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Aspectos actuales del virus de la hepatitis E

Hepatitis E virus: current status

María Teresa Pérez-Gracia a, Manuel Rodríguez-Iglesias b

a Departamento de Atención Sanitaria, Salud Pública y Sanidad Animal. Universidad Cardenal Herrera-CEU. Moncada. Valencia. España.
b Laboratorio de Microbiología. Hospital Universitario de Puerto Real. Universidad de Cádiz. Cádiz. España.

Palabras Clave

Hepatitis E. VHE. Zoonosis. Hepatitis entérica.

Keywords

Hepatitis E. HEV. Zoonosis. Enteric hepatitis.

Resumen

La hepatitis E es la causa principal de hepatitis no A no B de transmisión entérica en áreas con un clima tropical o subtropical y condiciones sanitarias pobres. Asimismo, es responsable de epidemias de magnitud variable vinculadas al consumo de aguas y de casos esporádicos de hepatitis aguda. El agente causal es el virus de la hepatitis E (VHE), no envuelto, con ARN monocatenario, de polaridad positiva y de aproximadamente 7,2 kb de longitud. Recientemente se han aislado en países industrializados cepas del VHE procedentes de cerdos y además se ha informado en Europa, Japón y EE.UU. de casos de hepatitis aguda sin los factores de riesgo reconocidos para la hepatitis E. Algunas de las nuevas cadenas del VHE encontradas en personas de estos países se han relacionado con aislamientos de VHE porcino de la misma área geográfica, lo que indicaría que la hepatitis E es una enfermedad zoonótica. Así, la hepatitis E ha empezado a aparecer con mayor prevalencia en países donde, tradicionalmente, no era endémica. Esta revisión resume el conocimiento actual en la biología, la estructura y la transmisión del virus, así como el diagnóstico de la infección, y describe el estado actual en áreas con una incidencia baja de la hepatitis aguda E y el papel de los animales como vectores potenciales del virus.

Artículo

La hepatitis E es una infección viral definida epidemiológicamente como de transmisión entérica, de forma similar a como ocurre con la hepatitis A. Este concepto se apoya en los estudios realizados en países donde esta enfermedad se desarrolla en forma de brotes epidémicos, a veces muy importantes, y se relaciona de forma sistemática con la existencia de condiciones higienicosanitarias deficientes. Los países desarrollados parecían estar al margen de esta infección con la excepción de los casos que, de forma esporádica, se describían en personas procedentes de regiones endémicas. Así, se consideraba una de tantas enfermedades ligadas a la pobreza de países tropicales y subtropicales. La utilización combinada de técnicas serológicas y moleculares ha permitido comprobar una incidencia y prevalencia muy superiores a las previstas en los países desarrollados y encuentra su justificación en la posible existencia de un reservorio zoonótico entre los animales domésticos. De este modo se ha demostrado la infección del ganado porcino y su posible relación con los casos en humanos. El motivo de esta revisión está fundamentado en describir nuevos avances en el conocimiento del virus y de la enfermedad que pueden tener una trascendencia notable desde el punto de vista epidemiológico y sanitario.

Partícula viral

El virus de la hepatitis E (VHE) es un virus ARN, cúbico con simetría icosaédrica, no envuelto y de aproximadamente 32-34 nm de diámetro. El genoma viral se ha clonado y secuenciado a partir de fragmentos de VHE aislados en pacientes procedentes de diferentes zonas geográficas y muestran un alto grado de conservación genómica, tanto en nucleótidos como en aminoácidos1-5. El genoma es ARN monocatenario de polaridad positiva, con un tamaño de 7,2 kb y con tres fragmentos de lectura abierta (ORF)1 (fig. 1). El ORF1 (5 kb) está localizado en la región 5', codifica la poliproteína no estructural (nsP) que incluye una metiltransferasa, una proteasa, una ARN helicasa y una ARN polimerasa dependiente de ARN, junto a otros dominios de función desconocida; el ORF2 (2 kb) está localizado en la zona 3', codifica la proteína mayor de la cápside viral (72 kd), y el ORF3, la región más pequeña, que se solapa con ORF1 y ORF2, codifica una fosfoproteína muy pequeña (123 aa) asociada al citosqueleto. Los tres ORF se expresan durante la infección viral, ya que se han encontrado anticuerpos frente a ellos en humanos infectados y en animales infectados experimentalmente5,6. El ARN también contiene regiones cortas que no se traducen (UTR) en el extremo 5' y 3'de 26 y 68 nucleótidos, respectivamente7.

