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doi: 10.1157/13116176

Enfermedad de Whipple. Estudio de 6 casos

Whipple's disease. Analysis of 6 cases

Raquel Reyes a, Pilar Peris a, Faust Feu b, Àngels Martínez-Ferrer a, Àngels Quera c, Nuria Guañabens a

a Servicio de Reumatología. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. España.
b Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. España.
c Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. Barcelona. España.

Palabras Clave

Enfermedad de Whipple. Reumatismo intermitente. Reumatismo palindrómico.

Keywords

Whipple's disease. Intermittent rheumatism. Palindromic rheumatism.

Resumen

Fundamento y objetivo: La enfermedad de Whipple (EW) es un proceso infrecuente, multisistémico, de etiología bacteriana y con una notable variabilidad en cuanto a sus manifestaciones clínicas. El diagnóstico se establece por estudio anatomopatológico o por biología molecular mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El objetivo del presente trabajo ha sido analizar las características clínicas de estos pacientes y su evolución. Pacientes y método: Se han revisado los casos diagnosticados de EW en nuestro centro en los últimos 20 años (1987-2007). Resultados: Se describen 6 pacientes con EW (5 varones y una mujer) con una edad media de 47 años. La mayoría de ellos (n = 5) comenzó con síntomas articulares, en 3 casos en forma de reumatismo intermitente. El tiempo medio de evolución antes del diagnóstico fue de 59 meses. Todos los pacientes presentaron síndrome diarreico crónico asociado a síndrome constitucional y poliadenopatías en el momento del diagnóstico. En el análisis de laboratorio destacaban el aumento de la velocidad de sedimentación globular y de la proteína C reactiva, anemia microcítica ferropénica y disminución de los valores séricos de colesterol. El diagnóstico se confirmó por estudio anatomopatológico en 5 casos y mediante PCR de tejido esplénico en uno. Se prescribió tratamiento con cotrimoxazol durante 2 años, con el que obtuvo la mejoría de los síntomas en todos los casos. Tras un período de seguimiento medio de 98 meses no se ha observado recurrencia de los síntomas en ningún caso. Conclusiones: Los síntomas articulares en forma de reumatismo intermitente fue la forma de presentación más frecuente de la EW. Los síndromes diarreico y constitucional, que posteriormente se observa en todos los pacientes, y la presencia de adenopatías obligan a descartar este proceso.

Artículo



La enfermedad de Whipple (EW) es un proceso infrecuente. De hecho su incidencia es desconocida, habiéndose publicado alrededor de 1.000 casos hasta la actualidad1. Es un trastorno sistémico de etiología bacteriana, que está causado por un bacilo grampositivo del género Actynomyces denominado Tropheryma whipplei. Se observa con mayor frecuencia en individuos de raza blanca, en la cuarta o quinta décadas de la vida y con predominio en el sexo masculino (relación varón:mujer: 9:1). Si bien clásicamente se considera una enfermedad digestiva caracterizada por un síndrome de malabsorción que puede conducir a la muerte del paciente, esta enfermedad puede afectar a cualquier órgano, por lo que la presentación clínica es muy variable, con frecuencia presidida por manifestaciones extradigestivas, como fiebre o síntomas neurológicos o articulares; estos últimos son los que se han descrito con mayor frecuencia (hasta en el 65-90% de los casos) y suelen preceder al diagnóstico entre meses y décadas, con una media entre su inicio y el diagnóstico de la enfermedad de 5-6 años1,2. El diagnóstico se establece al confirmar la presencia de la bacteria en los macrófagos de la lámina propia de la mucosa intestinal o de otros tejidos afectados mediante estudio histológico, o bien mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)1. La sospecha diagnóstica de este proceso es importante, ya que el tratamiento antibiótico proporciona una mejoría muy rápida de la enfermedad, que de otro modo tendrá un curso fatal.

Nuestro objetivo ha sido analizar las características clínicas, en especial las manifestaciones articulares, y la evolución de los pacientes con EW atendidos en un hospital de tercer nivel en los últimos 20 años, así como revisar la bibliografía relacionada con este proceso.

