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doi: 10.1157/13078773

Ensayos clínicos multicéntricos: grado de homogeneidad en la revisión ético-científica realizada por los comités éticos de investigación clínica

Multicentre clinical trials: degree of homogeneity in the ethical-scientific review performed by research ethics committees

Rafael Dal-Ré a, Alejandro Pedromingo b, Elena Morejón a, Isabel Luque a

a Departamento Médico. GlaxoSmithKline S.A. Tres Cantos. Madrid.
b Departamento de Biometría. GlaxoSmithKline S.A. Tres Cantos. Madrid. España.

Artículo

Desde varios meses antes de la entrada en vigor en mayo de 2004 de las disposiciones de la Directiva 2001/20/CE1 ­que comporta ciertos cambios, algunos muy significativos, en la realización de ensayos clínicos en los países de la Europa Comunitaria­, se ha generado una viva polémica sobre su contenido y aplicación2-5. España no ha sido ajena a esta polémica, aunque haya tenido sus particularidades. De hecho, durante los meses previos a la entrada en vigor del Real Decreto 223/20046, que traspone las disposiciones de la Directiva1, se han realizado múltiples reuniones entre los agentes implicados en la evaluación y realización de ensayos clínicos. Uno de los puntos que han causado más discrepancia de pareceres en España es cómo llevar a cabo el dictamen único que establece la nueva normativa para ensayos clínicos multicéntricos (ECM). Hay quienes entienden que entre comités éticos de investigación clínica (CEIC) acreditados por las autoridades competentes, el dictamen de un CEIC (denominado «de referencia»), con respecto a la evaluación ético-científica del protocolo, debiera ser aceptado por los otros CEIC implicados en el ECM7. Según este criterio, éstos sólo podrían rechazar la participación de un investigador en un ECM por los aspectos locales que «distingan a ese centro del resto de centros involucrados» (p. ej., cualificación del equipo investigador), aceptando en el resto de circunstancias el dictamen del CEIC de referencia7. Otros, sin embargo, opinan que no se debe aceptar el dictamen del CEIC de referencia, y que sólo sería aceptable la evaluación del CEIC que les correspondiese, como lo han estado haciendo desde 1993. En cualquier caso, el legislador, quizá en un intento de conciliar ambas posturas, determinó en el artículo 19.4 del Real Decreto6: «Cada comité [se refiere a CEIC] implicado remitirá con tiempo suficiente al comité de referencia un informe sobre los aspectos locales del ensayo, así como sobre cualquier otro aspecto del ensayo que considere relevante».

Una razón que, entre otras, se esgrimió ­y se sigue esgrimiendo­ como crucial para no aceptar la resolución que decida un CEIC (el de referencia) es la falta de homogeneidad en los criterios de evaluación. Hay personas ­algunos directores de centros hospitalarios, autoridades de las comunidades autónomas y miembros de CEIC­ que entienden que sólo considerarán la opinión del CEIC del centro al que pertenece el investigador implicado o, todo lo más, del CEIC que le corresponda administrativamente (p. ej., el regional de su comunidad autónoma). Es cierto que hay estudios que indican que los CEIC difieren en su manera de evaluar los protocolos de estudios multicéntricos8-12, pero no es menos cierto que casi no se ha estudiado hasta qué grado esta aparente heterogeneidad en la evaluación resulta relevante y es reflejo de unos criterios de evaluación significativamente diferentes entre unos CEIC y otros. Hasta donde nosotros sabemos, sólo un trabajo ha abordado pormenorizadamente este tema a través del estudio de la evaluación realizada por CEIC en la hojas de información para el paciente (HIP) de 24 ECM internacionales13, mientras que otros lo han hecho de forma muy parcial o casi anecdótica14-19. En este trabajo se estudia el grado de homogeneidad en la evaluación entre los CEIC en la revisión ético-científica del protocolo y de la HIP de un ECM. Ello permitirá tener datos objetivos que ayuden a los agentes implicados en la evaluación de protocolos y realización de ECM a reconsiderar sus posturas actuales.

Material y método

El ECM (estudio FOS) que ha permitido realizar este trabajo es un ensayo en fase 3, no comparativo, multicéntrico, nacional, de un fármaco antirretroviral, el fosamprenavir (profármaco de un medicamento comercializado, el amprenavir). El estudio era un programa de acceso expandido que, desde el punto de vista administrativo, se gestionó como un ECM. En una base de datos se recogió el tipo de aclaraciones y modificaciones que solicitaron los CEIC, referidas tanto al protocolo como a la HIP.

