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doi: 10.1016/j.medcli.2009.05.042

Doxorrubicina liposomal no pegilada en combinación con ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab en el tratamiento de linfomas no hodgkinianos: estudio de 26 pacientes

Non-pegylated liposomal doxorubicin in combination with cyclophosphamide, vincristine, prednisone and rituximab for the treatment of non-Hodgkin's lymphoma: Study of 26 patients

Miriam Moreno a, Juan-Manuel Sancho a, Santiago Gardella b, Rosa Coll b, Olga García a, David Gallardo b, Josep-María Ribera a,

a Servicio de Hematología Clínica, Institut Català d’Oncologia, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
b Servicio de Hematología, Institut Català d’Oncologia, Hospital Josep Trueta de Girona, Girona, España

Palabras Clave

Linfoma no hodgkiniano. Doxorrubicina liposómica no pegilada. Cardiotoxicidad.

Keywords

Non-Hodgkin's lymphoma. Non-pegylated liposomal doxorubicin. Cardiotoxicity.

Resumen

Fundamento y objetivo

La doxorrubicina liposomal no pegilada provoca menor toxicidad cardíaca que la doxorrubicina convencional, por lo que se ha empleado en pacientes de edad avanzada o con cardiopatías. El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia y la seguridad de quimioterapias que incluyen doxorrubicina liposomal no pegilada en pacientes diagnosticados de linfoma no hodgkiniano (LNH).

Pacientes y método

Estudio retrospectivo de pacientes con LNH tratados con doxorrubicina liposomal en 2 hospitales. Se recogieron las características demográficas, clínicas y biológicas, así como el tratamiento, la respuesta y la toxicidad.

Resultados

Se incluyeron 26 pacientes, de los que 15 (58%) eran mujeres. La mediana de edad fue de 76 años (extremos: 42–86). El tipo de LNH más frecuente fue el B difuso de célula grande (20 casos). Diecinueve pacientes (73%) se hallaban en estadio iii o iv y 12 (57%) de los 21 pacientes con linfoma B difuso de célula grande y linfoma folicular grado 3 tenían un Índice Pronóstico Internacional de alto riesgo. Tres pacientes (12%) presentaban una fracción de eyección inferior al 50% previa al tratamiento. El factor de riesgo cardiovascular más prevalente fue la hipertensión arterial (50%) y 6 pacientes (23%) presentaban antecedentes de cardiopatía. Todos recibieron doxorrubicina liposomal no pegilada como parte de la pauta R-COMP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina liposomal y prednisona), en 20 casos (77%) tras el diagnóstico y en los 6 restantes como segunda línea. Dos pacientes fallecieron tras la administración del primer ciclo (uno por muerte súbita y otro por progresión). De los 18 pacientes tratados en primera línea, 11 (61%) pacientes alcanzaron la respuesta completa, 5 (28%) pacientes alcanzaron la respuesta parcial y 2 (11%) pacientes progresaron. De los 6 pacientes tratados tras la recaída, un paciente alcanzó la respuesta completa, 3 pacientes alcanzaron la respuesta parcial y 2 pacientes progresaron. Once pacientes (46%) presentaron neutropenia de grado iii / iv , 10 pacientes (42%) presentaron neutropenia febril y un paciente (4%) presentó trombocitopenia de grado iv . La mediana de supervivencia global fue de 50,7 meses (intervalo de confianza del 95%: 8–93,3) y la de supervivencia libre de enfermedad fue de 18,4 meses (intervalo de confianza del 95%: 18,1–18,7).

Conclusiones

En esta serie de pacientes, la mayoría de edad avanzada y con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento con doxorrubicina liposomal no pegilada como parte de la pauta R-COMP ha demostrado ser eficaz. La toxicidad observada fue aceptable.

