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doi: 10.1157/13085287

Efectos del tratamiento sustitutivo con levotiroxina en el perfil lipídico de pacientes con hipotiroidismo subclínico leve

Effects of levothyroxine replacement on lipid profile in patients with mild subclinical hypothyroidism

Agustín Ángel Merchante-Alfaro a, Miguel Civera-Andrés a, Nieves Atiénzar-Herráez a, José María Tenías-Burillo b, Edecia Ochoa-Ávila c, Isidoro Martínez-Moreno a

a Unidad de Endocrinología. Servicio de Medicina Interna. Hospital Lluís Alcanyís. Xàtiva. Valencia
b Servicio de Medicina Preventiva. Hospital Lluís Alcanyís. Xàtiva. Valencia.
c Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital Lluís Alcanyís. Xàtiva. Valencia. España.

Palabras Clave

Hipotiroidismo subclínico. Tratamiento con levotiroxina. Perfil lipídico.

Keywords

Subclinical hypothyroidism. Levothyroxine replacement. Lipid profile.

Resumen

Fundamento y objetivo: Estudiar los efectos del tratamiento sustitutivo con levotiroxina (L-T4) en el perfil lipídico plasmático en pacientes con hipotiroidismo subclínico leve, definido como concentraciones séricas de tirotropina (TSH) entre 5 y 10 mU/l y normales de tiroxina libre. Pacientes y métodos: Se estudió de forma prospectiva a 89 pacientes con hipotiroidismo subclínico leve ­10 varones, 79 mujeres; TSH media (desviación estándar) de 7,9 (1,3) mU/l­. En 46 sujetos los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea fueron positivos y se les prescribió tratamiento con L-T4. Los 43 sujetos con anticuerpos negativos no fueron tratados y formaron el grupo control. En ambos grupos valoramos el perfil lipídico en situación basal y a las 40 semanas. Resultados: No hubo diferencias significativas en la edad, los valores de TSH, de tiroxina libre y de lípidos plasmáticos entre ambos grupos en situación basal. En todos los pacientes tratados la TSH se normalizó a las 40 semanas. No hallamos diferencias significativas en los cambios entre la situación basal y a las 40 semanas entre los grupo de tratamiento y control, expresadas como la media del cambio en el grupo tratado menos la media del cambio en el grupo control y el intervalo de confianza (IC) del 95%, en el colesterol total (­0,27 mmol/l; IC del 95%, ­0,69 a 0,16 mmol/l) ni en el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (­0,28 mmol/l; IC del 95%, ­0,61 a 0,05 mmol/l). Conclusiones: El tratamiento sustitutivo con L-T4 no induce cambios de relevancia clínica sobre el perfil lipídico en pacientes con hipotiroidismo subclínico leve.

Artículo

El hipotiroidismo subclínico (HS) es la alteración bioquímica más precoz en el hipotiroidismo primario y puede definirse como la elevación de las concentraciones plasmáticas de tirotropina (TSH) con concentraciones normales de hormonas tiroideas totales o libres. Su prevalencia en la población adulta es del 2 al 12%, con un pico del 15-20% en mujeres mayores de 65 años1-4. Con frecuencia es un hallazgo bioquímico aislado y no existe acuerdo general sobre la necesidad y el momento de iniciar el tratamiento con levotiroxina (L-T4), ni sobre los beneficios clínicos que aporta dicho tratamiento. La presencia de títulos elevados de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (APT) se asocia a un mayor riesgo de evolución a un hipotiroidismo franco2,5,6, y por eso numerosos autores consideran que es determinante para iniciar el tratamiento con L-T4. Asimismo, los valores de TSH superiores a 10 mU/l, el embarazo, la presencia de bocio y/o síntomas de hipotiroidismo suelen aceptarse como criterios de tratamiento7-10.

La asociación del HS con un perfil lipídico adverso y un aumento del riesgo cardiovascular sigue siendo un asunto controvertido. El estudio de Rotterdam puso de manifiesto una posible asociación entre HS y aterosclerosis en mujeres11; sin embargo, el estudio Wickham, con un seguimiento de 20 años, no encontró relación entre el aumento de TSH y riesgo de mortalidad cardiovascular12. Además, los numerosos trabajos que han estudiado la asociación entre HS y alteraciones en el perfil lipídico muestran resultados contradictorios7,8,13.

