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SCImago Journal & Country Rank
doi: 10.1157/13070862

Efectividad de la gabapentina en el tratamiento de la espasticidad: estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo

Gabapentin for spasticity: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial

Alessandro Formica a, Katia Verger b, Josep M Sol c, Claudia Morralla d

a Servicio de Neurología. Hospital Nuestra Señora de Aránzazu. San Sebastián. Guipúzcoa. España.
b Unidad Médica. Departamento de Investigación Clínica. Área de Neurociencias. Pfizer, S.A. Barcelona.
c Unidad Médica. Departamento de Biometría. Pfizer, S.A. Barcelona.
d Fundació Institut Català de Farmacologia. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.

Palabras Clave

Espasticidad. Ensayo clínico. Motoneurona superior. Gabapentina.

Keywords

Spasticity. Clinical trial. Upper motoneuron. Gabapentin.

Resumen

Fundamento y objetivo: Demostrar la eficacia y seguridad de la gabapentina en el tratamiento de la espasticidad asociada al síndrome de motoneurona superior. Pacientes y método: En este ensayo de doble ciego piloto, de 10 semanas de duración, se aleatorizó a 30 pacientes con lesiones en el tracto piramidal para recibir hasta 3.600 mg/día de gabapentina (n = 15) o placebo (n = 15). La variable principal fue el valor de la escala de Ashworth. Las variables secundarias fueron la escala de frecuencia de espasmos, la amplitud máxima de movimientos, el índice de amplitud H/M, el índice de Barthel para la calidad de vida y los acontecimientos adversos. La evaluación de los datos se ha realizado mediante un análisis por intención de tratar. Resultados: El grupo gabapentina presentó una mejora significativa de los valores totales de la escala de Ashworth y de los valores para grupos de músculos individuales afectados. No se observaron diferencias significativas para el valor total de la escala de frecuencia de espasmos entre los 2 grupos; sin embargo, la gabapentina resultó eficaz en todas las visitas al analizar los grupos de músculos afectados individualmente. La gabapentina no modificó los valores de la amplitud de movimientos, el índice de amplitud H/M ni el índice de Barthel. No se observó ninguna alteración de la marcha ni del desplazamiento durante el tratamiento con gabapentina. Los acontecimientos adversos relacionados ocurrieron con menor frecuencia en el grupo gabapentina, y menos pacientes tratados con ésta tuvieron que abandonar la medicación por los acontecimientos adversos. Conclusiones: La gabapentina en dosis de 2.700 a 3.600 mg/día es eficaz y segura para el tratamiento de la espasticidad asociada al síndrome de la motoneurona superior.

Artículo

La espasticidad es un trastorno motor frecuente en pacientes con disfunción del sistema nervioso central debido a lesiones en la motoneurona superior. La espasticidad se puede definir como un aumento dependiente de la velocidad de los reflejos tónicos de estiramiento. Otras manifestaciones incluyen debilidad, sacudidas exageradas de los tendones, aumento de los reflejos cutáneos, espasmos musculares espontáneos y un aumento del tono muscular y de las contracturas1. Puesto que los tratamientos actuales para la espasticidad generalizada tienen una eficacia limitada y un perfil insatisfactorio de efectos secundarios (entre los que se incluye un aumento de la debilidad), el tratamiento de esta enfermedad sigue siendo difícil2-4.

Lo ideal sería que un fármaco antiespástico fuera eficaz, tuviera un perfil satisfactorio de efectos secundarios y una farmacocinética con un potencial mínimo de interacción con otros fármacos. No debería exacerbar la debilidad de los pacientes ni los problemas en la marcha, que son efectos secundarios que con frecuencia se observan con los tratamientos habituales contra la espasticidad4,5.