Fig. 1. Genoma del virus de la hepatitis E. ORF: fragmento de lectura abierta; M: metiltransferasa; Y: dominio Y; P: proteína similar a la papaína; V: dominio hinge rico en prolina; X: dominio X; H: ARN helicasa; R: ARN polimerasa dependiente de ARN.

Clasificación y filogenia del virus de la hepatitis E

El VHE no ha sido clasificado de forma definitiva en ninguna familia. En un principio, y basándose en la similitud morfológica con el agente de Norwalk, se incluyó en la familia Caliciviridae como un género separado. Sin embargo, los genomas de ambos virus son diferentes. El análisis de las regiones de la ARN helicasa (Hel), de la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) y de otros virus ARN de polaridad positiva muestra que el VHE forma un grupo distinto filogenéticamente, más parecido al virus de la rubéola (familia Togaviridae) que a los miembros de la familia Caliciviridae. Según las últimas recomendaciones del Comité Internacional de Taxonomía Viral, el VHE se clasifica en una familia diferente llamada virus HEV-like8,9.

Recientes publicaciones han propuesto varias clasificaciones en tipos y subtipos de los aislamientos del VHE10. Se han realizado comparaciones filogenéticas y análisis de las secuencias nucleotídicas de las regiones estructurales y no estructurales que definen al menos 9 grupos diferentes a partir de cepas que se utilizan como referencia, al haber sido parcial o totalmente secuenciadas11. El grupo 1 está representado por el prototipo aislado en Burma y las cepas relacionadas de Asia y África. El grupo 2 incluye el prototipo «mexicano» y varias cepas aisladas en Nigeria. En el grupo 3 se engloban cepas aisladas en EE.UU. a partir de humanos que se relacionan con aislamientos porcinos. El grupo 4 está formado por cepas aisladas en Italia, similares a cepas porcinas obtenidas en Nueva Zelanda. El grupo 5 lo forman cepas aisladas en Grecia y España, estas últimas a partir de humanos y de aguas fecales de mataderos, presumiblemente de origen porcino. El grupo 6 contiene otras cepas aisladas en Grecia, mientras que el grupo 7 lo constituyen cepas procedentes de Argentina y Austria. Los aislamientos de China, Ct-1 y Cs-15, representan los grupos 8 y 9, respectivamente (tabla 1).

La distribución de todos estos aislamientos del VHE se define en 4 genotipos mayores (fig. 2). El genotipo I corresponde al grupo 1. El genotipo II incluye al grupo 2. El genotipo III englobaría los grupos 3, 4, 5, 6 y 7. Y, por último, en el genotipo IV estarían los grupos 8 y 9. Los genotipos III, IV y posiblemente el II contendrían aislamientos con un amplio grado de diversidad, mientras que el genotipo I mostraría muy baja variabilidad.

Fig. 2. Árbol filogenético del virus de la hepatitis E donde se muestran los 4 genotipos.

Replicación y expresión del genoma del virus de la hepatitis E

Se ha propuesto un modelo general de replicación y expresión génica del VHE basado en las similitudes y en la homología de secuencias con otros virus ARN de polaridad positiva perfectamente caracterizados12. El proceso sería el siguiente: una vez que el virus penetra en la célula permisiva, el ARN viral se traduce en el citoplasma de las células infectadas produciendo la poliproteína no estructural (nsP) codificada por el ORF1. Esta poliproteína contiene la replicasa viral que estaría implicada en la síntesis de intermediarios replicativos de polaridad negativa a partir de la cadena genómica positiva. Estos intermediarios, en analogía con los Alphavirus, actúan como molde para la síntesis de copias adicionales de las cadenas genómicas así como de cadenas positivas subgenómicas. Esas cadenas subgenómicas de ARN-VHE pueden ser traducidas en proteínas estructurales en los estadios tardíos de la replicación viral. Las proteínas estructurales que forman la cápside engloban una copia del genoma viral para formar una partícula viral.

