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doi: 10.1016/j.medcli.2009.04.047

Diagnóstico, profilaxis y tratamiento de la afectación del sistema nervioso central por linfoma no hodgkiniano en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Diagnosis, prophylaxis and treatment of central nervous system involvement by non-Hodgkin lymphoma in HIV-infected patients

Pilar Miralles a, , Juan Berenguer a, Josep-Maria Ribera b

a Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
b Servicio de Hematología Clínica, Institut Català d’Oncologia-Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universidad Autónoma de Barcelona, Badalona, España

Palabras Clave

Sida. Linfoma no hodgkiniano. Virus de la inmunodeficiencia humana. Profilaxis meníngea. Sistema nervioso central. Citometría de flujo.

Keywords

AIDS. Non-Hodgkin lymphoma. HIV. Meningeal prophylaxis. Central nervous system. Flow cytometry.

Resumen

Con la utilización del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA), se ha producido una disminución en la incidencia del linfoma no hodgkiniano (LNH) sistémico en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), además de un cambio en la presentación clínica de estos tumores, siendo menos frecuente la afectación del sistema nervioso central (SNC) por LNH.

Actualmente, la frecuencia de afectación meníngea en el momento del diagnóstico de LNH varía entre el 3 y el 5%, similar a la observada en pacientes inmunocompetentes. El diagnóstico de invasión meníngea se basa en la clínica, las técnicas de imagen y el estudio del líquido cefalorraquídeo. Una técnica diagnóstica más sensible y específica que la citología convencional es la citometría de flujo, aunque no pueda considerarse todavía la técnica diagnóstica de referencia.

En la actualidad se considera indicada la profilaxis neuromeníngea en pacientes con VIH y LNH cuando existen circunstancias que se asocian con un alto riesgo de recaída del linfoma en el SNC, como son determinadas localizaciones, la extensión del linfoma y el tipo histológico.

Hay diferentes pautas de profilaxis y tratamiento neuromeníngeos. Los fármacos más utilizados son el metotrexato y el arabinósido de citosina. La citarabina liposómica es una alternativa que permite reducir el número de punciones lumbares con resultados muy prometedores.

Se podría concluir que los pacientes con LNH y sida que reciben un TARGA eficaz tienen una frecuencia de infiltración del SNC similar a los pacientes no inmunodeprimidos, por lo que las indicaciones y el tipo de profilaxis deberían ser las mismas en los 2 grupos de pacientes. La profilaxis universal se reservaría para los pocos casos de pacientes que no pueden recibir TARGA.

Artículo

Introducción

Los linfomas no hodgkinianos (LNH) sistémicos agresivos están incluidos en las enfermedades definitorias de sida desde 1985. Estos linfomas son fundamentalmente de estirpe B, en particular linfoma B difuso de célula grande (LBDCG) y LNH de Burkitt (LB) o similar a Burkitt1.

Curiosamente, el linfoma hodgkiniano (LH) no se ha incluido en esta categoría, pese a que su incidencia en personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es 11 veces superior a la observada en la población general. La introducción en 1996 del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA) cambió radicalmente la historia natural de la infección por VIH y redujo de forma drástica la incidencia de tumores, como el linfoma primario del sistema nervioso central (SNC). El efecto del TARGA en la incidencia de LNH sistémicos y LH ha tardado más tiempo en detectarse. Durante los primeros años del TARGA no se observó una disminución de la incidencia de estos tumores, pero posteriormente, estudios llevados a cabo en diferentes cohortes han documentado una disminución en la incidencia de LNH sistémicos tras su introducción. Por el momento, esta disminución no se ha observado en el LH. El factor que ha determinado la disminución de la incidencia de LNH sistémicos ha sido, en última instancia, la mejoría de la inmunidad lograda por el TARGA2,3,4.

