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¿Es ético realizar ensayos clínicos controlados con placebo en el desarrollo de un nuevo fármaco para el trastorno depresivo mayor? (I). Consideraciones sobre el valor intrínseco y validez científica del estudio

Is it ethical conducting placebo-controlled clinical trials as part of the development of new drugs for the treatment of major depressive disorder? (I). Considerations on the value and scientific validity of the study

Diego Gracia a, Juan Lahuerta b, Xavier Carné c, Rafael Dal-Ré b

a Departamento de Medicina Preventiva, Salud Pública e Historia de la Ciencia. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.
b Departamento Médico. GlaxoSmithKline S.A. Tres Cantos. Madrid. España.
c Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínic. Barcelona. España.

Artículo

El trastorno depresivo mayor (TDM) supone la cuarta causa global de morbilidad1 por su frecuencia, gravedad, afección funcional y riesgo vital para el paciente2. A pesar de los avances realizados en las últimas 4 décadas en la farmacoterapia de esta enfermedad, menos de la mitad de los pacientes tratados con los fármacos actualmente disponibles logran un alivio adecuado de sus síntomas y entre el 50 y el 85% de ellos sufren una recaída de su enfermedad3. Es por ello que el TDM supone una importante necesidad terapéutica, que precisa de fármacos antidepresivos más efectivos y seguros para su adecuado tratamiento4.

Los fármacos antidepresivos deben demostrar su eficacia de modo concluyente para obtener la autorización de comercialización por las instituciones sanitarias reguladoras. La Food and Drug Administration (FDA)5 y la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA)6 han publicado directrices sobre la adecuada evaluación clínica de fármacos antidepresivos como soporte de una solicitud de autorización de comercialización. Aunque dichos documentos indican que tales directrices no pretenden ser una prescripción absoluta, el hecho es que sus recomendaciones dirigen de modo decisivo el diseño de los ensayos clínicos (EC) con fármacos antidepresivos. Los 2 documentos citan expresamente la conveniencia de demostrar la eficacia antidepresiva de un nuevo fármaco frente a placebo5,6. En concreto, el documento de la EMEA (punto 2.1, «Utilización de placebo») indica que, «desde un punto de vista científico, se necesitan comparaciones aleatorizadas, a doble ciego, con placebo, para permitir una evaluación adecuada de la eficacia, aunque la demostración de superioridad sobre un fármaco comparativo activo podría ser una alternativa aceptable»6.

La polémica se centra en si es éticamente aceptable utilizar únicamente un placebo como grupo de comparación en un EC, en situaciones clínicas en las que hay disponibles tratamientos eficaces7. En ocasiones, las opiniones se han polarizado en acérrimos detractores8 y fervientes defensores de su uso9, con un consenso más reciente sobre el uso ético del placebo en investigación clínica en determinadas circunstancias10.

El detonante que ha reabierto esta polémica ha sido la revisión de la Declaración de Helsinki por la 52.a Asamblea de la Asociación Médica Mundial, celebrada en Edimburgo en octubre de 200011. El artículo 29 de dicha declaración, en el que se indica que el uso de placebo sólo es permisible cuando no existe un método terapéutico probado12, dio lugar a una gran controversia13 en la que incluso la FDA14 y la EMEA15 tomaron postura en contra de una interpretación literal del texto que se considera como una referencia ética para la investigación clínica. La discrepancia se ha saldado con la publicación de una nota aclaratoria al punto 29 de la Declaración de Helsinki por la Asamblea General de la Asociación Médica Mundial, en Washington, en 200216. En esta nota se reafirma la extremada precaución que debe ejercerse para realizar EC controlados con placebo. No obstante, se indica que estos estudios pueden ser aceptables desde un punto de vista ético, habiendo un tratamiento probado, si existen razones metodológicas firmes y convincentes que hagan su uso necesario, o si se investiga una enfermedad benigna y el sujeto que recibe placebo no está sometido a ningún riesgo añadido que le pueda producir un daño grave o irreversible16.