Epidemiología

La hepatitis E se ha considerado tradicionalmente, junto a la hepatitis A, una de las hepatitis de transmisión fecohídrica. Con este patrón epidemiológico se reconoce en los países en vías de desarrollo, donde puede ocasionar epidemias, a veces muy importantes, relacionadas con el consumo de agua contaminada. Sin embargo, el concepto de la enfermedad en los países templados y desarrollados está cambiando, pasando de ser considerada una enfermedad importada de regiones endémicas, preferentemente por viajeros a estas regiones, a definirla como una infección que podría tener un reservorio animal y un nivel de incidencia mucho más elevado de lo que pudiera parecer por el número de casos sintomáticos.

La infección por el VHE es endémica en el centro y sudeste de Asia. Varias epidemias de hepatitis E se han producido en Oriente Próximo, norte y oeste de África y en América del Norte (México)13. En el resto del mundo, la infección por el VHE se considera poco frecuente y se describe como restringida a personas que han viajado a zonas donde la enfermedad es endémica. Las epidemias de hepatitis E son de larga duración, afectan desde cientos a miles de personas y varían desde brotes agudos a epidemias prolongadas que pueden durar hasta más de un año14,15. Durante estas epidemias, la proporción de población afectada varía entre un 1 y un 15% y los casos en adultos son más frecuentes (3-30%) que en niños (0,25-10%)15,16. Estas cifras pueden indicar que los niños presentan con mayor frecuencia infecciones anictéricas y subclínicas. En cuanto al sexo, los varones se infectan con mayor frecuencia. Las epidemias descritas han presentado una alta proporción de mortalidad entre embarazadas (alrededor del 25%)15,17.

La vía fecal-oral es el modelo predominante de transmisión en las epidemias de la infección por el VHE. La mayoría de las epidemias ocurridas se han relacionado con el consumo de aguas contaminadas con materia fecal15,18,19. Frecuentemente, las epidemias van precedidas de fuertes lluvias e inundaciones que contaminan las fuentes de agua de bebida18. Durante las epidemias de hepatitis E, la transmisión de persona a persona del VHE es poco frecuente20-22. De hecho, la proporción de casos de hepatitis E en miembros de una misma familia es del 0,7-2,2%, a diferencia de lo que ocurre con el virus de la hepatitis A, que es del 50-75%. Incluso cuando se dan múltiples casos entre miembros de una misma familia, casi siempre están relacionados con una fuente común de agua contaminada más que con una diseminación de persona a persona15,18. Las diferencias en los patrones de transmisión del virus de la hepatitis A y el VHE parece que están relacionadas con los diferentes títulos virales en heces de las personas infectadas y con el reservorio23.

La hepatitis E esporádica se observa en países donde no se han producido epidemias24-28. En estas regiones la enfermedad representa alrededor del 1% de los casos comunicados de hepatitis viral aguda y se asocia con viajes a zonas endémicas29, aunque cada vez son más frecuentes los casos que no tienen historia de viajes30-36.

Datos recientes apuntan a que la hepatitis E puede ser una zoonosis37. En países industrializados, donde esta enfermedad no es endémica, se ha detectado una población con anticuerpos anti-VHE35,38,39. Esto ha conducido a establecer la hipótesis de la existencia de uno o varios reservorios animales para el VHE40. El aislamiento del virus de la hepatitis E en ganado porcino de EE.UU. y su estrecha relación genética con otras cepas aisladas en humanos del mismo país41,42 permiten reforzar esta hipótesis. En España, Pina et al43 han realizado la identificación genética de nuevos aislamientos del VHE a partir de suero de pacientes y de muestras de aguas residuales procedentes de mataderos. Los dos aislamientos VHE procedentes de humanos mostraron entre sí una identidad del 93,4% en la secuencia nucleotídica comparándose 304 pb de la región ORF2 y un 92,7% de identidad en 371 pb de la región ORF1. La cepa obtenida de muestras de aguas residuales procedentes de un matadero donde se sacrificaban preferentemente cerdos presentaba una homología del 92,1 y del 94% en la región ORF2 con los dos aislamientos humanos. Esta cepa porcina española presenta una homología en la región ORF2 del 85,5% con las cepas porcinas de EE.UU. Asimismo, en este mismo estudio se encontraron anticuerpos frente al VHE en el 25% de los sueros porcinos estudiados.