Para su estudio, el protocolo se estructuró en los 12 apartados que consideraba la normativa vigente en el momento en que se inició el proceso administrativo de evaluación20. Con objeto de poder estudiar la homogeneidad de las evaluaciones, se asignaron las aclaraciones de los CEIC a los puntos correspondientes del protocolo, de acuerdo con la experiencia recogida durante años previos10,12. Ésta señala en qué partes de un protocolo de ensayo clínico los CEIC formulan aclaraciones y en cuáles no. Con esta información, el protocolo del estudio FOS se estructuró en 32 puntos, 12 apartados y 6 secciones, según se aprecia en la tabla 1. Para este estudio no se tendrán en cuenta las aclaraciones tipográficas o administrativas formuladas por los CEIC. En el punto 10B (tabla 1), «Información a los pacientes y consentimiento», sólo se ha tenido en cuenta si el CEIC ha solicitado añadir al formulario de consentimiento por escrito el de consentimiento ante testigo. Los requerimientos de otra índole serán objeto del estudio específico de la HIP.

La HIP se estructuró en 7 puntos de información según se observa en la tabla 2. La HIP del estudio FOS se presentó inicialmente a 10 CEIC. Antes de ser presentada al resto de CEIC sufrió un cambio relevante, por cuanto se modificó la posología del fosamprenavir. La segunda versión de la HIP se remitió para su evaluación a todos los CEIC (n = 56). Este artículo se refiere a lo acontecido con la segunda versión de la HIP, teniendo en cuenta sólo los cambios solicitados por los 52 CEIC que aprobaron el protocolo del estudio FOS. No se han incluido en el análisis los cambios tipográficos propuestos.

Este trabajo estudia: a) la concordancia de decisión (CdD) en el rechazo o aprobación del protocolo y la concordancia de procedimiento (CdP), referida a qué tipo de aclaraciones sobre el protocolo formularon los CEIC, y b) la CdP relativa a las modificaciones propuestas en el texto de la HIP por los CEIC. Para ello se ha utilizado un modelo matemático cuya formulación, propiedades y asunciones se especifican en el anexo 1. Baste aquí decir que la CdD se define como la probabilidad, expresada en porcentaje, de que 2 CEIC elegidos aleatoriamente coincidan en su dictamen (aprobar o rechazar el protocolo). Para calcular la CdP se ha utilizado un modelo matemático de concordancia (homogeneidad) entre múltiples observadores (los CEIC) para constructos (el protocolo, la HIP) multiatributo (las secciones, los puntos) con variables binarias simétricas (acuerdo/no acuerdo), que corresponde a una modificación, por ponderaciones de las frecuencias, de la concordancia de Sokal y Sneath21.

Resultados

Entre mayo de 2003 y febrero de 2004 el protocolo del estudio FOS se presentó a los 56 CEIC responsables de su evaluación para los 99 hospitales participantes, ubicados en todas las comunidades autónomas. Entre ellos, 8 fueron CEIC regionales. La población de CEIC involucrada se considera representativa de todos los CEIC acreditados en España.

El protocolo

Todos los CEIC aprobaron el ensayo, excepto 4 ­93% (52/56)­, ninguno de los cuales era de ámbito regional. La CdD fue, por tanto, del 87%. La razón del rechazo fue, en todos los casos, que no se juzgaba necesario realizar un estudio para un programa de acceso expandido, pues se consideraba suficiente utilizar la vía del uso compasivo.

De los 52 CEIC que aprobaron el protocolo, 20 (39%; 20/52) formularon 44 aclaraciones, es decir, 2,2 aclaraciones por CEIC. Al considerar todos los CEIC, el número de aclaraciones por CEIC resulta ser de 0,85 (44/52). Se solicitaron aclaraciones en 15 de los 32 puntos (tabla 1). De cada punto se formularon entre 1 y 6 aclaraciones (me diana: 2). Aunque en este estudio no se consideran las aclaraciones de índole administrativa y tipográfica, si éstas (n = 16) se sumasen a las otras, la tasa sería de 1,15 aclaraciones (60/52) por CEIC. La CdP global del estudio FOS y las concordancias por secciones se muestran en la tabla 3. Como se observa, la CdP global fue del 89,91%. Por secciones, la CdP varió un máximo de 12 puntos, siendo máxima en la sección «Práctica» (95,33%) y mínima en la sección «General» (83,33%). Los resultados de las CdP de las simulaciones y de los análisis de sensibilidad definidos en el anexo 1 se encuentran en la tabla 4. Como se observa en esta tabla, en la situación más desfavorable (un incremento en el número de aclaraciones de 160%, siendo éstas todas diferentes ­máxima disimilitud­), la CdP es del 83%.

