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Detección del antígeno de Helicobacter pylori en heces para el diagnóstico inicial de la infección y para la confirmación de su erradicación tras el tratamiento

Stool antigen test for initial Helicobacter pylori diagnosis and for confirmation of eradication after therapy

Javier P Gisbert a, María del Mar Cabrera a, José María Pajares a

a Servicio de Aparato Digestivo, Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.

Palabras Clave

Antígeno en heces. Diagnóstico. Helicobacter pylori. Prueba del aliento.

Keywords

Stool antigen test. Diagnosis. Helicobacter pylori. Urea breath test.

Resumen

Fundamento: Recientemente ha aparecido un método diagnóstico basado en la detección de antígeno de Helicobacter pylori en heces (AHpH). Nuestro objetivo fue evaluar prospectivamente la exactitud del AHpH tanto para el diagnóstico inicial de la infección por H. pylori como para la confirmación de su erradicación después del tratamiento.

Pacientes y método: Se estudió prospectivamente a 30 pacientes con dispepsia. Durante la gastroscopia se obtuvieron biopsias para histología y prueba de la ureasa, y se realizó una prueba del aliento con 13C-urea. Para la detección de AHpH se utilizó un enzimoinmunoanálisis (Premier Platinum AHpH). A los pacientes en los que se confirmó la infección se les administró tratamiento erradicador, y 4 semanas después de su finalización se repitió la prueba del aliento y el AHpH. El patrón de referencia de infección pretratamiento se basó en la prueba rápida de la ureasa, histología y prueba del aliento, mientras que tras el tratamiento la prueba del aliento se tomó como referencia.

Resultados: La prevalencia de infección pretratamiento fue del 57%. Se logró la erradicación de H. pylori en el 85%. El área bajo la curva ROC para el AHpH previamente al tratamiento fue de 0,98. Los puntos de corte que se asociaron con una mayor exactitud diagnóstica pretratamiento fueron aquellos situados entre 0,10 y 0,12: cociente de probabilidades (CP) positivo, ƒ; CP negativo, 0,06; con una sensibilidad del 94% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 73-99%), especificidad del 100% (IC del 95%, 75-100%), valor predictivo positivo del 100% (IC del 95%, 81-100%) y valor predictivo negativo del 93% (IC del 95%, 66-100%). Tras el tratamiento, el área bajo la curva ROC fue de 1 y todos los puntos de corte situados entre 0,10 y 0,18 se asociaron con una exactitud diagnóstica del 100%. En los pacientes en quienes se logró la erradicación de H. pylori los valores de AHpH descendieron desde 0,94 (0,9) hasta 0,08 (0,02) (p < 0,01).

Conclusiones: La detección del AHpH puede considerarse una nueva opción diagnóstica tanto para el diagnóstico inicial de la infección por H. pylori como para la confirmación de su erradicación después del tratamiento.

Artículo

La infección por Helicobacter pylori desempeña un papel fundamental en el desarrollo de diversas enfermedades gastroduodenales y, por tanto, su diagnóstico representa un capítulo clínicamente relevante. Los métodos diagnósticos de la infección por H. pylori se han dividido clásicamente en directos e indirectos1. Los primeros se basan en la demostración del microorganismo a partir de biopsias gástricas, por lo que precisan la realización de una gastroscopia. Por su parte, se han desarrollado también métodos indirectos que no necesitan la práctica de esta exploración, y entre ellos destacan la serología y la prueba del aliento. Más recientemente ha aparecido un método diagnóstico basado en la detección de antígeno de H. pylori en heces (AHpH)2. No obstante, el número de estudios que han evaluado esta nueva técnica es escaso, y aún lo es más el número de autores que han valorado su validez diagnóstica para confirmar la erradicación de H. pylori tras haber administrado tratamiento erradicador2. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar prospectivamente la exactitud del AHpH en nuestro medio, tomando como referencia una combinación de métodos diagnósticos estándar, tanto para el diagnóstico inicial de la infección por H. pylori como para la confirmación de su erradicación después del tratamiento.