Otros estudios han detectado anticuerpos frente al VHE en cerdos procedentes de países en vías de desarrollo como Nepal44,45 y Tailandia46 y en países industrializados como EE.UU.41, Canadá, Corea11, Taiwan467, Australia48 y Nueva Zelanda49. También se ha realizado la detección de anti-VHE en otros animales como ratas50-52, perros, ovejas, cabras y vacas53. Estos datos serológicos indicarían que ciertas especies animales están expuestas al VHE (o un agente relacionado) aunque no se conozcan en profundidad los detalles epidemiológicos de la infección.

La explicación de la variabilidad genética detectada en el VHE puede ser que este virus sea de origen animal. Una hipótesis que se baraja sería que los animales domésticos o de granja posean sus propias variantes de VHE genéticamente distintas, enzoóticas en cada una de las especies animales dentro de la misma zona geográfica. Ocasionalmente, estos VHE animales pueden infectar al ser humano por contacto con animales infectados y causar casos esporádicos de hepatitis E aguda, ya que son virus que no están tan bien adaptados a la replicación en el humano como las variantes endémicas o epidémicas. Si esta hipótesis es correcta, las áreas geográficas y las especies animales a partir de las cuales el virus proviene determinarán el genotipo presente en los casos esporádicos de hepatitis E aguda. Esto será importante para comprobar si hay diferencias fundamentales en el rango del huésped o en la patogenia entre las variantes de VHE humanas que circulan de forma epidémica o endémica y las variantes animales enzoóticas.

Se ha demostrado experimentalmente que el VHE puede atravesar la barrera de la especie. Así, se han infectado primates con el VHE porcino, y cerdos, corderos y ratas con el VHE humano41,53,54. Los cerdos inoculados con el aislamiento del VHE humano americano rápidamente fueron virémicos y seroconvirtieron, lo que indicaría que esta variante está perfectamente adaptada en el cerdo y quizá su origen sea realmente porcino.

Todos estos estudios que demuestran que el VHE es capaz de atravesar la barrera interespecie apuntan a que la infección por el VHE constituye un importante problema de salud pública, en el que se ven implicadas las personas que trabajan con cerdos, las cuales presentarían un riesgo alto de padecer la infección por el VHE. De hecho, se han publicado varios estudios en los que se demuestra una elevada prevalencia de anti-VHE en personas que tenían una exposición ocupacional a cerdos56-58.

Si se confirma la posibilidad de que el VHE se transmita del cerdo al humano, la utilización de tejidos y órganos animales como xenotrasplante puede ser un problema a tener en cuenta y se debería considerar este virus como un agente xenogénico potencial59.

Diagnóstico de laboratorio

Las pruebas de laboratorio utilizadas para el diagnóstico de la infección por el VHE incluyen técnicas moleculares e inmunomicroscopia electrónica que detectan el virus en heces y suero, y pruebas serológicas para la identificación de anticuerpos anti-VHE de clase IgM e IgG. El ARN del VHE se detecta en heces mediante RT-PCR60-62 una semana antes del inicio de la enfermedad y persiste durante dos semanas más tarde63, aunque en algunos casos se ha detectado 52 días después del inicio de la enfermedad63. El ARN-VHE se ha encontrado en suero en todos los pacientes en las primeras dos semanas después del inicio de la enfermedad65 y el intervalo de positividad es de 4 a 16 semanas64,66.

La detección de partículas virales en heces por inmunomicroscopia electrónica es muy laboriosa y poco sensible, por lo que no se utiliza en el diagnóstico rutinario por su escasa eficacia67,68. El Ag-VHE se ha detectado en tejido hepático sólo en estudios experimentales en primates69. El diagnóstico serológico de la infección por el VHE suele realizarse mediante enzimoinmunoanálisis70-72. Los antígenos utilizados en estos ensayos son proteínas recombinantes o péptidos sintéticos del VHE que se corresponden con epítopos inmunodominantes de proteínas estructurales del VHE (ORF2 y ORF3) correspondientes a las cepas Burma y México73.