Otras normas éticas sobre la investigación en seres humanos, como las «Directrices éticas para la investigación biomédica con seres humanos»17 del CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) publicadas en 2002, estipulan que, como regla general, los sujetos participantes en el grupo control de un estudio deben recibir una intervención eficaz establecida. No obstante, se afirma que puede ser éticamente aceptable el uso de placebo cuando «el uso de una intervención efectiva establecida no proporcione resultados científicamente fiables y su empleo no añada un riesgo de un daño grave o irreversible a los sujetos»17.

La investigación clínica en psiquiatría presenta características especiales debido a la enfermedad que sufren los participantes, la falta de marcadores biológicos o de técnicas de imagen diagnósticas y el hecho de que los criterios de evaluación han de basarse en síntomas cuya expresión es generalmente subjetiva y cuya medida está sometida a controversia. Ello trae como resultado, en muchos estudios de diversos trastornos psiquiátricos, una gran variabilidad en el efecto medido y, con frecuencia, una elevada respuesta a placebo18,19. Igualmente, no es raro que se planteen cuestiones éticas relativas al respeto del derecho de autonomía del sujeto, ya que los trastornos psiquiátricos pueden alterar el ánimo, la cognición y otras funciones superiores, así como favorecer que se establezcan relaciones de dependencia entre el paciente y el médico investigador. Todo ello influye en la validez del consentimiento informado otorgado, ya que pudiera cuestionarse si es adecuada la comprensión de la información que recibe el participante en un EC y su libertad para aceptar la posibilidad de recibir placebo como tratamiento20. Aunque estas cuestiones no son exclusivas de la investigación clínica en psiquiatría (se dan asimismo en otras disciplinas como neurología y pediatría), deben tenerse presente en la selección de los sujetos y en los procedimientos de obtención del consentimiento informado.

El presente artículo, que aparece en 2 partes, nace de la experiencia acerca de los problemas suscitados al proponer a investigadores españoles su participación en EC multicéntricos con nuevos fármacos antidepresivos en desarrollo para el tratamiento del TDM. Existe en la actualidad una gran incertidumbre acerca de que el diseño del estudio controlado con una rama de tratamiento con placebo vaya a ser aceptable, desde el punto de vista ético, para los investigadores y comités éticos de investigación clínica.

Aunque la ética del control con placebo en los EC con fármacos antidepresivos se ha abordado frecuentemente en la bibliografía médica21, pocas veces se ha planteado en nuestro país22,23 teniendo en cuenta las condiciones propias relativas a la práctica clínica psiquiátrica, el acceso prácticamente universal de la población española al tratamiento farmacológico antidepresivo, la legislación nacional sobre investigación clínica y el proceso de evaluación y autorización de los EC. El propósito de estos artículos es plantear las cuestiones éticas más relevantes sobre el uso de placebo como control en EC con nuevos fármacos antidepresivos, identificar aquellas que son objeto de mayor controversia, y proporcionar criterios y alternativas, todo ello desde una perspectiva multidisciplinaria, bioética, metodológica y clínica, y con una intención eminentemente práctica de ayudar a los investigadores y evaluadores a tomar una decisión fundamentada en la aplicación de los principios éticos sobre la información disponible.

Ética de la utilización de placebo en investigación clínica en el trastorno depresivo mayor

La ética de la utilización del placebo como control en un EC con pacientes con TDM hay que enmarcarla dentro del conjunto de factores que hacen ética la experimentación en el ser humano. Emanuel et al24 proponen 7 requisitos recogidos del análisis de los principales códigos de conducta de investigación clínica (tabla 1), que deben ser considerados en su conjunto, para decidir si un EC puede calificarse de ético. Ninguno de estos principios es de por sí suficiente, siendo necesario que todos se cumplan. Estos requisitos son universales aunque deben adaptarse a las circunstancias sanitarias, económicas, culturales y tecnológicas donde se realiza la investigación clínica. El uso de placebo como control influye decisivamente sobre varios de estos requisitos éticos: valor de la investigación, validez científica, relación beneficio/riesgo para el paciente y consentimiento informado. A continuación, se consideran las principales cuestiones éticas problemáticas en relación con dichos requisitos, con referencia a los EC en el desarrollo de nuevos fármacos antidepresivos.