La expresión clínica de los LNH en pacientes con sida ha cambiado durante estos años, lo que coincidió también con el uso del TARGA. En un análisis de la cohorte del Grupo de Estudio del Sida (Gesida) y del Programa Español de Tratamiento en Hematología (PETHEMA) de pacientes infectados por VIH con LNH sistémicos se observó que los pacientes con TARGA tenían cifras más altas de linfocitos T CD4+, se presentaban con estadios menos avanzados de la enfermedad y era menos frecuente tanto la afectación extraganglionar como la afectación leptomeníngea5. Otro grupo de trabajo en España confirmó posteriormente estos hallazgos6.

Tratamiento de los linfomas no hodgkinianos en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

La información disponible hasta el momento demuestra que el control adecuado de la infección por VIH con TARGA ha mejorado el pronóstico de los LNH sistémicos asociados a la infección por VIH7,8,9,10,11,12. Así, el pronóstico de estas neoplasias depende, en la actualidad, exclusivamente de factores dependientes del tumor (subtipo histológico y puntuación del índice pronóstico internacional) y no de la infección por VIH12.

El régimen de elección para el tratamiento del LBDCG es rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina (hidroxidaunomicina), vincristina y prednisona (R-CHOP) administrado cada 21 días. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que los pacientes con cifras basales de linfocitos T CD4+ inferiores a 50/μl presentan una mayor frecuencia de complicaciones infecciosas cuando se utiliza rituximab. Otro esquema alternativo de tratamiento para pacientes con criterios de mal pronóstico es la administración de altas dosis de quimioterapia con rescate con progenitores hematopoyéticos autogénicos como consolidación de la respuesta a la quimioterapia de primera línea, como se ha referido en estudios no controlados13.

La respuesta del LB al tratamiento con las pautas empleadas para el LBDCG es claramente insuficiente. De momento, no hay series amplias de tratamiento del LB en pacientes con sida, aunque se han comunicado pequeños estudios, en los que se ha explorado la eficacia y la seguridad de regímenes quimioterapéuticos intensivos, como Hyper-CVAD14, CODOX-M/IVAC15 y PETHEMA-LAL3/978. En el momento actual están en curso ensayos clínicos en los que se evalúa el efecto del rituximab asociado a pautas cortas de quimioterapia intensiva propias del LB16; los resultados iniciales son prometedores, con eficacia idéntica a la observada en pacientes no inmunodeprimidos, aunque con mayor toxicidad (especialmente infecciones y mucositis).

El tratamiento de los LNH en pacientes con sida debe incluir, además de una pauta adecuada de quimioterapia e inmunoterapia, el tratamiento correcto de la infección por VIH, la profilaxis de las infecciones oportunistas, el uso de factores de crecimiento de granulocitos y, en determinadas ocasiones, la profilaxis (o tratamiento) de la afectación neuromeníngea por el linfoma (tabla 1)17.

Tabla 1. Tratamiento de los linfomas no hodgkinianos sistémicos asociados a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (recomendaciones del Grupo de Estudio del Sida y del Programa Español de Tratamiento en Hematología) 17

  • • Quimioterapia idéntica a la que se administra en pacientes no inmunodeprimidos.

  • • Tratamiento o profilaxis del SNC con los mismos criterios que en los pacientes no inmunodeprimidos.

  • • Intensidad de dosis adecuada

  • • G-CSF si es necesario

  • • TARGA concomitante con la quimioterapia

  • • Profilaxis de las infecciones oportunistas

  • • Tratamiento adecuado de las complicaciones infecciosas propias de la quimioterapia

G-CSF: granulocyte colony stimulating factor ‘factor estimulante de colonias granulocíticas’; SNC: sistema nervioso central; TARGA: tratamiento antirretrovírico de gran actividad.

Afectación del sistema nervioso central en el linfoma sistémico asociado a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Durante los primeros años de la epidemia, se observó que la afectación del SNC era relativamente común, tanto en el momento del diagnóstico del LNH como durante la evolución de éste. La afección leptomeníngea es la forma predominante en los estadios iniciales y puede cursar de manera asintomática, mientras que la afección del parénquima cerebral en forma de masas es más frecuente en el contexto de un linfoma progresivo y resistente al tratamiento.