El efecto del tratamiento con tiroxina sobre el perfil lipídico en estos pacientes también se ha valorado en numerosos trabajos, sin que se hayan aportado datos concluyentes. Los resultados de un metaanálisis14 y de 3 estudios aleatorizados y controlados con placebo publicados recientemente15-17 mostraron que la reducción de los valores de colesterol total (CT) y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) se observaba fundamentalmente en los sujetos que antes de iniciar el tratamiento con L-T4 tenían valores de TSH superiores a 10 mU/ml o valores de CT elevados. Sin embargo, hay que recordar que en la práctica clínica habitual más del 85% de los pacientes con HS presentan valores de TSH inferiores a 10 mU/l18. Hasta el momento, en el único estudio aleatorizado controlado con placebo realizado en este grupo de pacientes, Kong et al17 no encontraron cambios significativos en el perfil lipídico tras la normalización de las cifras de TSH.

El objetivo del presente trabajo es evaluar el efecto del tratamiento con L-T4 en los valores lipídicos plasmáticos en un amplio grupo de pacientes con HS y concentraciones de TSH entre 5 y 10 mU/ml.

Pacientes y métodos

Durante 18 meses se seleccionó por muestreo consecutivo en las Consultas Externas de Endocrinología del Hospital de Xàtiva a 89 pacientes (10 varones y 79 mujeres) con una edad media (desviación estándar) de 49,1 (15,6) años y un índice de masa corporal (IMC) medio de 27,2 (3,1) kg/m2. El criterio principal de selección fue presentar valores de TSH >= 5 y ¾ 10 mU/dl en 2 determinaciones separadas por un intervalo mínimo de 6 meses. En todos los casos, solicitaron la determinación inicial de hormonas tiroideas médicos de atención primaria del área sanitaria. Se excluyó a las mujeres embarazadas y a los sujetos con antecedentes de tiroidectomía, exposición a radiación externa, tratamiento con radioyodo, amiodarona, sales de litio, hipolipemiantes, así como pacientes con enfermedad sistémica o neoplásica, hiperlipemia familiar o secundaria a diabetes mellitus, enfermedad renal o hepática.

Se trata de un estudio observacional de cohortes prospectivo, ya que no se intervino en la asignación del tratamiento. Se crearon 2 grupos de estudio: uno formado por pacientes con criterios para recibir tratamiento con L-T4 según las recomendaciones actuales (presencia de anticuerpos APT con o sin bocio), constituido por 46 sujetos, y un segundo grupo, sin criterios de tratamiento, formado por 43 sujetos, que sirvió como grupo control para evaluar los cambios en el perfil lipídico. El número de pacientes por grupo se calculó con el objetivo de poder detectar diferencias relevantes en la variable principal de estudio (cambios en el cLDL). Consideramos relevantes diferencias de 0,38 mmol/l o mayores. Para una desviación estándar de 1,15-1,28 mml/l, un riesgo alfa del 5% y una potencia del 80%, el número de pacientes por grupo debía ser como mínimo de 30.

Se realizó a todos los sujetos una exploración física y una historia clínica detallada, centrada especialmente en la búsqueda de signos o síntomas de hipotiroidismo. Empleamos un cuestionario de puntuación clínica, en el que se asigna 1 punto a cada signo o síntoma19.

Los 46 pacientes seleccionados con criterios de tratamiento recibieron inicialmente una dosis de 25 µg/día de L-T4 (Levothroid® comprimidos de 50 y 100 µg de L-T4, Aventis Pharma) con incremento de 25 µg cada semana, hasta alcanzar una dosis aproximada de 1 µg/kg/día. Se realizaron determinaciones de TSH y tiroxina (T4) libre a las 8 y 16 semanas para ajustar las dosis. La dosis media requerida de L-T4 fue de 83 (32) µg/día. La duración del estudio para todos los pacientes fue de 40 semanas. En cada visita se recogieron los efectos adversos asociados al tratamiento.

Todos los sujetos siguieron una dieta libre y mantuvieron su actividad física habitual durante el estudio. Asimismo, todos ellos, una vez informados de su inclusión en un estudio relacionado con la salud, firmaron el consentimiento y la autorización para la utilización de sus datos clínicos.