La gabapentina es un fármaco anticonvulsivo, con un nuevo mecanismo de acción aprobado como tratamiento suplementario en las convulsiones parciales, con o sin generalización secundaria6-10. También está aprobado su uso pediátrico en la epilepsia y como monoterapia para el tratamiento del dolor neuropático en muchos países. Estructuralmente, la gabapentina está relacionada con el neurotransmisor, ácido gammaaminobutírico (GABA). La gabapentina parece tener un mecanismo de acción diferente de los fármacos disponibles relacionados con el GABA. Aunque no se conoce del todo sus mecanismos de acción celulares, existen diversas hipótesis11,12. Algunos estudios han señalado que es eficaz para controlar algunas de las características de la espasticidad13-16.

La farmacocinética de la gabapentina la convierte en un fármaco ideal para el uso clínico17. En general, las pruebas de estudios anteriores demuestran que la gabapentina tiene una baja toxicidad sistémica. Los acontecimientos adversos (AA) que se han registrado con mayor frecuencia en pacientes tratados con gabapentina son: somnolencia, mareos, ataxia, fatiga y nistagmo18,19. El presente estudio se diseñó para evaluar la eficacia y la seguridad de la gabapentina comparada con placebo en el tratamiento de la espasticidad en pacientes con síndrome de motoneurona superior.

Pacientes y método

El presente estudio a doble ciego, aleatorizado, paralelo, de 10 semanas de duración con gabapentina comparada con placebo se llevó a cabo en el Hospital Nuestra Señora de Aránzazu (San Sebastián). El reclutamiento de pacientes se inició el 27 de enero de 1998 y el último paciente que completó el estudio lo hizo el 20 de febrero de 2001. El comité ético del centro del estudio y la Agencia Española del Medicamento aprobaron el protocolo del estudio. Antes de participar en el estudio, se obtuvo el consentimiento informado de cada paciente por escrito. El presente estudio se realizó según la Declaración de Helsinki, cumpliendo con las directrices de la buena práctica clínica.

Tras un período basal de un día, se aleatorizó a los pacientes a recibir gabapentina o placebo. Se preparó un programa de aleatorización independiente para el centro del estudio en bloques de 4. Se administraron cápsulas de idéntico tamaño, color y aspecto exterior que contenían 300 mg de gabapentina o de placebo, en paquetes de 50 cápsulas. La medicación del estudio se empaquetó y se etiquetó previamente con números secuenciales de pacientes, según el programa de aleatorización. En el centro del estudio, cada paciente que cumplió con los criterios de inclusión al final del período basal recibió el siguiente número consecutivo de paciente y se le entregó la correspondiente medicación del estudio preetiquetada. Los códigos de aleatorización se guardaron en la farmacia del hospital y con el promotor, separados de la medicación. Los códigos del tratamiento se rompieron cuando todos los pacientes hubieron completado o abandonado la fase de doble ciego y después de haber identificado todas las exclusiones de datos.

Durante un período de 8 semanas se aumentó la dosis del medicamento en estudio cada 5 días, con una dosis inicial de 300 mg/día hasta alcanzar los 3.600 mg/día en la semana 8. Los pacientes tomaron una dosis de 300 mg/día por la noche durante los primeros 5 días; 600 mg/día (en 2 tomas) durante los siguientes 5 días y 900 mg/día (3 tomas) durante 4 días. Antes de volver a aumentar la dosis, se examinó a los pacientes en la visita 2 en busca de efectos secundarios. En caso de observarlos, o un empeoramiento de la marcha o de la capacidad de desplazamiento, se limitó la administración del fármaco. Sin la aparición de efectos secundarios, la dosis se aumentó a 1.800 mg/día siguiendo el mismo programa antes descrito. En la visita 3 se realizó la misma evaluación al paciente que en la visita 2 y la dosis se aumentó hasta alcanzar los 2.700 mg/día. Después de la visita 4, se tenía que alcanzar una dosis objetivo de 3.600 mg/día en la visita 5 y mantener la misma dosis (3.600 mg/día) hasta la visita 6. El cumplimiento se evaluó a través de un cuestionario al paciente y examinando brevemente la medicación devuelta.