La hoja de información para el paciente

De los 52 CEIC que aprobaron el protocolo, 8 (15%) propusieron 19 modificaciones en la HIP en 5 de los 7 puntos. Ahora bien, siguiendo una de las asunciones del modelo matemático (anexo 1), que establece que cuando un CEIC sugiere más de una modificación en un punto se considerará como si sólo se hubiese formulado una, el número de modificaciones de la HIP se redujo de 19 a 15 (tabla 5). Por esto, el número de modificaciones solicitadas consideradas fue de 1,9 por CEIC (15/8). Si se incluyen todos los CEIC, el número de modificaciones por CEIC resulta ser de 0,29 (15/52). Aunque en este trabajo no se tienen en consideración las modificaciones tipográficas, cuando éstas (n = 5) se añaden, la tasa de cambios es de 0,38 (20/52) por CEIC. La CdP en la HIP fue del 92,22%. Los resultados de las CdP de las simulaciones y de los análisis de sensibilidad definidos en el anexo 1 se encuentran en la tabla 4. En la situación más desfavorable para el modelo (el número de solicitud de modificaciones se multiplica por 6,5), la CdP es del 64%.



Discusión

Este trabajo sobre el grado de homogeneidad que tienen los CEIC en la evaluación de protocolos de ECM es, hasta donde sabemos, singular. Plantea un enfoque novedoso del problema, tanto en su abordaje como en su extensión, por cuanto estudia la evaluación de los CEIC tanto del protocolo de un ECM como de la HIP utilizada. La mayor innovación radica, sin embargo, en la utilización de un modelo matemático que permita calcular el grado de homogeneidad ­o concordancia o sustituibilidad­ que tienen los CEIC cuando evalúan un mismo protocolo de ECM.

Merece la pena empezar comentando brevemente los puntos débiles del modelo matemático utilizado. Todos ellos vienen derivados de las asunciones (anexo 1) necesarias para adecuar la realidad a un modelo que sea útil en la práctica. Así, el hecho de decidir que cuando 2 CEIC soliciten aclaraciones sobre un mismo punto se trataría como si se considerase que hay un 50% de posibilidades de que la aclaración sea la misma o sea diferente, permite aplicar el modelo sin que de hecho importe conocer en qué consistieron en realidad tales aclaraciones. Este enfoque permite, además, no tener en consideración la relevancia cualitativa de cada aclaración, lo que introduciría un factor de subjetividad según el evaluador. Para someter al modelo a la situación más desfavorable y observar qué grado de influencia tiene en el resultado, se realizó un análisis de sensibilidad consistente en suponer que, cuando 2 CEIC formulan una pregunta sobre un punto, las preguntas son siempre diferentes.

La segunda asunción es la de considerar que si un CEIC solicitase más de una aclaración sobre un mismo punto, en el modelo se incluiría como si hubiese formulado sólo una. Esta asunción es una necesidad del modelo, pues de lo contrario el número máximo de aclaraciones teóricas sería indeterminado. Hay que resaltar que en el estudio del protocolo sólo hubo un caso en el que un mismo CEIC formuló 2 aclaraciones sobre el mismo punto. En todo caso, hay que tener en cuenta esto cuando se use el modelo en otros ensayos.

Por último, para la CdP es difícil distinguir los rechazos de las aprobaciones, teniendo en cuenta, como se ha comentado, que la CdD y la CdP son conceptualmente independientes. Para que el hecho de denegar la aprobación de un protocolo tuviese un peso en la CdP, se decidió que todo rechazo equivaldría a formular aclaraciones en todos los puntos (los 32). Esta decisión puede considerarse discutible. Así, por ejemplo, y aunque es muy improbable, un CEIC pudiera solicitar aclaraciones en los 32 puntos y luego aprobar el protocolo, con lo que en el modelo tendría la misma influencia que si lo hubiese rechazado. A la inversa ­y como de hecho ocurrió con el estudio FOS­, se puede rechazar un estudio porque se considere que, por principio, no es necesario hacerlo, sin que la razón, por tanto, se pueda adscribir a punto alguno. Esta opción es la más desfavorable para los valores de concordancia. Piénsese que otro enfoque podría ser el de considerar para la CdP sólo las aclaraciones solicitadas por los CEIC que al final aprobaron el protocolo, con lo que la CdP global aumentaría ligeramente (en este estudio, en concreto, del 89,91 al 95,06%). Sin embargo, se prefiere la asunción anterior para que la CdP cubra todos los CEIC puesto que, al inicio del proceso ético-administrativo, cuando se elige un CEIC para que, siguiendo el procedimiento vigente, actúe como CEIC de referencia, no se sabe si aprobará o no el ensayo.