Las muestras de sangre para las determinaciones de TSH, T4 libre y lípidos plasmáticos en situación basal y a las 40 semanas del inicio del estudio se extrajeron tras un período de 12 h de ayuno. Las concentraciones plasmáticas de T4 libre y TSH se midieron con electroquimioluminiscencia en un autoanalizador ELECSYS 2010 (Roche Diagnostics, Manheim, Alemania). Los anticuerpos APT se determinaron por enzimoinmunoanálisis. El CT y los triglicéridos se midieron por métodos enzimáticos (Roche Diagnostics). El colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) se cuantificó con métodos enzimáticos en el sobrenadante tras precipitación del resto de lipoproteínas con dextrano magnesio (Roche Diagnostics). El cLDL se calculó con la fórmula de Friedewald (cLDL = CT ­ (triglicéridos/5 + cHDL).

Análisis estadístico

El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa Stats Direct. Los resultados se expresan como media (desviación estándar). La comparación de los valores basales y a las 40 semanas de seguimiento se realizó con la prueba de la t de Student para datos apareados o con el test de Wilcoxon para grupos pequeños. Se estimaron las diferencias y sus intervalos de confianza (IC) del 95% entre los cambios observados en el grupo de tratamiento respecto a los cambios del grupo control como una medida del efecto del tratamiento con L-T4. Se ajustaron estas diferencias por edad y concentraciones basales de TSH mediante regresión lineal múltiple. También exploramos si existía una posible modificación del efecto de la L-T4 sobre el perfil lipídico dependiendo de si los valores basales de cLDL eran mayores o menores de 3,3 mmol/l.

Resultados

Las características generales de los sujetos incluidos en el estudio en situación basal quedan reflejadas en la tabla 1. No hallamos diferencias significativas entre los pacientes con anticuerpos APT positivos y con anticuerpos negativos al comparar la edad, IMC, valores de TSH, T4 libre, CT, cLDL, cHDL y triglicéridos. No observamos relación entre los valores de TSH y de lípidos plasmáticos en situación basal. Muchos pacientes estaban asintomáticos en el momento de la determinación de las pruebas de función tiroidea, por lo que la puntuación clínica fue muy baja y similar en ambos grupos ­1,26 (0,83) en el de tratamiento y 1,19 (0,79) en el control­. Los síntomas más frecuentes fueron el incremento ponderal, la debilidad muscular y el estreñimiento.

Los valores plasmáticos de TSH disminuyeron significativamente en el grupo tratado frente al control (­4,7 mU/ml; IC del 95%, ­3,9 a ­5,5), mientras que los valores de T4 libre aumentaron significativamente (0,37 ng/ml; IC del 95%, 0,27 a 0,46) (tabla 1). Al finalizar el estudio, en el grupo de tratamiento con L-T4 no se produjo un descenso significativo de las concentraciones plasmáticas de CT, cLDL y triglicéridos al comparar sus valores con los basales, y tampoco al compararlos con los cambios observados en el grupo control. Sí observamos en el grupo de tratamiento un aumento significativo de los valores de cHDL (p = 0,006) y un descenso significativo del índice CT/cHDL (p = 0,004) respecto a la situación basal. Sin embargo, al comparar los cambios observados en el grupo tratado con los del grupo control únicamente fueron significativos los del índice CT/cHDL (­0,38; IC del 95%, ­0,54 a ­0,08) (tabla 1).

No hallamos cambios significativos en la puntuación clínica de los pacientes tratados con L-T4 al concluir el estudio ­1,26 (0,83) en situación basal frente a 0,98 (0,77) a las 40 semanas de tratamiento­.

Tras ajustar las diferencias por edad y concentraciones de TSH, el efecto estimado del tratamiento con L-T4 sobre el perfil lipídico a las 40 semanas de seguimiento en pacientes con HS leve tan sólo mostró cambios significativos en el índice CT/cHDL (­0,4; IC del 95%, ­0,71 a ­0,09).