Los pacientes eran varones o mujeres (edades comprendidas entre 12 y 75 años) con lesiones en el tracto piramidal, con una puntuación de 1 o superior en la escala de Ashworth en al menos un músculo y/o una puntuación de 1 o superior en la escala de frecuencia de espasmos. Las mujeres embarazadas o lactantes no se incluyeron en el estudio y las que se hallaban en edad fértil tenían que utilizar un método anticonceptivo eficaz. Las pacientes tenían que estar dispuestas a tomar la medicación de forma correcta, seguir las instrucciones del investigador y presentarse a las visitas programadas.

De los 30 pacientes aleatorizados (grupo gabapentina: 15; grupo placebo: 15), 25 completaron el estudio (fig. 1). Todos los pacientes aleatorizados recibieron el tratamiento de acuerdo con el programa descrito, salvo uno que, en la visita 6, recibió 1.800 mg/día en lugar de 3.600 mg/día (tabla 1). No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos de tratamiento por lo que respecta a las características demográficas y a las mediciones basales (tabla 2). La edad media (desviación estándar) fue de 50,6 (15,6) y 47,5 (17,0) años para los grupos de gabapentina y placebo, respectivamente.

Fig. 1. Distribución de los pacientes en el estudio.

Se excluyó a los pacientes con insuficiencia hepática o renal; a los que seguían un tratamiento de rehabilitación, salvo que estuvieran en un programa estable desde hacía más de 3 meses; a los que presentaban hipersensibilidad a la gabapentina; a los que habían recibido toxina botulínica en los últimos 6 meses; a las embarazadas o lactantes o que tenían intención de quedarse embarazadas durante el período de estudio; a los que habían recibido algún fármaco en estudio durante los 3 meses anteriores; a los que tenían un historial y/o hallazgos clínicos que pudieran indicar una enfermedad progresiva del sistema nervioso central o un historial de enfermedad grave que hubiera requerido tratamiento médico continuado durante los 6 meses anteriores. Sólo se permitió la participación de pacientes tratados con otros fármacos con actividad antiespástica potencial si el régimen de dicho fármaco no se iba a modificar durante el estudio. En el caso de que los pacientes abandonaran su actual medicación antiespástica, se requeriría un período de lavado de al menos una semana antes de iniciar la medicación en estudio. Sólo un paciente siguió con otro tratamiento antiespástico y no hubo cambios en las dosis entre las visitas basal y final. Se retiraría del estudio a los pacientes que presentaran alguno de los siguientes acontecimientos: a) aumento en la dificultad de la marcha o en el desplazamiento debido a la falta de espasticidad; b) demasiados AA o bien AA graves; c) enfermedad concurrente grave, o d) incumplimiento significativo del protocolo del estudio, definido como la pérdida de 9 dosis consecutivas. Los pacientes podían abandonar el estudio en cualquier momento.

El parámetro principal de eficacia fue el valor del tono muscular, valorado según la escala de Ashworth20. La evaluación incluía un total de 5 grupos de músculos de las extremidades superiores (aductores del brazo, flexores del codo, pronadores del antebrazo, flexores carpianos y flexores de los dedos) y 5 grupos de músculos de las extremidades inferiores (aductores del muslo, extensores del muslo desde la cadera, extensores de la rodilla, extensores dorsales del pie y supinadores internos del pie). La puntuación de cada paciente era la suma de todas las puntuaciones de cada grupo de músculo afectado (0-4 para cada grupo de músculo). En el caso de pacientes con hemiplejía se sumaron las puntuaciones de las extremidades superiores e inferiores; en pacientes con paraplejía, se sumaron las puntuaciones de las extremidades inferiores. En los pacientes con cuadriplejía, se sumaron las puntuaciones de todas las extremidades y se dividió el total por 2. Los parámetros de eficacia secundaria incluían: la frecuencia de los espasmos musculares, calculada según la escala de frecuencia de espasmos21; la amplitud máxima de movimiento22; el índice H/M; la puntuación del índice de Barthel23, que calcula la funcionalidad de los pacientes con lesiones en el tracto piramidal; el porcentaje de pacientes que completaron el tratamiento, y los resultados neurofisiológicos24. Los últimos 3 factores del índice de Barthel están relacionados con la debilidad provocada por un descenso de la espasticidad. La escala de frecuencia de espasmos y la amplitud máxima de movimiento se valoraron del mismo modo que se describe para la escala de Ashworth.