Valor intrínseco de la investigación

Para poder etiquetar como ética una investigación, el resultado previsible de ésta debe ser valioso para los participantes y para la sociedad. Dos razones sustentan la base ética de este principio: hacer un uso responsable de recursos finitos y evitar la explotación de los sujetos participantes.

A primera vista, dadas las carencias actuales en el tratamiento del TDM, la investigación de un nuevo fármaco que pudiera suponer un avance terapéutico (mayor eficacia o seguridad, mayor conveniencia en su uso para el paciente, una calidad de vida superior, ventajas farmacoeconómicas, etc.), parece ser un bien tangible y, por lo tanto, debe hacerse todo lo posible para promover dicha investigación. No obstante, una de las principales objeciones éticas que esgrimen los detractores del uso de placebo en los EC tiene que ver con este requisito8,25. El argumento es que los EC controlados con placebo no proporcionan información sobre la que tomar decisiones clínicas en la vida real. La práctica clínica no supone decidir entre administrar un fármaco antidepresivo o un placebo. Las decisiones que toma el clínico tienen que ver con sobre cuál de los diversos tratamientos disponibles es el más indicado, o con el hecho de si administrar un tratamiento al paciente concreto que tiene delante es preferible a no hacerlo. Saber que el antidepresivo A es superior a placebo y que el antidepresivo B también es superior a placebo puede tener cierta utilidad, pero no ayuda al psiquiatra a decidir sobre cuál de los 2 fármacos prescribir26. Éstas son las cuestiones relevantes que debieran guiar la elección del tratamiento de control en los EC.

Es innegable el peso lógico de este argumento y, en este sentido27, se debe entender la afirmación del artículo 29 de la Declaración de Helsinki de que los beneficios, riesgos, molestias y efectividad de todo método nuevo deben compararse con los del mejor método terapéutico probado. La cuestión es ésta: ¿por qué las agencias reguladoras no solicitan a la industria farmacéutica que haga esta comparación y resuelva de una vez la cuestión, evitando cualquier problema ético relativo al uso de placebo? De forma muy simple, la contestación es doble: a) esta comparación es imposible hacerla de una vez por todas, como erróneamente se supone, y b) llevar a cabo dicho estudio de comparación podría suponer más perjuicios que beneficios para los pacientes y la sociedad.

En primer lugar, conviene no perder de vista que, aunque las cuestiones éticas relativas a la participación de un sujeto sobre las que se pide a un comité ético de investigación clínica que emita un juicio se circunscriben a un único EC, el ámbito de decisión es mayor y abarca todo el proceso de desarrollo del nuevo fármaco. La industria farmacéutica promotora y las autoridades reguladoras, conocedoras del plan de desarrollo clínico, tienen un panorama más amplio en el cual un determinado EC constituye sólo un paso en un proceso con un objetivo final: la autorización de comercialización del fármaco y su ulterior correcta utilización terapéutica, que se alcanza tras recorrer con éxito diferentes etapas para poder contestar con diversos EC a las diversas preguntas planteadas. La multiplicidad de objetivos en el desarrollo de un nuevo fármaco supone realizar estudios con diseños y poblaciones de sujetos diversos, incluyendo la pregunta crítica de cuál es la eficacia o seguridad del nuevo fármaco antidepresivo frente a los ya existentes. Como se comentará más adelante, un estudio debe tener un diseño adecuado para poder alcanzar el objetivo propuesto y, en el caso de los estudios con fármacos antidepresivos, esto supone, en muchas ocasiones, la necesidad de comparar el fármaco activo con placebo.