Pacientes y método

Pacientes

Se estudió prospectivamente a 30 pacientes consecutivos que acudieron a la Unidad de Endoscopias de nuestro hospital por síntomas atribuibles al tracto digestivo superior y a los que se realizó una gastroscopia oral. Se consideró criterio de exclusión el tratamiento durante el último mes con antibióticos, inhibidores de la bomba de protones y derivados del bismuto, la administración previa de tratamiento erradicador de H. pylori, la cirugía gástrica y la presencia de enfermedades graves asociadas (hepatopatía crónica, insuficiencia cardíaca o respiratoria, insuficiencia renal, diabetes tratada con insulina o procesos tumorales). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes.

Diagnóstico de la infección por H. pylori

Durante la gastroscopia se obtuvieron en todos los pacientes biopsias gástricas, que fueron procesadas para estudio histológico (dos muestras tanto del antro como del cuerpo, tinción de hematoxilina-eosina) y prueba rápida de la ureasa (una muestra del antro, Jatrox®-H.p-Test, considerada positiva si el cambio de color ocurría en las primeras 24 horas). Asimismo, se realizó en el plazo de 72 h una prueba del aliento con 13C-urea utilizando un kit comercial (TAU-kit®, Isomed, S.L.) que emplea una solución de ácido cítrico y 100 mg de urea3.

Para la detección de AHpH se utilizó un enzimoinmunoanálisis comercialmente disponible, el Premier Platinum AHpH (Meridian Diagnostics, Cincinnati, EE.UU.). A continuación se describe la técnica empleada. Se requieren inicialmente una serie de pocillos, uno para cada muestra de materia fecal, más otros dos para el control positivo y el negativo, respectivamente. Se añaden 50 µ l de materia fecal diluida al pocillo correspondiente y una gota del control positivo y negativo a los pocillos respectivos. Posteriormente se añade una gota del conjugado enzimático a cada pocillo, agitando y mezclando la placa con movimientos giratorios durante 30 s. La placa se incuba durante 1 h entre 22 y 27 °C, tras lo cual se lavan los micropocillos con la solución tampón. Se añaden 2 gotas de la solución sustrato a cada pocillo, agitando y mezclando la placa, para posteriormente incubar durante 10 min a 22-27 °C. Por último, se añade una gota de solución de parada a cada pocillo, se agita y se mezcla con movimientos giratorios durante 30 s. La lectura de la prueba se lleva a cabo espectrofotométricamente, evaluándose la absorbancia a 450 nm dentro de los 15 min posteriores a la adición de la solución de parada. El punto de corte (medido como densidad óptica) se clasifica, siguiendo las instrucciones del fabricante, como negativo (si es < 0,140), equívoco o ambiguo (entre 0,140 y 0,159) y positivo (>= 0,160).

En los pacientes en los que se confirmó la infección por H. pylori se administró tratamiento erradicador con omeprazol (20 mg/12 h), claritromicina (500 mg/12 h) y amoxicilina (1 g/12 h) durante 7 días. Posteriormente no se administró fármaco antisecretor alguno y tan sólo se permitió el tratamiento «a demanda» con antiácidos. Cuatro semanas después de haber finalizado el tratamiento erradicador se repitió la prueba del aliento y se obtuvieron de nuevo muestras fecales para la detección de AHpH.

Para definir el patrón de referencia de infección por H. pylori previo al tratamiento se consideró el resultado de los tres métodos diagnósticos validados (prueba rápida de la ureasa, histología y prueba del aliento): positivo cuando al menos dos de estas tres técnicas demostraban la infección, y negativo cuando el microorganismo no se detectaba por ninguno de dichos métodos (siguiendo las recomendaciones emitidas por el Grupo Europeo para el estudio de H. pylori4). A fin de evaluar la exactitud diagnóstica tras el tratamiento, al no realizarse gastroscopia, se consideró como patrón de referencia el resultado de la prueba del aliento. El endoscopista, el patólogo y las personas responsables de la lectura de la prueba rápida de la ureasa, de la del aliento y del AHpH desconocían el resultado de los demás métodos diagnósticos.