Durante la infección aguda por el VHE, los anticuerpos de clase IgM preceden a las IgG por unos pocos días, aparecen en el inicio de la enfermedad clínica y disminuyen hasta desaparecer transcurridos 4-5 meses. La respuesta IgG aparece después de las IgM y su título se va incrementando desde la fase aguda hasta la de convalecencia, pudiendo permanecer elevadas hasta 4 años y medio después de la fase aguda de la enfermedad73,74. Por ello, la determinación de los anticuerpos de clase IgM76 es útil para el diagnóstico de infección aguda, mientras que la presencia de IgG indica infección por el VHE, pero no implica que ésta sea reciente.

En países desarrollados de Europa y Norteamérica, entre el 1 y el 5% de la población presenta anticuerpos anti-VHE32,75,77,78. Esta elevada prevalencia no se corresponde con la baja tasa de incidencia de hepatitis E en estas zonas. Sin embargo, en un estudio reciente en el que se utilizaron dos pruebas serológicas diferentes para estimar la prevalencia de anti-VHE, se observó una concordancia entre estas dos pruebas de sólo un 27%38. Por tanto, no está claro si la serorreactividad en áreas no endémicas refleja infecciones VHE subclínicas y anictéricas, reacción cruzada con otros agentes, falsos positivos o una combinación de todos estos factores. Es posible también que esa elevada prevalencia de anti-VHE entre individuos sanos en EE.UU. se relacione con una infección subclínica por la variante VHE porcina.

Se han comparado diversos métodos de enzimoinmunoanálisis utilizados en el diagnóstico de rutina mediante un panel de muestras séricas codificadas79. Este estudio ha demostrado que la sensibilidad variaba enormemente (entre el 17 y el 100%) y la concordancia entre las muestras que eran positivas iba del 0 al 89% (media del 32%). Los antígenos utilizados eran péptidos sintéticos o proteínas recombinantes del VHE que diferían en longitud, en la región del genoma que las codifica y en la variante de la cadena de VHE con la que se corresponde. Este estudio concluye indicando que los enzimoinmunoanálisis para la detección de anti-VHE son válidos cuando se aplican en pacientes con hepatitis aguda, sobre todo en áreas endémicas, mientras que el uso de estas pruebas es cuestionable en estudios de seroprevalencia.

Conclusiones

En los últimos años se han generado importantes avances en el conocimiento de la infección por el virus de la hepatitis E que han permitido abrir nuevas perspectivas en el concepto de la enfermedad y que deben repercutir sobre los mecanismos de prevención y control. Frente a la hepatitis E de naturaleza endémica, ligada en ciertos países a condiciones de insalubridad y pobreza, se abre la necesidad de delimitar el hallazgo que supone encontrar esta infección en países caracterizados por su alto nivel de desarrollo social y sanitario. La detección de un reservorio zoonótico en animales estrechamente relacionados con el ser humano, especialmente ganado porcino, precisa definir su importancia en la epidemiología de la enfermedad. Los avances en las tecnologías moleculares permiten estudiar filogenéticamente las características genotípicas de las cepas aisladas y así compararlas según su procedencia geográfica y el huésped del cual se han obtenido. De este modo podemos observar cómo las cepas pueden mantener una agrupación geográfica bastante definida y que la especie del huésped no es tan discriminativa. Por ejemplo, las cepas de VHE aisladas en EE.UU. son muy semejantes entre sí, al margen de que hayan sido aisladas en humanos o en cerdos, y, más interesante aún, existe una mayor frecuencia de aislamiento en humanos relacionados con cerdos. Esta posibilidad de traspasar la frontera de especie por parte del virus implica el reconomiento de la hepatitis E como una zoonosis de interés sanitario evidente.

En los próximos años será preciso estudiar en profundidad la capacidad adaptativa del virus al ser humano y su potencial transmisibilidad desde el reservorio animal. Los métodos de prevención de la enfermedad no deben quedar limitados a un incremento de las medidas de control sanitario de aguas y se tendrán que instaurar acciones específicas sobre el reservorio animal. La vacunación podría ser una medida eficaz en el control de esta enfermedad, pero sería necesario que los ensayos experimentales tuvieran resultado positivo.

 

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