión del ligando. Los pacientes heterocigotos para estas dos mutaciones presentan resistencia a la insulina, diabetes e hipertensión a una edad muy temprana.

PPAR* y el síndrome de ovario poliquístico

El síndrome del ovario poliquístico (SOPQ) es una de las alteraciones endocrinas más frecuentes en las mujeres en edad reproductiva78. Este síndrome se caracteriza por presentar anovulación e hiperandrogenismo crónico79,80.

El SOPQ típicamente se asocia a resistencia a la acción de la insulina, de modo que las mujeres que presentan este síndrome son propensas a desarrollar diabetes mellitus tipo 281.

Recientes estudios proponen que existe una relación entre el PPAR* y el SOPQ. Pacientes con SOPQ con insulinorresistencia tratadas con TZD mejoran la sensibilidad a la insulina, al tiempo que recuperan la capacidad de ovulación81,82.

Toxicidad de las TZD

Las TZD constituyen una opción terapéutica para reducir la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 283,84. Ofrecen otras ventajas además de su acción sensibilizadora a la insulina como no presentar interacciones con otros fármacos o tener propiedades antioxidantes. Sin embargo, se ha observado cierta toxicidad hepática probablemente de carácter idiosincrático85. Por ello, en pacientes tratados con TZD, es necesario realizar una vigilancia de la función hepática86,87.

Conclusiones

Los miembros de la familia PPAR son factores de transcripción que controlan genes relacionados con el metabolismo lipídico. La isoforma PPAR* es un factor clave en adipogénesis y metabolismo de ácidos grasos. La identificación de las TZD como ligandos ha proporcionado una herramienta clave para estudiar el papel de este receptor, no sólo en el control de la homeostasis glucídica, sino en la identificación del PPAR* como un mediador importante en el control del ciclo celular y en el desarrollo de algunas formas de cáncer, inflamación y aterosclerosis. Todo ello abre una época de «indudable excitación científica», pero también de cautela en cuanto a sus indicaciones médicas. Por ello, es necesaria más investigación básica para identificar y caracterizar la biología de este receptor, así como estudios controlados que valoren la relación entre utilidad y seguridad en cada una de estas indicaciones terapéuticas.

Agradecimiento

Deseamos expresar nuestra gratitud a la Dra. Jiménez Liñán y a la Dra. Obregón Perea por su colaboración en la elaboración de este manuscrito.

 

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