Diferentes estudios han mostrado que con el uso de TARGA ha disminuido la frecuencia de afectación del SNC por LNH, tanto en el momento del diagnóstico como durante su evolución5. En un estudio español no se observó afectación leptomeníngea en el momento del diagnóstico de LNH en ninguno de los 31 pacientes que se habían tratado con TARGA antes del linfoma, frente a 12 de 87 pacientes en la era pre-TARGA (p=0,023)6.

En la actualidad, la frecuencia de afectación meníngea en el momento del diagnóstico de LNH varía entre el 3 y el 5%, lo que resulta similar a lo observado en pacientes inmunocompetentes. La tasa de recaída del LNH en el SNC es del 4% en pacientes infectados por VIH que no presentaban afectación meníngea en el momento del diagnóstico y puede aumentar hasta el 14% en aquellos pacientes que presentan factores de riesgo de afectación meníngea18,19.

Diagnóstico de la enfermedad neuromeníngea

El diagnóstico de invasión meníngea se basa en 3 elementos: la clínica, las técnicas de imagen y el estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR)20. Lo primero es la detección de síntomas y signos sospechosos de infiltración leptomeníngea y la realización del examen físico con una cuidadosa evaluación neurológica. En segundo lugar, las pruebas de imagen, como la resonancia magnética o la tomografía computarizada, pueden resultar de ayuda diagnóstica. El diagnóstico definitivo lo suele proporcionar el análisis de LCR obtenido mediante punción lumbar. La alteración más frecuente es la hiperproteinorraquia, pero puede también observarse pleocitosis e hipoglucorraquia. La técnica estándar diagnóstica es el examen citológico del citocentrifugado del LCR, con una sensibilidad que varía entre el 50 y el 85%, dependiendo de si se examinan una o 3 muestras diferentes de LCR. El examen citológico del LCR suele dar entre un 10 y un 15% de falsos negativos.

Una técnica diagnóstica más sensible que la citología convencional es la citometría de flujo (CMF). En un estudio multicéntrico español con 123 pacientes con LNH, en el que se evaluó la rentabilidad diagnóstica de esta última técnica, se observó infiltración meníngea por LNH en el 22% de los casos, mientras que sólo en el 6% se observó infiltración por citología. Hay que señalar, además, que la detección de celularidad clonal por CMF permite diagnosticar meningosis linfomatosa en ausencia de pleocitosis en LCR21.

Aunque la CMF no pueda considerarse todavía la técnica diagnóstica de referencia, presenta mayor sensibilidad y especificidad que la citología convencional para la detección de células neoplásicas de LNH en LCR, especialmente cuando éstas están presentes en pequeñas cantidades (menos de 1 célula/ml o menos del 20% de las células tumorales), por lo que sería aconsejable su utilización junto con la citología siempre que sea posible. Algunos estudios han demostrado que la detección de enfermedad oculta (citología normal con citofluorometría positiva) comporta un mayor riesgo de recidiva en el SNC.

Profilaxis neuromeníngea Indicaciones

Hasta hace pocos años, la mayoría de los expertos aconsejaban la profilaxis universal para pacientes con LNH y VIH22. Sin embargo, los cambios observados tras la introducción del TARGA, por un lado, junto con los avances en las técnicas diagnósticas, por otro lado, han llevado a revisar estas recomendaciones.

Aunque la eficacia de la profilaxis del SNC nunca se ha probado directamente, en general se acepta una serie de factores indicativos de mayor riesgo de recaída del LNH en el SNC, que deben considerarse para recomendar profilaxis intratecal: a) las determinadas localizaciones del LNH consideradas de mayor riesgo, b) la extensión del linfoma y c) el tipo histológico23.