Artículo

Introducción

Las antraciclinas constituyen un grupo de fármacos de uso común en el tratamiento de pacientes con neoplasias sólidas y hemopatías malignas. En los pacientes con linfomas no hodgkinianos (LNH), especialmente en los que tienen histología agresiva, las antraciclinas constituyen un componente clave de las pautas de quimioterapia. Así, la pauta COMP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) asociada a rituximab (R-COMP) —en los casos en los que las células neoplásicas expresan CD20— está considerada en la actualidad como el tratamiento estándar en primera línea de los pacientes con linfoma B difuso de célula grande (LBDCG)1.

Uno de los efectos secundarios que limita el uso de las antraciclinas es la cardiotoxicidad, provocada por la formación de complejos entre iones férricos y la antraciclina dentro del miocito. Estos complejos son tóxicos por sus propiedades oxidativas y dan lugar a la producción de radicales libres altamente reactivos que dañan la membrana lipídica y conducen a la muerte celular de los miocitos. Varios estudios han relacionado la aparición de dicha cardiotoxicidad con la edad avanzada, dosis acumuladas altas de doxorrubicina, factores de riesgo cardiovascular y cardiopatía previa, entre otros2,3,4.

La doxorrubicina liposómica no pegilada ha demostrado tener una igual eficacia y menor cardiotoxicidad cuando se compara con la doxorrubicina convencional en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico5. En varios estudios en pacientes con LNH se han observado tasas de respuesta con pautas que contienen doxorrubicina liposómica no pegilada similares a las obtenidas con doxorrubicina convencional, con escasa incidencia de episodios cardiovasculares, tanto clínicos como subclínicos6,7,8,9,10,11,12.

El objetivo de este estudio fue valorar la eficacia y la seguridad de las pautas de quimioterapia que incluyen doxorrubicina liposomal no pegilada en pacientes diagnosticados de LNH en 2 hospitales universitarios.

Pacientes y método

Se realizó un análisis retrospectivo de 26 pacientes diagnosticados de LNH que recibieron tratamiento con pautas de quimioterapia que incluían doxorrubicina liposomal no pegilada entre enero de 2003 y septiembre de 2008 en los servicios de Hematología del Institut Català d’Oncologia, en los hospitales Germans Trias i Pujol de Badalona y Josep Trueta de Girona.

De cada paciente se registró el diagnóstico histológico y las características clínicas y biológicas, tales como factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, obesidad y antecedentes de cardiopatía), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), valores séricos de lactato deshidrogenasa y beta-2-microglobulina, estadio, presencia de masa voluminosa y, en los pacientes diagnosticados de LBDCG y linfoma folicular de grado 3, se calculó el Índice Pronóstico Internacional. Se recogió también la fase de la enfermedad en la que se administró la doxorrubicina liposomal no pegilada (el diagnóstico o la recaída).

La eficacia del tratamiento se evaluó en términos de respuesta global (respuesta completa [RC] y respuesta parcial [RP]), supervivencia libre de enfermedad (SLE), definida como el tiempo transcurrido desde la RC hasta la recaída, y supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la muerte.

Para evaluar la toxicidad, hematológica y no hematológica, relacionada con el tratamiento, se recogió la incidencia de neutropenia de grado iii / iv , el uso de factor estimulante de colonias granulocíticas (ya fuera como profilaxis primaria o secundaria de la neutropenia febril), la trombocitopenia de grado iii / iv , la necesidad de transfusión de concentrados de hematíes y de plaquetas, la incidencias de infecciones y la aparición de episodios cardiovasculares clínicos.

Análisis estadístico

Las características basales se describieron como frecuencia y porcentajes. Las curvas actuariales de supervivencia se realizaron según el método de Kaplan-Meier13.

El análisis estadístico se llevó a cabo con el paquete estadístico Statistical Package for Social Sciences, versión 15 para Windows.