Se registró la información de los AA a fin de evaluar la seguridad de la gabapentina. Se anotaron la incidencia, la intensidad y la relación con el fármaco en estudio. El número y el porcentaje de pacientes que experimentaron todos los AA y los AA que estaban relacionados con el fármaco se resumieron antes de romper el ciego. Se consideraron AA relacionados con el fármaco en estudio los acontecimientos que el investigador estimaba que estaban segura, probable o posiblemente relacionados con la medicación en estudio y para los que no se disponía de información suficiente que permitiera una valoración de la asociación. No se resumieron los AA que se iniciaron y cesaron durante el período basal o que ya existían durante la fase basal y que continuaron existiendo durante la fase de doble ciego sin un aumento de la intensidad ni de la frecuencia. También se consideraron AA los valores analíticos anómalos confirmados a través de repetidas pruebas. Se definieron como AA graves los acontecimientos que fueran fatales, amenaza de vida, permanentemente discapacitantes, relacionados con el cáncer, que requerían una prolongada hospitalización, que implicaban una sobredosis o que causaban alguna anomalía congénita. No se registró como AA la hospitalización para cirugía electiva o diagnóstica para enfermedades preexistentes.

Análisis estadístico

El tamaño muestral se decidió según la población de pacientes en teoría disponibles; es decir, la afluencia esperada de pacientes durante el reclutamiento. Puesto que el estudio se limitaba a 30 pacientes en un centro de estudio, el presente estudio se consideró piloto. Se consideró clínicamente relevante una diferencia de 4 puntos con respecto a la puntuación basal del tono muscular usando la escala de Ashworth25.

Todos los datos se analizaron con la intención de tratar. Se siguió el criterio LOCF (last observation carried forward) en los pacientes que no completaron el estudio. Se analizaron los datos del tono muscular obtenidos por la escala de Ashworth usando un análisis de la covarianza de medidas repetidas (ANCOVA) para comparar la media de la puntuación final entre tratamientos con la puntuación inicial como covariante. Se analizó la interacción tratamiento-visita. También se evaluaron los análisis entre las visitas basal y de seguimiento y el porcentaje de cambio. Se utilizaron las medias ajustadas para así tener en cuenta las variaciones individuales y para valorar mejor las diferencias entre los grupos. También se utilizó ANCOVA con la puntuación inicial como covariante para comparar la media de las puntuaciones finales entre tratamientos para la escala de frecuencia de espasmos, la amplitud máxima de movimiento, el índice de Barthel y el índice de amplitud H/M. Se evaluó asimismo el porcentaje de cambio de estos parámetros. Puesto que sólo un número limitado de pacientes presentaba espasmos, se realizó un análisis no paramétrico de los sujetos que respondieron (mejoría superior al 50%) y de los que no respondieron (mejoría inferior al 50%) usando la prueba bilateral exacta de Fisher para la escala de frecuencia de espasmos. Todos los análisis estadísticos se realizaron con la versión 6.12 de SAS, con * = 0,05. Los análisis programados se documentaron y se concretaron antes de romper el ciego de la medicación en estudio.

Resultados

La gabapentina redujo el tono muscular, calculado por la puntuación total de la escala de Ashworth. Las puntuaciones descendieron en la semana 2 respecto a la basal y fueron significativamente inferiores en comparación con el placebo a partir de la semana 6 inclusive (fig. 2).

Fig. 2. El tono muscular se calculó con la escala de Ashworth. Los datos se presentan como media ajustada (desviación estándar). *p < 0,05; **p < 0,01.

Fig. 3. Porcentaje de mejoría en la escala de espasmos de cada visita cuando se analizaron los grupos de músculos individuales afectados. *p < 0,05; **p < 0,01.