Con respecto a la concordancia existente entre los CEIC involucrados, la variable más dura en este sentido es si el protocolo se aprueba o no. En este estudio sólo el 7% de los CEIC rechazó el protocolo, porcentaje similar ­o ligeramente superior­ a lo que indica la bibliografía que sitúa el porcentaje de rechazos entre el 1 y el 6%10,12,22-35. Ahora bien, con un rechazo del 7%, la CdD fue del 87%. Por ello se puede afirmar que en este estudio hubo una alta CdD, es decir, un notable grado de homogeneidad. En otras palabras, escogido aleatoriamente un CEIC, éste tomará una decisión (aprobar o rechazar el estudio) que coincidirá en el 87% de los casos con la decisión de cualquier otro CEIC tomado al azar.

La CdP del protocolo ha resultado ser muy elevada, del 89,91%. Es decir que, elegido un CEIC al azar, éste representará ­en el procedimiento­ al 90% de todos los CEIC participantes. O interpretado de otra manera, 9 de cada 10 CEIC formularían aclaraciones o no en los mismos puntos del protocolo.

Puede entenderse, sin embargo, que el ensayo escogido no representa a los ECM que se hacen en España. Esto se puede decir de cualquier ensayo. En el caso del estudio FOS, hay que admitir que su diseño es sencillo y que carece de innovaciones metodológicas o en los procedimientos que pudieran hacerlo susceptible de un número más alto de aclaraciones por parte de los CEIC. Por ello, se aplicó el modelo a la situación simulada de que todos los CEIC hicieran las mismas y el mismo número de preguntas que los que realmente las realizaron. Esto supone pasar de 0,85 a 2,2 aclaraciones/CEIC. Como se ha visto, y como era de esperar, la CdP disminuye ­del 89,91 al 84,53%­, pero lo hace muy ligeramente (5,3 puntos porcentuales). En este caso extremo, al suponer que todos los centros hubiesen formulado aclaraciones, y manteniendo que 4 de ellos hubiesen rechazado el protocolo, la homogeneidad en el procedimiento es casi del 85%. Es decir, aunque pongamos al estudio en la situación de que todos los CEIC formulen aclaraciones, escogido uno al azar, éste podría ser sustituido por otro en el 85% de las ocasiones sin que por ello se afectase el procedimiento de evaluación.

Ahora bien, ¿el porcentaje de aprobación del protocolo y el número de aclaraciones solicitadas por los CEIC del estudio FOS fue similar al que hacen con otros protocolos de ECM en nuestro país? Para poner en perspectiva el número de aclaraciones por CEIC del estudio FOS, se ha escogido una muestra de 24 protocolos de ECM internacionales realizados con 18 fármacos o vacunas diferentes, que supusieron 187 solicitudes de ensayo clínico a realizar en 114 centros diferentes12. Aquéllas fueron evaluadas en 2002 y 2003 por 62 CEIC localizados en 33 ciudades españolas, considerándose que los CEIC involucrados eran representativos de la totalidad de CEIC existentes en España12. Los protocolos, de ensayos de 10 áreas terapéuticas diferentes, y en fases 2 (n = 8), 3 (n = 10) y 4 (n = 6), incluían 22 estudios controlados, 17 de los cuales eran doble ciego, en 14 de los cuales el grupo control recibía placebo. El porcentaje de solicitudes aprobadas fue del 98% (183/187) y la CdD fue del 96%. De los 62 CEIC, 35 formularon aclaraciones relativas al protocolo. Los CEIC que aprobaron los ensayos realizaron 189 aclaraciones sobre asuntos relacionados con los protocolos (incluyendo las de tipo administrativo), por lo que la tasa fue de 1,03 aclaraciones/CEIC (189/183)12. En el estudio FOS, la tasa fue de 1,15 aclaraciones por CEIC. Por tanto, parece que el estudio FOS es adecuado como ejemplo para evaluar la idoneidad del modelo matemático, por cuanto: a) el porcentaje de aprobación y la CdD fueron superiores entre los ECM internacionales (el 98 y el 96%, respectivamente) que en el estudio FOS (el 93 y el 87%, respectivamente), y b) la tasa de aclaraciones, aun siendo similar en ambos estudios (1,03 en los ensayos internacionales, 1,15 en el FOS), es ligeramente superior en el estudio FOS. En este estudio, la homogeneidad en la decisión fue ligeramente menor y la tasa de aclaraciones fue ligeramente mayor a las de los 24 ECM. Es decir, un estudio de diseño sencillo puede, y de hecho así ocurrió, dar lugar a un mayor número de aclaraciones (un 11% más) que ensayos de diseño más complejo.