Cuando se plantea realizar una comparación formal entre un nuevo fármaco antidepresivo y el «mejor método terapéutico probado», hay diversas cuestiones importantes que deben tomarse en consideración. Por un lado, las relativas al fármaco que se considera el «mejor» método probado (dosis, forma de administración, duración del tratamiento) y otras sobre cuál de los aspectos del tratamiento debe ser considerado: eficacia, seguridad, tolerabilidad y calidad de vida, entre otros. Posiblemente no haya un único fármaco antidepresivo establecido que reúna en sí la idoneidad para todas estas características y, por lo tanto, la comparación justa debería establecerse con más de una de las posibles opciones terapéuticas disponibles. En la práctica, esto se traduciría en la realización de varios EC comparativos con diferentes fármacos antidepresivos (u otras modalidades de tratamiento), con los problemas de validez científica, de relación riesgo/beneficio y de coste económico de la investigación que se consideran a continuación y que harían impracticable su realización, o difícilmente interpretables sus resultados.

El otro aspecto de la cuestión que queda apuntada arriba tiene que ver con el tipo de comparación que cabe establecer con el mejor método terapéutico probado. Parece darse por sentado con mucha frecuencia que solamente un nuevo fármaco que demuestre su superioridad frente al mejor método en eficacia y/o seguridad merece ser desarrollado. Esta pretensión no responde a la realidad del proceso de desarrollo de fármacos antidepresivos. Los avances en esta área se producen a pasos cortos, incluso con nuevas clases terapéuticas y con diferentes mecanismos de acción. No obstante, estos nuevos fármacos pueden suponer ventajas importantes para determinar las subpoblaciones de pacientes con TDM, así como alternativas útiles en caso de intolerancia o ineficacia de otros tratamientos. Todo ello se traduce, en definitiva, en una mayor efectividad del tratamiento en pacientes con una enfermedad crónica y de gran variabilidad en su presentación clínica. Pretender que cada nuevo fármaco desarrollado sea superior en eficacia al mejor método probado, con el elevado riesgo de fracaso que tal criterio implica, impone limitaciones en la investigación de nuevos tratamientos para el TDM. Ello trae como consecuencia neta una situación perjudicial para los pacientes con TDM que quedarían privados de futuros tratamientos eficaces que, en determinadas circunstancias, podrían constituir el mejor tratamiento para ellos. De hecho, aunque las agencias reguladoras solicitan datos comparativos de los nuevos fármacos frente a tratamientos establecidos, especialmente para fijar su precio y decidir sobre su reembolso por los sistemas de aseguramiento público, la demostración de una eficacia superior frente a un fármaco ya autorizado no se considera en ningún caso un requisito necesario para la autorización de un nuevo tratamiento antidepresivo. Esto no impide que, en un futuro próximo, pudiera ser un criterio a considerar, en la medida que la metodología de los EC se perfeccione.

Existen alternativas a una demostración de eficacia superior de un nuevo fármaco antidepresivo, las cuales proporcionan una idea de su valor terapéutico frente a otros antidepresivos establecidos. Se han propuesto los EC cuyo objetivo sea la demostración de equivalencia o de no inferioridad frente a un control activo como la alternativa que podría resolver los dilemas éticos y metodológicos aquí planteados28. La utilidad de este tipo de EC con fármacos antidepresivos se considera en el siguiente apartado que examina los aspectos éticos relativos a la validez científica de la investigación.