Se consideran localizaciones de riesgo la afectación del testículo, la mama, la medula ósea, la órbita, los senos paranasales, el anillo de Waldeyer, los ganglios linfáticos retroperitoneales y el espacio epidural. En lo que respecta a la extensión del linfoma, la enfermedad tumoral avanzada, determinada por el índice pronóstico internacional, parece ser el factor de riesgo más importante para la afectación del SNC, en especial los estadios iii y iv , los síntomas B y el aumento de lactatodeshidrogenasa (LDH). En pacientes no infectados por el VIH la enfermedad avanzada se asocia a un mayor riesgo de recidiva en el SNC una vez conseguida la remisión completa24. En un estudio retrospectivo de 2.514 pacientes inmunocompetentes con LNH, la frecuencia de recaída en el SNC fue del 4%. Los factores de riesgo para la afectación del SNC fueron la edad menor de 60 años, la LDH elevada, la albúmina inferior a 3,5g/dl, la afectación retroperitoneal y la presencia de más de una localización extraganglionar. Si se daban 4 o 5 de estos factores, la posibilidad de recidiva a los 5 años era superior al 25%25. En otros estudios, los factores de riesgo identificados fueron el aumento de LDH y la presencia de más de una localización extraganglionar26,27. El uso de rituximab no parece influir en la frecuencia de recidivas en el SNC28, aunque la información al respecto es escasa. Se sabe poco acerca de los factores de riesgo de recaída en el SNC en LNH en pacientes con sida, pero todo apunta que en la era del TARGA no son diferentes de los observados en pacientes inmunocompetentes. En este grupo de población probablemente haya que añadir otro factor de riesgo, como es un recuento de linfocitos T CD4+ inferior a 100/μl18. Por último, en lo que respecta al subtipo histológico, en ausencia de profilaxis, el riesgo de recaída en SNC es mayor en pacientes con LNH linfoblástico o LB, pudiendo alcanzar del 20 al 25%26,27.

A la luz de los conocimientos actuales, se podría concluir que los pacientes con LNH y sida que reciben un TARGA eficaz tienen una frecuencia de infiltración del SNC similar a los pacientes no inmunodeprimidos, por lo que las indicaciones y el tipo de profilaxis deberían ser las mismas. La profilaxis universal se reservaría para los pocos casos de pacientes que no pueden recibir TARGA o en los que éste resulta ineficaz y posiblemente también para los que tienen una inmunodepresión muy profunda (tabla 2).

Tabla 2. Indicaciones para la profilaxis de la infiltración del sistema nervioso central en pacientes con linfomas no hodgkinianos e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Más de una localización extraganglionar
Linfoma de Burkitt/variantes y linfoma linfoblástico
Una localización extraganglionar de riesgo:
Testículo
Medula ósea
Mama
Senos paranasales/anillo de Waldeyer
Órbita
Espacio epidural
IPI (ajustado a la edad): 2–3 y
Aumento de LDH y estado general ≥2
Aumento de LDH y estadio iii y iv
Ausencia de control de la infección por VIH e imposibilidad de conseguirla

IPI: índice pronóstico internacional; LDH: lactatodeshidrogenasa; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Pautas

Las diferentes pautas de profilaxis neuromeníngea pueden englobarse en 2 estrategias básicas: la primera, más utilizada en EE. UU., consiste en intensificar la profilaxis en los primeros ciclos de la quimioterapia, mientras que la segunda, más utilizada en Europa, consiste en aplicar una administración en cada ciclo de quimioterapia. Los fármacos más utilizados en España para esta indicación son el metotrexato y la citarabina (ARA-C) acompañados de hidrocortisona. En pacientes con LNH y sida se recomiendan pautas triples por vía intratecal para profilaxis (metotrexato [12mg], citarabina [30mg] e hidrocortisona [20mg]) el día uno de cada ciclo. Las propuestas de administración según las pautas más frecuentes de quimioterapia se muestran en las tabla 3, tabla 4.