Pacientes y método

Se ha realizado un estudio retrospectivo de los pacientes diagnosticados de EW en los últimos 20 años (desde 1987 hasta 2007) en un hospital de tercer nivel, mediante la revisión de los casos diagnosticados en los Servicios de Anatomía Patológica, Reumatología y Gastroenterología. Se incluyó a un total de 6 pacientes con EW según los siguientes criterios: diagnóstico histológico indicativo por la presencia de gránulos positivos a la reacción del ácido peryódico de Schiff (PAS) en macrófagos (asociado o no al estudio mediante microscopia electrónica) y/o detección del microorganismo T. whipplei por PCR en tejido afectado. En todos los casos se recogieron las manifestaciones clínicas, el tiempo de evolución, las complicaciones, datos de laboratorio, estudio radiológico, diagnóstico, tratamiento y evolución.

Resultados

Se identificó a 6 pacientes con EW (5 varones y una mujer), con edades comprendidas entre los 25 y 58 años (media: 47 años). Sus características clínicas se resumen en las tablas 1 y 2. En 5 pacientes la enfermedad comenzó con síntomas articulares: 3 con reumatismo intermitente (con especial afectación de las manos, las rodillas y los tobillos), uno con poliartritis (que afectaba a carpos, hombros, rodillas y tobillos) y el restante con artralgias en rodillas, hombros y tobillos. Sólo un paciente comenzó con manifestaciones digestivas en forma de dolor abdominal y fiebre de origen desconocido (caso 2). Los síntomas clínicos iniciales precedieron al diagnóstico de la enfermedad entre 13 y 104 meses (media: 59 meses). Los pacientes con síntomas articulares habían sido diagnosticados inicialmente de enfermedad de Still del adulto, reumatismo intermitente y posible gota (tabla 1), y recibieron tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (casos 1; 3, y 5), glucocorticoides (caso 4) y ciclofosfamida (caso 6); en este último caso el tratamiento se relacionó con el inicio de los síntomas digestivos. En sólo un paciente se evidenciaron lesiones erosivas (en la rodilla) en el estudio radiológico, y un paciente presentaba sacroilitis bilateral (tabla 2). Todos los pacientes desarrollaron síndrome diarreico crónico entre 3 y 12 meses antes del diagnóstico de la enfermedad y síndrome constitucional con pérdida de peso, en 3 casos asociado a fiebre superior a 38 ºC (tabla 1). Ninguno presentó clínica neurológica.

En todos los casos, en el estudio de laboratorio destacaban anemia microcítica ferropénica, aumento de los reactantes de fase aguda (velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva) y disminución de los valores séricos de colesterol y/o proteínas en el momento del diagnóstico (tabla 2). Es interesante resaltar que, a excepción del aumento de la velocidad de sedimentación globular y de la proteína C reactiva, ninguno de los 3 pacientes de los que se dispone de analíticas previas presentaba dichas alteraciones antes del desarrollo del síndrome diarreico. El estudio inmunológico, que incluía factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y anti-ADN nativo, fue negativo en todos los pacientes estudiados (n = 5), al igual que el antígeno de histocompatibilidad HLA-B27 (estudiado en 4 casos). Las serologías para Borrelia, Yersinia, Brucella, Salmonella, lúes, Coxiella y Toxoplasma fueron negativas, y en un paciente la serología para el virus de la hepatitis B resultó positiva (tabla 2). No se realizó estudio de líquido articular en ningún paciente.

La tomografía computarizada abdominal o toracoabdominal mostró poliadenopatías en todos los casos (tabla 1). Los estudios de absorción intestinal (D-xilosa y trioleína-14C) sólo estaban alterados en uno de los 5 pacientes estudiados. El diagnóstico de EW se realizó mediante estudio anatomopatológico en 5 pacientes ­4 biopsias intestinales (3 de yeyuno y una de duodeno) y una biopsia ganglionar (axilar; no se realizó biopsia intestinal por riesgo de hemorragia, pues el paciente tenía enfermedad de Von Willebrand)­ y en uno mediante PCR de tejido esplénico (tabla 2). Es interesante destacar que a uno de estos pacientes (caso 4) se le había realizado 2 años antes del diagnóstico una biopsia intestinal que fue negativa.