Validez científica del ensayo clínico

Un EC que no puede proporcionar la respuesta a la pregunta que se plantea es intrínsecamente no ético, ya que expone a los participantes a riesgos sin que se obtenga nada a cambio, y malgasta los recursos finitos disponibles para investigación. Del mismo modo, tampoco es ético cuando la respuesta exacta que se busca ya ha sido contestada en el mismo ámbito. De aquí la importancia del concepto de equipoise («equilibrio entre varias influencias o aspectos de una situación, de modo que ninguno es más importante que otro»)29, que señala la necesidad ética de que exista una duda razonable acerca de la superioridad de un tratamiento sobre el otro para justificar la realización del estudio. Este concepto es también trascendente para analizar la relación beneficio/riesgo favorable de una investigación en pacientes, aspecto que se trata en la segunda parte.

El EC aleatorizado y controlado es el método de referencia para determinar la eficacia de un fármaco. La validez científica de los resultados de un EC de estas características supone poder excluir la posibilidad de fraude, sesgo o azar como explicación de los resultados observados, que el estudio se haya ejecutado escrupulosamente conforme al protocolo, que se hayan mantenido las condiciones de enmascaramiento si las hubiera y que los datos obtenidos se hayan analizado íntegra y correctamente. La interpretación de los resultados debe tomar en consideración criterios de significación clínica relevante, tales como el tamaño del efecto, el número de pacientes a tratar para obtener un resultado positivo o respuesta al tratamiento o remisión del episodio.

El control empleado en un EC puede ser un fármaco activo (con eficacia previamente demostrada) o placebo. Existen otras opciones posibles de control como un fármaco inactivo (sustancia con actividad farmacológica pero sin eficacia sobre la enfermedad en estudio; p. ej., un ansiolítico sin efecto antidepresivo) o no administrar ningún tratamiento. Estas opciones, rara vez utilizadas en el estudio de fármacos antidepresivos, plantean graves cuestiones éticas y metodológicas, por lo que no se toman en consideración. Para demostrar la eficacia (o seguridad) de un fármaco es posible diseñar 3 tipos de EC que contrasten hipótesis nulas diferentes (tabla 2). Mientras que los EC con un control de fármaco activo pueden corresponder a cualquiera de las 3 categorías, los EC controlados con placebo siempre caen en la categoría de demostración de superioridad, ya que no sería ético pretender otro objetivo.

El EC que compara el fármaco en estudio con placebo tiene una característica especial que lo hace metodológicamente superior a los otros diseños mencionados. Es el único que puede proporcionar prueba de eficacia únicamente con los datos obtenidos del estudio, sin hacer referencia a información externa. Esto es, puede proporcionar una prueba concluyente según la definición de Leber30: «aquella prueba experimental que por sí misma, sin necesidad de referencias a condiciones externas al experimento, lleva a una única conclusión lógica». La determinación de superioridad de un fármaco experimental sobre placebo en un estudio sólo permite una interpretación. Por el contrario, la determinación de superioridad, equivalencia o no inferioridad de un fármaco experimental frente a un fármaco activo no permite tal conclusión sin asumir que, en las condiciones del EC, el fármaco de control se ha comportado como tal y no como un placebo. Esta suposición puede parecer razonable pero, en realidad, constituye la aceptación de un hecho no probado. Es decir, cabe una explicación lógica alternativa para los resultados del EC: que la respuesta de eficacia de los fármacos comparados en el estudio es de similar magnitud a la respuesta placebo.