Tabla 3. Pautas clásicas de profilaxis de la infiltración del sistema nervioso central asociadas a quimioterapia para los linfomas B difusos de célula grande y posible pauta alternativa de citarabina liposómica depot

Pauta Profilaxis clásica (mg) Inyecciones intratecales Profilaxis ARA-C liposómica depot, mg Inyecciones intratecales Reducción del número de punciones lumbares, %
CDE ARA-C (50) Días 1 y 4, 50 Día 1, 50 (2 frente a 1)
  ciclos 1 y 2   ciclos 1 y 2
EPOCH MTX (12) Días 1 y 5, 50 Día 1, 62,5 (8 frente a 3)
  ciclos 3, 4, 5 y 6   ciclos 1, 2 y 6
R-CDE MTX (12) Días 1 y 4, 50 Día 1, 50 (2 frente a 1)
  ciclos 1 y 2   ciclos 1 y 2
R-CHOP ARA-C (50) Día 1 50 Día 1, 50 (6 frente a 3)
  en todos los ciclos   ciclos 1, 2 y 6

ARA-C: citarabina; CDE: ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido; EPOCH: etopósido, prednisona, vincristina (Oncovin), ciclofosfamida y doxorrubicina (hidroxidaunomicina); MTX: metotrexato; R-CDE: ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido con rituximab; R-CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina (hidroxidaunomicina), vincristina (Oncovin) y prednisona con rituximab.

Tabla 4. Pautas de profilaxis de la infiltración del sistema nervioso central asociadas a quimioterapia para el linfoma de Burkitt y pauta alternativa de citarabina liposómica depot

Pauta Profilaxis clásica (mg) Inyecciones intratecales Profilaxis ARA-C liposómica, mg Inyecciones intratecales Reducción del número de punciones lumbares, %
R-CODOX-M ARA-C (70) Días 1 y 3 en todos los ciclos 50 Días 1 o 2, 50
  ciclos 1 y 3 (4 a 6 frente a 2 a 3)
MTX (12) Día 15 en todos los ciclos 50 Días 1 o 2, 33
  ciclos 1 y 3 (2 a 3 frente a 2)
IVAC MTX (12) Día 5 en todos los ciclos 50 Día 8, 33
    ciclos 2 y 4 (2 a 3 frente a 2)
STANDFORD MTX (12) Días 1 y 10 en todos los ciclos 50 Día 1 en 50
    todos los ciclos (12 frente a 6)
BURKIMAB MTX (15) Ciclos A, días 2 y 6 50 Ciclos A, día 6 50
  ARA-C (40) Ciclos B, días 2 y 6   Ciclos B, día 6 (8 frente a 4)
  Dexametasona (4)        

ARA-C: citarabina; BURKIMAB: ciclofosfamida, prednisona, vincristina, metotrexato, ifosfamida, dexametasona, tenipósido, citarabina, doxorrubicina, vindesina, rituximab; IVAC: ifosfamida, etopósido, citarabina; MTX: metotrexato; R-CODOX-M: rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina (Oncovin), metotrexato; STANDFORD: doxorrubicina, vinblastina, mostaza nitrogenada, vincristina, bleomicina, etopósido, prednisona.

Una opción atractiva es la utilización de ARA-C liposómica depot, que, por sus propiedades farmacocinéticas, puede mantener concentraciones adecuadas en el LCR durante 14 días29. En un estudio de profilaxis neuromeníngea en LNH y sida en la era del TARGA que incluyó a 22 pacientes se observó que la ARA-C liposómica depot tenía una mínima toxicidad y resultó tan eficaz como el tratamiento convencional. Es importante señalar la repercusión del uso de ARA-C liposómica en la calidad de vida de los pacientes, dado que las punciones lumbares para la administración del fármaco por vía intratecal podrían reducirse a la mitad30. Cabe señalar, sin embargo, que las agencias reguladoras de medicamentos no han aprobado hasta el momento el uso de ARA-C liposómica depot para profilaxis neuromeníngea en pacientes con LNH.