Cuarenta y siete pacientes tenían concentraciones plasmáticas de cLDL superiores a 3,3 mmol/l. De ellos, 26 presentaban anticuerpos APT positivos y recibieron tratamiento con L-T4; los 21 no tratados constituyeron el grupo control. No hallamos ninguna diferencia en el perfil lipídico entre ambos grupos en situación basal. Tras normalizar los valores de TSH, no apreciamos cambios significativos en el perfil lipídico sobre la situación basal, excepto en el índice CT/cHDL. Los cambios observados en el grupo tratado y con cLDL basal mayor de 3,3 mmol/l tampoco fueron significativos, al compararlos con los observados en el grupo control, en ninguno de los parámetros estudiados, salvo en el índice CT/cHDL (tabla 2).

Al analizar los cambios en el perfil lipídico en los pacientes tratados, según sus valores plasmáticos de cLDL en situación basal fueran superiores o inferiores a 3,3 mmol/l, tampoco hallamos diferencias estadísticamente significativas (fig. 1).

Fig. 1. Efecto del tratamiento con levotiroxina (estimaciones puntuales e intervalos de confianza del 95%) sobre el perfil lipídico a las 40 semanas de seguimiento según el valor basal de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) (grupo 1: valores ¾ 3,3 mmol/l; grupo 2: valores > 3,3 mmol/l) en pacientes con hipotiroidismo subclínico leve. cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad.

En el análisis de regresión lineal, controlando la edad y TSH basal, encontramos prácticamente las mismas diferencias que las mostradas en las tablas. No se observó ninguna modificación del efecto del tratamiento sobre los parámetros explorados dependiendo de los valores basales de cLDL.

El tratamiento con L-T4 fue bien tolerado, con escasos efectos adversos, la mayoría de los cuales desapareció sin necesidad de abandonar el tratamiento. En 2 pacientes se produjo una reducción de los títulos de TSH por debajo del límite inferior de la normalidad (TSH < 0,27 mU/l), 4 pacientes refirieron aumento de la ansiedad, 2 palpitaciones, uno dolor abdominal y otro pérdida de peso.

Discusión

El efecto del tratamiento sustitutivo con L-T4 sobre los lípidos plasmáticos en el HS constituye un tema de gran interés clínico pendiente de resolver. Los resultados del presente estudio indican que dicho tratamiento no provoca cambios de relevancia clínica en el perfil lipídico de los pacientes con HS leve y, por tanto, dicho efecto no puede esgrimirse a favor del inicio precoz del tratamiento sustitutivo. Nuestro estudio incluye a un numeroso grupo de pacientes con un HS estable en los 6 últimos meses y unos valores de TSH inferiores a 10 mU/l. La decisión de tratar se basó en la presencia de anticuerpos APT positivos, situación sobre la que existe un amplio consenso en la bibliografía5,7,8,10. Creemos conveniente señalar que no se ha demostrado relación entre autoinmunidad tiroidea y lípidos plasmáticos2,17,20. A pesar de no ser un estudio aleatorizado y controlado con placebo, a su inicio no encontramos diferencias entre el grupo tratado y el grupo control en la edad, IMC, valores de TSH, T4 libre y lípidos plasmáticos. El hecho de contar con un grupo control ha permitido comparar los cambios en el perfil lipídico con el grupo de tratamiento. Con los datos obtenidos pensamos que un estudio controlado con placebo no hubiera cambiado significativamente los resultados finales.

El efecto del tratamiento con L-T4 sobre los lípidos plasmáticos en el HS se ha valorado en numerosos trabajos. Danese et al14, en un metaanálisis que incluye 13 trabajos y un total de 247 pacientes, concluyen que el tratamiento con L-T4 reduce los valores de CT una media de 0,2 mmol/l y los de cLDL en 0,26 mmol/l, al tiempo que aumenta los de cHDL 0,08 mmol/l. La mayor reducción se observaba en los sujetos con valores de CT antes del tratamiento superiores a 6,24 mmol/l. Sin embargo, debemos ser prudentes a la hora de valorar los resultados de este metaanálisis, ya que tan sólo 3 de estos estudios eran aleatorizados y comparados con placebo21-23, la mayoría carecía de grupo control, el número de pacientes incluidos en cada uno era muy pequeño (entre 15 y 30 en la mayoría) y en muchos de ellos se incluía a pacientes con valores de TSH superiores a 15 o 20 mU/l. Este último hecho es especialmente importante, ya que varios trabajos en los que se han estratificado los resultados según los valores de TSH han mostrado que la mejoría del perfil lipídico se produce sólo en pacientes con concentraciones de TSH mayores de 10 mU/ml24,25.