En la tabla 3 se resumen las puntuaciones medias de los pacientes para la escala de frecuencia de espasmos. Sólo 15 pacientes (5 en el grupo tratado con gabapentina y 10 en el grupo placebo) presentaban espasmos cuando fueron aleatorizados. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de tratamiento ni para la media ajustada ni para el porcentaje de cambio. Sin embargo, cuando sólo se analizaron grupos de músculos afectados (fig. 3), los valores con respecto al basal de la gabapentina comparada con placebo fueron significativamente diferentes en cada visita posterior. El análisis no paramétrico de los pacientes que respondieron (mejoría superior al 50%) y de los pacientes que no respondieron (mejoría inferior al 50%) demostró que, mientras que todos los pacientes (5/5; 100%) del grupo de la gabapentina respondieron, sólo lo hizo un 40% (4/10) de los del grupo placebo (p = 0,0440).

Tal como se observa en la tabla 4, las puntuaciones totales del índice de Barthel no fueron significativamente diferentes desde la visita basal hasta la visita 6 entre los grupos gabapentina y placebo. Las puntuaciones de los últimos 3 ítems del índice de Barthel obtenidos en la visita basal y en la visita 6 fueron parecidas para los grupos de gabapentina y placebo. Tampoco hubo diferencias significativas entre la gabapentina y el placebo en el grado de amplitud máxima de movimiento de los grupos de músculos afectados o en el índice de amplitud H/M (no se indican los resultados).

Por lo que se refiere a la seguridad, la incidencia general de los AA fue similar en los pacientes tratados con gabapentina y con placebo (tabla 5). Los AA relacionados y los AA graves aparecieron en menor frecuencia en el grupo gabapentina que en el grupo placebo (tabla 5). En la tabla 6 se resumen los AA que se experimentaron en un mínimo de 2 casos en ambos grupos de tratamiento. Los AA más registrados fueron la ataxia y la somnolencia. Un paciente tratado con gabapentina tuvo que interrumpir el tratamiento por cefalea, que se definió como leve y que no se consideró relacionada con el fármaco en estudio. Dos pacientes del grupo placebo abandonaron el estudio como consecuencia de los AA (uno presentaba confusión, astenia, prurito, alergia y mareo; el otro tenía eritema multiforme). Dos pacientes tuvieron AA graves; ambos pertenecían al grupo placebo. Dichos AA fueron eritema multiforme y lesión accidental; esta última requirió la hospitalización del paciente. No se registró ninguna muerte durante el estudio.

Discusión

En el presente estudio, la gabapentina fue un fármaco antiespástico efectivo, seguro y bien tolerado en pacientes con síndrome de motoneurona superior. Según la escala de Ashworth, la gabapentina redujo de un modo significativo el tono muscular. Se observaron diferencias significativas en el tono muscular de los pacientes tratados con gabapentina y con placebo25. La gabapentina no redujo de un modo significativo la frecuencia de espasmos de los pacientes, puede que debido al reducido poder estadístico, ya que sólo 15 pacientes los presentaban. Cuando sólo se analizaron los grupos de músculos afectados con la escala de frecuencia de espasmos, la gabapentina redujo significativamente los espasmos musculares. La eficacia del fármaco en el tratamiento de la espasticidad también se demostró por el hecho de que todos los pacientes del grupo tratado con él respondieron, en comparación con un 40% de los pacientes del grupo placebo, aunque sólo se analizó el subgrupo evaluable de 15 pacientes (5 con gabapentina frente a 10 con placebo). La gabapentina fue segura y bien tolerada, con una tasa de AA comparable al placebo.

A diferencia de los resultados de la escala de Ashworth, no se observaron diferencias significativas en la puntuación total del índice de Barthel entre los 2 grupos. Es posible que esta medición no sea lo bastante sensible para evaluar los cambios en las actividades diarias de los pacientes. Además, los pacientes presentaban valores casi normales en la fase basal, lo que no se esperaba en el momento de diseñar el estudio. Tampoco hubo diferencias en los últimos 3 ítems del índice de Barthel. Esto indica que quizá la gabapentina no induzca un empeoramiento de la marcha o de la capacidad de desplazamiento, que son 2 de los AA que con frecuencia se observan con otros fármacos antiespásticos4,5. La falta de diferencias significativas por lo que respecta a la amplitud máxima de movimientos entre los grupos puede que se deba a que los pacientes presentaban una pequeña limitación de la amplitud máxima de movimiento en la fase basal.