En mayo de 2006 se inició un estudio clínico en el Instituto Nacional del Cáncer de Aviano para evaluar la eficacia y la seguridad de la ARA-C liposómica como profilaxis neuromeníngea en pacientes con LNH e infección por el VIH. Las pautas de administración según las diferentes quimioterapias fueron las siguientes: con R-CHOP y con ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido con rituximab, una dosis de ARA-C liposómica de 50mg el día uno de los ciclos uno a 6; con rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina (Oncovin®), metotrexato, ifosfamida, etopósido, arabinósido de citarabina, una dosis de 50mg el día uno de los ciclos uno y 219. Hasta el momento, la tolerancia ha sido buena y sólo un paciente (con LB) ha presentado una recidiva combinada sistémica y neuromeníngea.

En definitiva, hay diferentes pautas de quimioterapia intratecal para la profilaxis neuromeníngea en pacientes con LNH (tabla 3). En pacientes con LNH y sida la profilaxis triple ha sido la más utilizada en España. Una buena opción alternativa sería la profilaxis con ARA-C liposómica dada su eficacia, su seguridad y porque permite reducir de manera muy importante el número de punciones lumbares31. Este fármaco sería especialmente aplicable para la profilaxis del LB, en el que la reducción del número de punciones lumbares sería más acusada. En la figura 1 se propone un algoritmo de profilaxis o un tratamiento de la afección del SNC en función de los resultados de la citología y la CMF.

LNH sistémicos en pacientes con infección por VIH. Algoritmo de profilaxis o tratamiento de la afección del SNC en función de los resultados de la CC y la citometría de flujo. *Según criterio médico, ya que las pruebas de un mayor riesgo de recaída en el SNC en esta situación son todavía preliminares. ARA-C: citarabina; CC: citología; CMF: citometría de flujo; LNH: linfoma no hodgkiniano; SNC: sistema nervioso central; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Figura 1. LNH sistémicos en pacientes con infección por VIH. Algoritmo de profilaxis o tratamiento de la afección del SNC en función de los resultados de la CC y la citometría de flujo. *Según criterio médico, ya que las pruebas de un mayor riesgo de recaída en el SNC en esta situación son todavía preliminares. ARA-C: citarabina; CC: citología; CMF: citometría de flujo; LNH: linfoma no hodgkiniano; SNC: sistema nervioso central; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Tratamiento de la meningosis linfomatosa

El tratamiento de la meningosis linfomatosa en pacientes con sida no difiere del recomendado para el resto de pacientes con LNH. El esquema más empleado en España es el tratamiento intratecal triple con metotrexato (12mg), ARA-C (30mg) e hidrocortisona (20mg), cada 3 o 4 días hasta la desaparición de las células tumorales en el LCR, y posteriormente 2 dosis más, con un mínimo de 5 dosis32. Actualmente existe la posibilidad de utilizar ARA-C liposómica depot para esta indicación mediante inyecciones intratecales de manera semanal o quincenal, lo que resulta muy atractivo pues evita las punciones lumbares repetidas y en algunos casos la colocación de reservorios tipo Ommaya.

En un ensayo clínico abierto con 28 pacientes (algunos infectados por VIH) con LNH y meningosis linfomatosa confirmada por citología, se aleatorizó a los enfermos para recibir tratamiento intratecal con ARA-C libre o ARA-C liposómica depot. En este estudio se observó eficacia y mejor calidad de vida en el grupo tratado con ARA-C liposómica depot33. También se ha publicado una pequeña serie de casos que muestra buenos resultados con ARA-C liposómica depot para el tratamiento de meningosis linfomatosa en pacientes con infección por VIH34.