 

Estudio estadístico

La predeterminación del tamaño muestral se efectuó teniendo en cuenta los siguientes parámetros: épsilon, ±10%; p1 (estimación inicial) de la sensibilidad, 95%; nivel de confianza, 0,95%. El número de pacientes positivos para H. pylori necesario para obtener estos parámetros era de 19. Como se estimó una prevalencia de H. pylori en la población dispéptica del 70%, se precisaba estudiar en total a 27 pacientes. Se estimó una probabilidad de sufrir pérdidas de aproximadamente el 10%, por lo que el tamaño muestral final fue de 30 pacientes.

Se calcularon sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo (con sus respectivos intervalos de confianza del 95%) de los diversos puntos de corte para el diagnóstico de la infección por H. pylori con el AHpH. Dichos puntos de corte se evaluaron mediante los likelihood ratios o cocientes de probabilidades (CP). Se calculó el área bajo la curva de rendimiento diagnóstico (curva ROC), representada gráficamente por todos los pares sensibilidad/especificidad resultantes de la variación continua de los puntos de corte del AHpH en todo el rango de resultados observados. Para la comparación de los valores del AHpH antes y después del tratamiento en cada paciente se empleó la prueba de Wilcoxon para datos apareados, al no seguir éstos una distribución normal.

Resultados

Se ha incluido en el estudio a 30 pacientes, un 60% eran varones, con una edad media (DE) de 47 (18) años. En el 83% de los casos la gastroscopia fue normal (u objetivó una esofagitis), mientras que en el 17% restante se diagnosticó una úlcera duodenal o gástrica. La prevalencia de infección por H. pylori, según la prueba de referencia, fue del 57%. De los 17 pacientes inicialmente infectados, 13 aceptaron recibir tratamiento erradicador y volvieron para la recogida posterior de las muestras fecales. Se logró la erradicación de H. pylori en el 85% de los casos, por lo que la prevalencia de infección tras el tratamiento fue del 15%.

El área bajo la curva ROC para el AHpH previamente al tratamiento fue de 0,98 (error estándar, 0,02). Los puntos de corte que se asociaron con una mayor exactitud diagnóstica antes del tratamiento fueron los situados entre 0,10 y 0,12 (CP positivo, ƒ ; CP negativo, 0,06), con una sensibilidad del 94% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 73-99%), una especificidad del 100% (IC del 95%, 75-100%), un valor predictivo positivo del 100% (IC del 95%, 81-100%) y un valor predictivo negativo del 93% (IC del 95%, 66-100%). La exactitud diagnóstica fue, globalmente, del 96,7% (83-99%). Otros puntos de corte, como los recomendados por la casa comercial (negativo si < 0,140 y positivo si >= 0,160), se asociaron con una menor sensibilidad (88%; CP negativo, 0,12-0,18).

Tras el tratamiento, el área bajo la curva ROC para el AHpH fue de 1 (error estándar, 0) y todos los puntos de corte situados entre 0,10 y 0,18 (entre los que se encuentran incluidos los recomendados por la casa comercial) se asociaron con una exactitud diagnóstica máxima (100%; IC del 95%, 75-100%; CP positivo, ƒ ; CP negativo, 0): sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo del 100%.

Los valores medios de AHpH al inicio del estudio fueron de 0,058 (0,03) en los pacientes H. pylori negativo (según la prueba de referencia) y de 0,812 (0,91) en aquellos H. pylori positivo. En los pacientes en los que se logró la erradicación de H. pylori los valores de AHpH descendieron desde 0,94 (0,9) hasta 0,08 (0,02) (p < 0,01), mientras que en los casos con fracaso erradicador no se pudo demostrar dicho descenso (0,21 [0,1] frente a 0,4 [0,3]).