Resultados

La edad mediana de los 26 pacientes fue de 76 años (extremos: 42–86) y 15 (58%) eran mujeres. Veinte pacientes (77%) tenían un LBDCG, 5 pacientes (19%) tenían un linfoma folicular y un paciente (4%) tenía un linfoma de células del manto. En la tabla 1 se describen las características clínicas y biológicas de los 26 pacientes. El esquema de quimioterapia utilizado en todos los casos fue R-COMP (rituximab en dosis de 375mg/m2 i.v., día 1; ciclofosfamida en dosis de 750mg/m2 i.v., día 1; doxorrubicina liposomal no pegilada en dosis de 50mg/m2 i.v., día 1; vincristina en dosis de 1,4mg/m2 i.v. [dosis máxima: 2mg/m2], día 1, y prednisona en dosis de 60mg/m2 i.v./p.o., días 1–5) administrado cada 21 días. Veinte pacientes recibieron el tratamiento tras el diagnóstico (primera línea) y 6 pacientes tras una recaída (segunda línea).

Tabla 1. Características clínicas y biológicas de los 26 pacientes de la serie

  n %
Factores de riesgo cardiovascular
Hipertensión arterial 13 50
Dislipidemia 9 35
Diabetes mellitus 6 23
Cardiopatía isquémica 3 12
Obesidad 2 8
Otras cardiopatías 3 12
 
FEVI <50% 3 12
LDH aumentada 13 50
Beta-2-microglobulina aumentada 13 50
 
Estadio
I/II 7 27
III/IV 19 73
 
Masa voluminosa (>10cm) 7 27
 
IPI
0–2 12 57
>2 9 43

FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IPI: Índice Pronóstico Internacional; LDH: lactato deshidrogenasa.

Un paciente de 76 años con cardiopatía isquémica grave con enfermedad de 3 vasos y una FEVI del 26% al inicio del tratamiento tuvo una muerte súbita tras la administración del primer ciclo de tratamiento para un LBDCG. Otro paciente falleció por progresión del linfoma después del primer ciclo de R-COMP.

En el momento del presente análisis, los 26 pacientes fueron evaluables para los resultados de eficacia y toxicidad.

De los 20 pacientes que se trataron tras el diagnóstico, 16 pacientes (80%) obtuvieron una respuesta, 11 pacientes (55%) obtuvieron RC y 5 pacientes (25%) obtuvieron RP; 3 pacientes (15%) progresaron y un paciente (5%) presentó muerte en inducción. De los 6 pacientes tratados tras la recaída, 4 respondieron (1 RC y 3 RP) y 2 progresaron. De los 11 pacientes que se trataron tras el diagnóstico y alcanzaron la RC, 4 (20%) recayeron con posterioridad.

En la figura 1 se muestran las curvas de SG y SLE de los pacientes del estudio. La mediana de SLE en los pacientes tratados en primera línea fue de 18,4 meses (intervalo de confianza del 95%: 18,13–18,67 y la de SG fue de 50,67 meses (intervalo de confianza del 95%: 8–93,3).

Supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad de los 20 pacientes tratados en primera línea.

Figura 1. Supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad de los 20 pacientes tratados en primera línea.

Por lo que a toxicidad hematológica se refiere, 11 pacientes (42%) presentaron neutropenia de grado iii / iv , un paciente (4%) presentó trombocitopenia de grado iii / iv con requerimiento de soporte transfusional con concentrados de plaquetas, y 11 pacientes (42%) presentaron anemia que requirió transfusión de concentrados de hematíes. Respecto a la toxicidad no hematológica, 10 pacientes (38%) presentaron infecciones secundarias a neutropenia de grado iii / iv .

Discusión

Este estudio ha demostrado que la administración de una pauta de quimioterapia con R-COMP, que incluye doxorrubicina liposomal no pegilada, produjo una tasa de respuestas elevada en esta serie de pacientes, la mayoría de edad avanzada y con LNH agresivo. Además, la toxicidad, en especial la cardiovascular, fue aceptable.