La pauta recomendada de ARA-C liposómica depot para el tratamiento de la meningosis linfomatosa consta de 3 fases: a) una fase de inducción con 2 dosis de 50mg administradas cada 14 días (semanas uno y 3); b) una fase de consolidación con 3 dosis de 50mg administradas cada 14 días (semanas 5, 7 y 9) y una cuarta dosis de 50mg (semana 13), y c) una fase de mantenimiento con 4 dosis de 50mg administradas cada 28 días (semanas 17, 21, 23 y 27).

Hay que tener en cuenta una serie de precauciones generales en la administración de la ARA-C liposómica. Para evitar o disminuir la toxicidad neurológica debe administrarse al menos 7 días después de dosis altas de ARA-C y metotrexato sistémicos, pues se han descrito casos de neurotoxicidad grave con el tratamiento simultáneo con ARA-C sistémica y metotrexato en altas dosis35. Para prevenir la aracnoiditis química es necesario el uso de glucocorticoides (por vía oral, intravenosa o intratecal).

La radioterapia craneoespinal para profilaxis o tratamiento de la afectación del SNC no suele utilizarse actualmente por diferentes motivos. En primer lugar, porque hay una alternativa eficaz, como la quimioterapia intratecal y la sistémica. En segundo lugar, porque produce toxicidad importante, tanto hematológica como no hematológica. Finalmente, porque resulta técnicamente compleja, dado que hay riesgo de solapamiento de volúmenes de irradiación sobre diversas regiones anatómicas o con áreas irradiadas previamente. En cualquier caso, no es conveniente administrarla concomitantemente con quimioterapia, aunque puede hacerse de forma secuencial.

Conclusiones

Con la utilización del TARGA, se ha producido una disminución en la incidencia del LNH sistémico en pacientes con infección por VIH y también un cambio en la presentación clínica de estos tumores, siendo menos frecuentes que en el pasado la afectación extraganglionar y la afectación del SNC por LNH. Esta última, tanto en el momento del diagnóstico de LNH como durante su evolución.

El diagnóstico de invasión meníngea se basa en 3 elementos: la clínica, las técnicas de imagen y el estudio del LCR. El diagnóstico definitivo lo suele dar el análisis de LCR obtenido mediante punción lumbar. La técnica estándar diagnóstica es el examen citológico del citocentrifugado del LCR. Una técnica diagnóstica más sensible que la citología convencional es la CMF. Aunque la CMF no pueda considerarse todavía la técnica de referencia, presenta mayor sensibilidad y especificidad que la citología convencional para la detección de células neoplásicas de LNH en LCR.

Hasta hace pocos años, la mayoría de los expertos recomendaban la profilaxis neuromeníngea universal para pacientes con LNH y VIH. A la luz de los conocimientos actuales, se podría concluir que los pacientes con LNH y sida que reciben un TARGA eficaz tienen una frecuencia de infiltración del SNC similar a los pacientes no inmunodeprimidos, por lo que las indicaciones y el tipo de profilaxis deberían ser las mismas en ambos grupos. La profilaxis universal se reservaría para los pocos casos de pacientes que no pueden recibir TARGA o en los que éste resulta ineficaz y posiblemente también para los que tienen una inmunodepresión muy profunda.

Hay diferentes pautas para profilaxis y tratamiento de la afectación neuromeníngea asociada a LNH. En pacientes con LNH y sida la pauta más utilizada en España ha sido la administración intratecal de metotrexato y ARA-C acompañados de hidrocortisona. Una buena alternativa sería la utilización de ARA-C liposómica depot como monoterapia, dada su eficacia, su seguridad y porque permite reducir de manera importante el número de punciones lumbares.

Financiación

Financiado en parte con las becas de la Fundación para la Investigación y la Prevención del Sida en España FIPSE, Ref: 6606/06 y RD 06/0020/1056 de la Red Temática y de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC).

Recibido 16 Marzo 2009
Aceptado 29 Abril 2009

Autor para correspondencia. pmiralles.hgugm@salud.madrid.org

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