Discusión

Los resultados del presente estudio confirman que el AHpH posee una elevada fiabilidad en el diagnóstico inicial de la infección por H. pylori (exactitud diagnóstica del 97%, con un área bajo la curva ROC de 0,98). Estos datos coinciden con los resultados favorables descritos en dos recientes revisiones de la bibliografía que incluyen todos los estudios que evalúan el AHpH para el diagnóstico de la infección por H. pylori2,5. Por tanto, podríamos concluir que la detección de AHpH debe incluirse entre los métodos que permiten el diagnóstico de este microorganismo sin precisar endoscopia.

Los resultados tras el tratamiento, para confirmar la erradicación de H. pylori, fueron también muy buenos en nuestro estudio, con un área bajo la curva ROC de 1 y una exactitud diagnóstica del 100%, si bien el reducido tamaño muestral limita las conclusiones e indica que estos hallazgos deben ser confirmados en estudios más amplios. Estos alentadores resultados coinciden con los descritos en una reciente revisión5, en la que en 678 pacientes que habían recibido previamente tratamiento erradicador se obtenía una sensibilidad y una especificidad del 92%. Asimismo, en una revisión sistemática posterior que incluía 25 estudios (con un total de 2.078 pacientes) en los que el AHpH se evaluaba 4 o más semanas tras finalizar el tratamiento erradicador, se calcularon también unos prometedores resultados: sensibilidad del 88% y especificidad del 92%2. Hasta hace muy poco la prueba del aliento era el único método diagnóstico que permitía confirmar la erradicación de H. pylori sin necesidad de realizar una gastroscopia, ya que la serología ­el otro método indirecto tradicionalmente empleado­ requiere varios meses para negativizarse tras el tratamiento. Por tanto, nuestros datos apuntan a que el AHpH debe incluirse también, junto con la prueba del aliento, en el arsenal de métodos diagnósticos «no invasivos» para comprobar si el tratamiento erradicador ha sido efectivo.

Con respecto al momento preciso en que se debe obtener las muestras fecales tras haber finalizado el tratamiento erradicador, recientemente se ha revisado la exactitud diagnóstica del AHpH cuando éste se emplea al menos 4 semanas después6-14 (tabla 1), evidenciando en general unos resultados favorables2. Si este análisis se restringe a los estudios que evalúan el AHpH exactamente 4 semanas después de completar el tratamiento, los resultados son igualmente prometedores (sensibilidad del 94% y especificidad del 92%)2. Por último, algunos autores han evaluado, en el mismo estudio, la exactitud diagnóstica del AHpH en muestras fecales obtenidas a diferentes intervalos tras el tratamiento, y han concluido que las 4 semanas constituye el momento más apropiado15.

No obstante, otros estudios con al menos 4 semanas de intervalo entre la finalización del tratamiento y la comprobación de la erradicación no han podido confirmar estos buenos resultados7,12,13 (tabla 1). La persistencia de la positividad del AHpH en dichos estudios, a pesar del éxito erradicador, se ha atribuido a la eliminación prolongada de antígenos de H. pylori tras el tratamiento durante un tiempo relativamente prolongado. Por su parte, los falsos negativos tras el tratamiento podrían deberse a la disminución transitoria de la densidad de antígeno en heces debida a los antibióticos (a pesar de la persistencia de la infección en la cavidad gástrica). No obstante, algunos autores han observado que los falsos resultados (positivos y negativos) encontrados tempranamente tras el tratamiento se confirman al cabo de los 6 meses, lo que hace pensar que la determinación temprana del AHpH no es la causa de los resultados subóptimos en dichos estudios12,13.