Con respecto al grado de concordancia en el proceso de evaluación de la HIP por parte de los CEIC, hay que señalar que, hasta donde sabemos, sólo hay otro estudio que de forma descriptiva evaluó los cambios planteados por los CEIC que evaluaron las HIP de 24 ECM13. En este estudio, tan sólo el 15% de los CEIC requirieron cambios en la HIP, porcentaje bastante inferior al de los que requirieron en el mencionado estudio (36%)13. Esto se debe a que la mayoría de los CEIC consideraron que en la HIP del estudio FOS los elementos de información eran los adecuados y estaban correctamente escritos. Cabe argumentar, por tanto, que la HIP de este estudio planteó menos cuestiones a los CEIC que las HIP de los ECM internacionales de diseños más complejos. La homogeneidad en la evaluación de la HIP por parte de los CEIC se sitúa en este estudio en un 92%. Es decir, un CEIC aceptará sin modificaciones o requerirá cambios en la HIP que coincidirán, en cuanto a los puntos afectados, con el 92% de los CEIC que evalúen la misma HIP. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que una de las asunciones del modelo establece que sólo se considera una modificación por punto y CEIC. Como se ha dicho en este estudio, esta asunción redujo el número de modificaciones de 19 a 15. Hay que tener esto presente si se usa este modelo matemático en una HIP que pudiera provocar en los CEIC la solicitud de múltiples modificaciones por punto. Para obviar el posible sesgo que esta asunción produce, y la derivada de que la HIP del estudio FOS pudiera no plantear demasiadas cuestiones a los CEIC, quizá lo más adecuado es suponer que en el estudio FOS se hubiesen obtenido el mismo número de modificaciones por CEIC que en los 24 ECM internacionales13; en este caso la concordancia hubiese sido del 87%, es decir, la homogeneidad entre CEIC seguiría siendo muy elevada.

El hecho de que en la HIP sólo se consideren un número reducido de puntos, 7, puede hacer pensar al lector que es más fácil obtener un alto grado de concordancia. Esto no es así por cuanto a igual número de solicitudes de aclaraciones, si se aumenta el número de puntos a considerar, la concordancia aumentaría en vez de disminuir.

Por último, hay que tener presente que cuando se piense en la CdP de la evaluación de la HIP, y sea cual sea su resultado en casos concretos de ECM, la homogeneidad en la evaluación de la HIP entre los CEIC de un ECM es de mucha menor relevancia que la CdD en la evaluación del protocolo. Así, es improbable que un ECM no se lleve a cabo por discrepancias en el texto de la HIP. Si el protocolo se aprueba, es lógico pensar que, en la inmensa mayoría de los casos, los investigadores y el promotor llegarán a un acuerdo con los CEIC sobre el texto definitivo de la HIP. En todo caso, la elevada homogeneidad en la evaluación de la HIP encontrada en este estudio (92%) no hace sino apuntar en la misma dirección a la alta concordancia hallada en la evaluación del protocolo, tanto en la decisión (87%) como en el procedimiento (90%). Parece claro que lo que la bibliografía ya indicaba en cuanto a la alta homogeneidad en la decisión de los CEIC (sólo se rechaza la aprobación en el 1-6% de los ensayos) ocurre también en lo referente a las aclaraciones que éstos formulan a los investigadores y promotores de los ensayos. Los resultados de este trabajo permiten afirmar que los CEIC de nuestro país presentaron una elevada homogeneidad en su forma de evaluar el protocolo y la HIP de un ECM. Desde esta perspectiva, y con la normativa vigente, el hecho de elegir un CEIC u otro para que actúe como CEIC de referencia carece de trascendencia.

Agradecimiento

Nuestro agradecimiento a Llorenç Badiella Busquets (Servei d'Estadística, Universitat Autònoma de Barcelona) y a Antonio Rial Boubeta (Departamento de Métodos y Técnicas de Investigación, Facultad Psicología, Universidad de Santiago de Compostela), por sus críticas y sugerencias a una versión preliminar del manuscrito,

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