Éstas no son consideraciones teóricas en el caso de los EC con nuevos fármacos antidepresivos. Al contrario, en estos estudios la respuesta a placebo es altamente variable y sustancial ­placebo, 29,7 (8,3)%; fármaco activo, 50,1 (9,0)%­ y ha aumentado significativamente en los últimos años, como demuestra el análisis de Walsh et al31 realizado a partir de 75 EC publicados entre 1981 y 2000. Esta circunstancia hace que muchos de los EC en los que se comparan antidepresivos indudablemente efectivos no sean capaces de distinguir el efecto antidepresivo de la respuesta a placebo32. Khan et al32 evaluaron la base de datos de la FDA de 9 fármacos antidepresivos autorizados entre 1985 y 2000, con datos sobre 52 EC en depresión (93 cohortes de tratamiento con nuevo fármaco o con fármaco activo de comparación). Menos de la mitad (48%) de las cohortes de pacientes tratados con un fármaco experimental ulteriormente autorizado (es decir, con fármacos que hoy podrían utilizarse como comparador activo) demostró superioridad frente a placebo. Conviene resaltar que estos resultados de eficacia comparativa de fármacos antidepresivos en condiciones de un EC no son extrapolables a su efectividad como tratamiento del paciente con TDM en el contexto de la asistencia clínica habitual. Existen importantes diferencias entre las 2 situaciones que pueden explicar estas discrepancias, tales como las peculiaridades de los pacientes que participan en los EC, con formas poco graves de enfermedad y ausencia de comorbilidad, así como el diferente contexto terapéutico en el que se encuentran, criterios de respuesta utilizados y los esquemas posológicos habitualmente rígidos de aquéllos33.

La segunda propiedad altamente valiosa del EC controlado con placebo, que le confiere un valor que no tienen otros diseños de estudios, es la posibilidad de conocer la verdadera magnitud del efecto farmacológico del fármaco en estudio. Aunque al clínico le interesa conocer el efecto terapéutico global (incluyendo la llamada yatroterapia) de una determinada intervencion34, la medición del efecto farmacológico específico tiene un indudable interés terapéutico y metodológico. La administración de un placebo da lugar a una respuesta a placebo, cuya naturaleza no se conoce bien y que incluso pudiera deberse en parte a un efecto placebo específico35. Es indudable su presencia en los EC con antidepresivos y es de tal magnitud que, según algunos autores36, el tamaño del efecto farmacológico pudiera atribuirse en gran medida a un efecto placebo. Otros factores, tales como la remisión espontánea del trastorno depresivo por el paso del tiempo, los cambios vitales, la tendencia a la regresión a la media de las mediciones, etc., podrían influir igualmente en la evaluación del curso del TDM, en el sentido de determinar una respuesta terapéutica aparente en los participantes de un EC. Por lo tanto, para poder establecer el efecto farmacodinámico es necesario conocer la respuesta inespecífica del tratamiento. Esto sólo es posible si se conoce la respuesta a placebo y se sustrae de la respuesta al fármaco activo23.

En conclusión, la cuestión ética de fondo que se plantea es la validez científica de la información obtenida de EC comparativos con un fármaco activo comercializado, particularmente aquellos de demostración de equivalencia o no inferioridad. Si el método de investigación empleado carece de sensibilidad, es decir, si no puede distinguir entre un tratamiento eficaz y otro menos eficaz o ineficaz, es imprudente confiar en él para tomar decisiones que van a suponer la posible exposición de muchos pacientes a un fármaco ineficaz en caso de que se autorizase su comercialización. La razón de este hecho está en que la falta de sensibilidad es importante en todos los EC, pero sus implicaciones son diferentes en los estudios de superioridad respecto a los de no inferioridad o equivalencia. En los primeros, la falta de sensibilidad del ensayo conduce a una falta de capacidad en mostrar la superioridad. En los estudios de no inferioridad o equivalencia, sin embargo, existe el peligro de concluir que un tratamiento ineficaz no es inferior a un tratamiento de referencia. Por lo tanto, si al final no pueden utilizarse con garantías los datos de la investigación, el riesgo al que se sometió a los pacientes habrá sido inútil y, por consiguiente, no ético. Más aún, un tratamiento antidepresivo ineficaz que fuera comercializado podría exponer a cientos de miles de personas a sufrimiento por falta de alivio de sus síntomas y a un riesgo de suicidio que excedería el que experimentan un número menor de pacientes controlados con placebo, durante unas pocas semanas, en condiciones de vigilancia estrecha durante los EC37.

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