Después del diagnóstico de EW todos los pacientes siguieron tratamiento con cotrimoxazol durante 2 años, precedido de antibioterapia con penicilina y estreptomicina durante 15 días en 2 casos y en uno con ceftriaxona (tabla 2). Con dicho tratamiento se observó la mejoría de los síntomas en todos los casos, con desaparición tanto del síndrome diarreico como de los síntomas articulares, aumento de peso y normalización de los parámetros analíticos entre los 2 y 12 meses. A 5 pacientes, tras finalizar el tratamiento (a los 2 años) se les realizó una segunda biopsia intestinal, que fue normal. Después de un período de seguimiento medio de 98 meses (extremos: 36-181) no ha habido recurrencia de los síntomas en ningún paciente.

Discusión

El reducido número de casos presentados en este estudio confirma la rareza previamente descrita de este proceso. En un hospital de tercer nivel sólo hemos identificado a 6 pacientes con EW durante un período de 20 años. Sin embargo, no puede excluirse que la variabilidad de los síntomas asociados a este proceso y su difícil diagnóstico hayan influido en estos resultados. En este sentido, si bien no se dispone de datos sobre la incidencia de la EW en la población, estudios post mórtem estiman una prevalencia inferior al 0,1%1. La dificultad que entraña su diagnóstico queda claramente reflejada en el prolongado tiempo de evolución que presentan estos pacientes antes del diagnóstico de la enfermedad. En el presente estudio el tiempo medio hasta el diagnóstico fue de 59 meses, similar al comunicado en estudios previos, que indican una media del orden de 5-6 años1, si bien en algunos casos este período puede superar los 20 años3.

Los síntomas articulares suelen ser la forma de presentación más frecuente, se observan en el 65-90% de los pacientes1 y con frecuencia preceden varios años a los síntomas intestinales. El patrón de afectación articular más frecuente es mono u oligoarticular, de carácter migratorio, y las articulaciones más frecuentemente afectadas son las de los tobillos, rodillas, hombros y muñecas, lo que indica un reumatismo palindrómico1,4. En ocasiones puede presentarse en forma de poliartritis y confundirse con una artritis reumatoide, o bien presentar una sacroilitis y positividad HLA-B27 y confundirse con una espondiloartropatía1,5. En este sentido, algunos estudios han descrito la presencia de este antígeno de histocompatibilidad en alrededor del 30% de los pacientes6, un hallazgo que no han confirmado otros autores4. La mayor parte de los pacientes incluidos en nuestro estudio eran varones de mediana edad que presentaron un reumatismo intermitente que inicialmente se diagnosticó de reumatismo palindrómico en la mayoría de los casos; el estudio inmunológico y el HLA-B27 fueron negativos en todos los casos analizados y en un paciente se evidenció sacroileítis. Sólo un paciente desarrolló erosiones articulares.

En la EW la afectación articular no suele ser erosiva ni deformante, y sólo en ocasiones se han descrito erosiones articulares1. El esqueleto axial puede afectarse en el 8-20% de los casos5 e incluso se ha referido la presencia de espondilodiscitis como forma de presentación de esta enfermedad1,7. En los casos en que se dispone de estudio de líquido articular, éste suele ser de carácter inflamatorio con un número de células variable y con predominio de polimorfonucleares5.

Es interesante destacar que en ocasiones el inicio de un tratamiento inmunodepresor o de una tratamiento biológico dirigidos al tratamiento de la artritis pueden desencadenar los síntomas digestivos en este proceso1,8. Es el caso de uno de los pacientes incluidos en esta serie, que desarrolló los síntomas intestinales tras iniciar tratamiento con ciclofosfamida.