Desde el punto de vista de la eficacia, los resultados han sido comparables a los de otros estudios descritos en la bibliografía médica, en los que se ha evaluado la eficacia de la doxorrubicina liposomal no pegilada, en muchos casos con una pauta de quimioterapia similar o idéntica a la del presente estudio6,7,8,9,10. Así, Levine et al6 realizaron un estudio de fase i / ii en el que se incluyeron 42 pacientes diagnosticados de LNH agresivo tratados según la pauta COMP con dosis crecientes de doxorrubicina liposomal no pegilada, en el que se observó una tasa de respuesta global de un 81%, muy similar a la de otro estudio posterior del mismo grupo en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana7. Estos resultados se reprodujeron posteriormente en los estudios de Herrero et al8 (en este caso con el mismo esquema de quimioterapia que en nuestro estudio, pero administrado cada 14 días), o en los de Rigacci et al9 (que incluyen pacientes de alto riesgo, como son la edad avanzada, la presencia de cardiopatía previa o el haber recibido tratamiento con antraciclinas) y de Visani et al10 (en el que destaca asimismo la elevada edad de los pacientes). En este último estudio10, ninguno de los pacientes que alcanzó la RC había presentado recaída en el momento del análisis, con una probabilidad de SG del 83% a los 24 meses.

El principal aspecto por evaluar en cuanto a toxicidad es la toxicidad cardíaca. La cardiotoxicidad por antraciclinas constituye un problema de primer orden y se ha estudiado especialmente en la población infantil y en los pacientes con neoplasias sólidas, sobre todo en mujeres con cáncer de mama. En pacientes con LNH, la cardiotoxicidad constituye también un efecto adverso relevante. Así, Haddy et al3 estudiaron un grupo de 103 pacientes jóvenes (edad inferior a 20 años) diagnosticados de LNH y tratados con antraciclinas y, tras un seguimiento prolongado, observaron que el efecto tardío predominante fue la aparición de cardiotoxicidad, que apareció en 8 de los 57 pacientes (14%) que recibieron doxorrubicina en dosis acumuladas superiores a 200mg/m2. Estudios posteriores describieron una incidencia de cardiotoxicidad secundaria a doxorrubicina (clínica y subclínica, definida esta última como disminución de la FEVI sin clínica de insuficiencia cardíaca) del 204 y del 27%2, respectivamente.

Las pautas de quimioterapia que incluyen doxorrubicina liposomal no pegilada han demostrado una baja incidencia de cardiotoxicidad. Así, en los estudios mencionados anteriormente sólo se presentó cardiotoxicidad en uno9 y 210 pacientes, respectivamente. Estos resultados son similares a los obtenidos en nuestro estudio, en el que únicamente se registró un episodio cardiovascular clínico, aunque no pudo valorarse la toxicidad cardíaca subclínica al no realizarse valoración de FEVI tras el tratamiento.

Por lo que respecta a otras toxicidades relacionadas con la administración de antraciclinas, principalmente la toxicidad hematológica, la aparición de neutropenia de grado iii / iv en el presente estudio fue similar a la registrada en otros estudios que han utilizado esta formulación de doxorrubicina liposómica (incidencia de neutropenia de entre un 26 y un 75%)6,9,10.

El presente estudio presenta una serie de limitaciones, entre ellas las inherentes a cualquier estudio retrospectivo. Se trata de una serie corta de pacientes, pero, a pesar de esto, los resultados observados son similares a los descritos en estudios prospectivos de pacientes con linfomas tratados con doxorrubicina liposómica no pegilada. Otra limitación sería la imposibilidad de evaluar la toxicidad cardíaca subclínica, para lo que se requiere la práctica de una FEVI al acabar el tratamiento.

En conclusión, los resultados de este estudio retrospectivo demuestran que la doxorrubicina liposomal no pegilada puede ser de utilidad en el tratamiento de los linfomas agresivos en pacientes con riesgo incrementado de cardiotoxicidad, aunque el verdadero papel de este fármaco deberá establecerse en estudios prospectivos controlados.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Financiación

Estudio financiado en parte con la beca P-EF/08 de la Fundación Internacional José Carreras Para la Lucha contra la Leucemia (FIJC) y RD 06/0020/1056 de la Red Temática y de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC).

Recibido 5 Mayo 2009
Aceptado 15 Mayo 2009

Autor para correspondencia. jribera@iconcologia.net

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