En este sentido, otros factores como la selección del punto de corte del AHpH, podrían desempeñar un papel fundamental y ser responsables, al menos en parte, de los resultados contradictorios publicados por diversos autores. Los puntos de corte que en nuestro estudio se asociaron con una mayor exactitud diagnóstica antes del tratamiento fueron los situados entre 0,10 y 0,12. Aunque el punto de corte recomendado por la casa comercial (negativo si < 0,14 y positivo si >= 0,16) ha obtenido buenos resultados en otros estudios16, en el nuestro se asoció con peores resultados, con una sensibilidad de sólo el 88%. Otros autores han demostrado que la exactitud diagnóstica del AHpH puede optimizarse seleccionando el mejor punto de corte mediante el estudio de las curvas de rendimiento diagnóstico, en lugar de aplicar directamente las recomendaciones preestablecidas por el fabricante9,17. Por último, cabe señalar que la elección del punto de corte apropiado puede depender, al menos parcialmente, del momento en que la prueba de AHpH se lleva a cabo (antes o después de haber administrado tratamiento erradicador), aunque algún estudio obtiene resultados similares en ambas situaciones12. Así, en los pacientes con fracaso del tratamiento erradicador el número de microorganismos podría ser menor al haber recibido antibióticos, lo que dificultaría su detección, como se ha descrito que ocurre al emplear otros métodos diagnósticos como la prueba rápida de la ureasa1. En este sentido, algunos autores han demostrado que el punto de corte propuesto por el fabricante (0,14 nm) no es apropiado para confirmar la erradicación de H. pylori, mientras que si dicho punto se reduce a 0,11 nm se obtienen mejores resultados18. Nuestros hallazgos tras el tratamiento demuestran que todos los puntos de corte situados entre 0,10 y 0,18 (entre los que se encuentran incluidos los recomendados por la casa comercial) se asociaron con una exactitud diagnóstica del 100%. Masoero et al19 han descrito un elevado porcentaje de resultados contradictorios, de hasta el 30%, entre la prueba del aliento y el AHpH únicamente en los pacientes no tratados, discrepancias que se corrigieron en parte al modificar el punto de corte del AHpH. Por último, algunos autores han constatado que la elección del punto de corte en niños se debe validar también, ya que los valores del AHpH siguen una distribución distinta que en la población adulta20. En resumen, la elección del punto de corte para el test del AHpH representa aún un capítulo controvertido, por lo que la validación local del método diagnóstico podría ser importante. En este sentido, es interesante señalar cómo, incluso en nuestro país, los resultados de los estudios que han evaluado el AHpH han sido discordantes (tabla 1)12,14. Además, queda por aclarar si dicho punto de corte depende realmente de diversos factores, como la edad de los pacientes (niños frente a adultos) o la administración de tratamiento (antes o después del tratamiento erradicador).

Finalmente, cabe destacar algunas ventajas de la prueba de AHpH, como su sencillez, rapidez (los resultados están disponibles en aproximadamente 2 h) y la necesidad de obtener una única muestra (mientras que la prueba del aliento precisa dos). Además, no requiere personal cualificado para su realización, pudiendo ser recogidas las muestras fecales por el propio paciente en su domicilio, para posteriormente ser llevadas al hospital. La naturaleza «no invasiva» de esta técnica la haría apropiada para su empleo como método de cribado y para estudios epidemiológicos encaminados a evaluar la prevalencia de la infección por H. pylori en grandes poblaciones. La prueba podría tener algunas ventajas particulares en niños, en los que la extracción sanguínea o la prueba del aliento pueden ser más difíciles de llevar a cabo. Las muestras fecales pueden almacenarse a 2-8 °C durante tres días, o a ­20 °C indefinidamente, hasta el momento de la lectura de la prueba. Esto hace posible la recolección de múltiples muestras durante varias semanas o meses ­lo que sería especialmente interesante en centros sanitarios con un número de pacientes relativamente reducido­ para después realizar la prueba con todas las muestras simultáneamente. Por último, algunos autores han demostrado, empleando modelos de análisis de decisión, que la prueba de AHpH tiene una buena relación coste-efectividad al compararse con otras opciones diagnósticas, tanto para detectar la infección inicialmente como para confirmar su erradicación tras el tratamiento21,22. En cuanto a los inconvenientes del AHpH, algunos pacientes pueden encontrar desagradable la recogida de material fecal, sobre todo en comparación con la obtención del aire espirado de la prueba del aliento. Los aspectos relacionados con las preferencias de los pacientes pueden llegar a ser importantes, pues el cumplimiento del protocolo diagnóstico por parte de los enfermos está estrechamente relacionado con estos factores.

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