Los síntomas digestivos, especialmente el síndrome diarreico y la pérdida de peso, este último descrito en más del 90% de los pacientes con EW1, son las manifestaciones más frecuentes de la enfermedad y las que indican el diagnóstico de esta entidad. Sin embargo, como indican nuestros resultados, el cuadro articular suele preceder varios años a la aparición de los síntomas digestivos, por lo que la sospecha clínica de este proceso es difícil. El desarrollo de poliadenopatías, que presentaron todos nuestros pacientes y que se han descrito en más del 50% de los afectados de EW, en ocasiones puede confundirse con una sarcoidosis1, lo que obliga a descartar este proceso. También debe recordarse que algunos pacientes pueden no mostrar estos signos clásicos y presentar únicamente manifestaciones neurológicas aisladas, miositis, endocarditis o uveítis, entre otras1,9-12.

El diagnóstico de la EW se establece al confirmar la presencia de gránulos positivos para PAS en los macrófagos de la mucosa intestinal obtenida mediante biopsia, o de otros tejidos afectados (p. ej., ganglios linfáticos, membrana sinovial, válvula cardíaca). Además, estos bacilos intracelulares pueden evidenciarse mediante microscopia electrónica y actualmente es posible identificar la presencia de esta bacteria mediante técnicas de PCR1,13. Sin embargo, debido a que el ADN de esta bacteria también se ha identificado en individuos sanos1,2, se recomienda realizar el diagnóstico de EW no sólo mediante PCR, sino también junto al examen histológico1,14, valorando el contexto clínico del paciente y la respuesta al tratamiento. De hecho, se ha detectado la presencia de ADN de T. whipplei en muestras de saliva y heces y en la mucosa gingival en un 4% de pacientes con diversas enfermedades digestivas y en el 7-35% de la población sana15,16. Asimismo, varios estudios medioambientales indican que la presencia de T. whipplei en las aguas residuales es muy frecuente, habiéndose identificado en más del 60% de las plantas de tratamiento del agua2. Todo ello apunta a que los pacientes que desarrollan la EW probablemente tengan un déficit selectivo en la inmunidad celular que favorecería la persistencia de dicho germen en los macrófagos y el carácter crónico potencial de esta enfermedad. Así, algunos autores han observado un déficit en la respuesta de los linfocitos T helper-1 específica para T. whipplei, con una disminución de la producción de las interleucinas 12 y 16 y de interferón gamma por las células mononucleares periféricas de estos pacientes2,17, citocinas todas ellas relacionadas con el aclaramiento intracelular de esta bacteria.

Por último, el tratamiento de la EW debe incluir antibióticos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. Aunque inicialmente se indicaban tetraciclinas, la alta frecuencia de recidivas (28%) llevó a modificar el esquema terapéutico y actualmente se recomienda administrar tratamiento parenteral con penicilina G (1,2 3 106 U/día) y estreptomicina (1 g/día), o bien con ceftriaxona (2 g/día) durante 10-14 días y, posteriormente, continuar tratamiento durante uno a 2 años con trimetroprim/sulfametoxazol (160/800 mg 2 veces al día por vía oral)1,5. Asimismo, es aconsejable el control posterior de estos pacientes, ya que pueden presentar una recidiva de la enfermedad en el 2-33% de los casos, con frecuencia debida a afectación neurológica1. Todos nuestros pacientes realizaron tratamiento con cotrimoxazol durante 2 años, precedido de tratamiento antibiótico con penicilina y estreptomicina en 2 casos y en otro con ceftriaxona, con mejoría de los síntomas en todos ellos y desaparición de los síntomas articulares tras el tratamiento, sin evidencia de recidiva después de un seguimiento medio de 98 meses.

En resumen, los síntomas articulares en forma de reumatismo intermitente constituyen la forma de presentación más frecuente en la EW y pueden preceder varios años a los síntomas intestinales. Los síndromes diarreico y constitucional, que posteriormente se observa en la mayoría de los pacientes, y la presencia de adenopatías obligan a descartar este proceso. El tratamiento prolongado con cotrimoxazol se asocia a una resolución de los síntomas en todos los pacientes.

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