Tres recientes estudios aleatorizados comparados con placebo tampoco aclaran totalmente la cuestión. Si bien en ninguno de ellos se encuentran diferencias significativas al comparar los cambios en los lípidos plasmáticos entre los grupos de tratamiento y placebo, tanto Meier et al15 como Caraccio et al16 destacan que el descenso del cLDL observado en el grupo tratado con L-T4 respecto a los valores basales (0,3 y 0,5 mmol/l, respectivamente) podría suponer una reducción relativa del riesgo cardiovascular de entre un 9 y un 31%, aplicando los resultados del estudio de Helsinki o del PROCAM. Sin embargo, Kong et al17 concluyen que en mujeres de 60 años, sin otros factores de riesgo, un descenso de 0,6 mmol/l (23 mg/dl) del cLDL supondría, aplicando las tablas de riesgo de Framingham, una disminución del riesgo de cardiopatía isquémica en 10 años de un 10 a un 9%; es decir, sería necesario tratar a 1.000 para prevenir un nuevo caso de cardiopatía isquémica en un año. Nosotros, aunque encontramos un descenso estadísticamente significativo del índice aterogénico CT/cHDL, consideramos que clínicamente es poco relevante. Utilizando las tablas de Framingham modificadas para la población española26 no hemos hallado descenso alguno en el riesgo cardiovascular al introducir los cambios medios observados en el perfil lipídico de los grupos de tratamiento y control. Empleando las tablas de Framingham clásicas observamos que el riesgo cardiovascular a los 10 años con el tratamiento con L-T4 pasaría de un 3 a un 2%. Este cambio, expresado como disminución de riesgo relativo, sería un 33%; sin embargo, el número de pacientes que sería necesario tratar se cifraría en 1.000 pacientes/año, es decir, con muy poca trascendencia clínica.

Son numerosas las causas de la gran variabilidad en los resultados del efecto del tratamiento con L-T4 sobre los lípidos plasmáticos en el HS: empleo de dosis demasiado bajas de L-T4, espacio de tiempo transcurrido desde la restauración del eutiroidismo muy corto, valores basales de TSH elevados, valores basales de lípidos, presencia de grupo control, número de sujetos incluidos y control de la dieta. Nuestro trabajo y el de Kong et al17 son los únicos realizados hasta el momento en pacientes con valores de TSH menores de 10 mU/l. La concordancia de los resultados, junto con la homogeneidad de los grupos estudiados en cuanto a los valores de TSH, hace pensar que las concentraciones de TSH podrían ser uno de los principales factores de confusión al comparar estudios.

Los efectos del tratamiento sustitutivo con L-T4 sobre los síntomas asociados al HS y la calidad de vida tampoco son concluyentes. Al igual que ocurre con el perfil lipídico, la mejoría se observa fundamentalmente en sujetos con valores elevados de TSH al inicio del tratamiento (en concreto, superiores a 11 mU/l). Sin embargo, debemos tener en cuenta que el tratamiento con L-T4 puede provocar un incremento de la ansiedad y un mayor riesgo de taquicardia, fibrilación auricular y angina, sobre todo en pacientes de edad avanzada7-9. Nosotros hemos hallado muy pocos síntomas en nuestros pacientes y mínimos cambios en la respuesta al tratamiento, con escasos efectos adversos por otra parte.

Finalmente, nos parece importante destacar que, en una enfermedad tan prevalente como el HS, el número de pacientes incluidos en la mayoría de los estudios es muy bajo. Nuestro trabajo, con 89 sujetos estudiados, es el de mayor tamaño muestral de entre los publicados.

En definitiva, nuestros resultados ponen de manifiesto que el tratamiento sustitutivo con L-T4 no induce cambios de relevancia clínica sobre el perfil lipídico en pacientes con HS y valores de TSH menores de 10 mU/ml, ni siquiera en aquellos con concentraciones basales elevadas de cLDL.

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