Varios estudios han demostrado la eficacia de la gabapentina en el tratamiento de la espasticidad13-16. Cutter et al16 observaron mejorías considerables en la escala de Ashworth y la escala de frecuencia de espasmos con gabapentina (2.400 mg/día) en dosis similares a las utilizadas en este estudio (¾ 3.600 mg/día). Cuando se han utilizado dosis inferiores, la eficacia ha sido limitada. Sin embargo, algunos estudios han revelado reducciones significativas, aunque no drásticas, de la espasticidad en la escala de Ashworth con la gabapentina (1.200 mg/día)13,14. Con una dosis de 1.200 mg/día, la gabapentina no mejora la puntuación de una prueba neurofisiológica cuantitativa15. Por consiguiente, su efecto antiespástico parece estar relacionado con la dosis, de modo que ofrece una mayor mejoría con dosis comprendidas entre 2.700 y 3.600 mg/día. La tizanidina, un tratamiento oral habitualmente prescrito como fármaco antiespástico, mostró mejoría significativa de un 24 a un 37% en la escala de Ashworth, pero una mejoría no tan marcada en la escala de frecuencia de espasmos25-27.

Es posible que la gabapentina tenga varios mecanismos de acción. Puesto que el baclofeno (un agonista de GABAb) posee una actividad antiespástica28 y la gabapentina está estructuralmente relacionada con el neurotransmisor GABA, creemos que su efecto antiespástico está mediado por un efecto gabaérgico del neurotransmisor11. En este estudio se midió el índice de amplitud H/M para determinar un posible mecanismo de acción relacionado con el GABA. El baclofeno reduce la prueba neurofisiológica del índice de amplitud H/M, mientras que la tizanidina, otro fármaco antiespástico habitualmente utilizado, no lo hace28. Al igual que la tizanidina, la gabapentina no tuvo ningún efecto sobre este parámetro. Por tanto, su mecanismo de acción no parece realizarse a través de un efecto gabaérgico. Otra posibilidad consistiría en que, dado que los efectos antinociceptivos de la gabapentina pueden estar relacionados con una interacción con neuronas de la médula espinal a través de una acción antagonista sobre los receptores AMPA12, es posible que el efecto antiespástico del fármaco implique un mecanismo de acción similar. Se deberían realizar pruebas neurofisiológicas más precisas para llegar a esta conclusión.

La seguridad de la gabapentina se demostró por la baja frecuencia y levedad de los AA, y es similar a la descrita en ensayos clínicos previos que han demostrado su eficacia en la epilepsia y el dolor neuropático17,29,30. En el presente estudio, sólo un paciente del grupo gabapentina interrumpió el tratamiento debido a una cefalea leve, que no se consideró relacionada con el fármaco en estudio. Durante el período de seguimiento no se registró ningún AA grave en el grupo gabapentina, y tampoco hubo muertes en ninguno de los 2 grupos de tratamiento. En un estudio con tizanidina, la somnolencia, la sequedad de boca y la debilidad fueron 2 veces más frecuentes en el grupo tratado con tizanidina que en el grupo placebo. Resultados similares a los observados con tizanidina se obtuvieron con el baclofeno3-5. Éste también aumentó la debilidad muscular.

En definitiva, el presente estudio demuestra la eficacia y la seguridad de la gabapentina como fármaco antiespástico, en dosis comprendidas entre 2.700 y 3.600 mg/día, en pacientes con síndrome de motoneurona superior. La eficacia se demostró mediante la escala de Ashworth, tanto por paciente como por grupo de músculos individuales, y usando la escala de frecuencia de espasmos para los músculos afectados individuales (información no presentada). Aunque los mecanismos por los que la gabapentina ejerce su actividad antiespástica requieren investigaciones adicionales, este estudio revela que podría ser un tratamiento para la espasticidad. Se requieren ensayos más amplios y probablemente de mayor duración para demostrar todavía más esta eficacia sobre la espasticidad.

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