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doi: 10.1016/j.medcli.2008.10.033

Esteatosis hepática no alcohólica en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

Non alcoholic steatosis in HIV infection

Nicolás Merchante a, José A. Mira a, Juan A. Pineda a

a Servicio de Medicina Interna, Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Valme, Sevilla, España

Palabras Clave

Virus de la inmunodeficiencia humana. Virus de la hepatitis C. Esteatosis no alcohólica. Esteatohepatitis no alcohólica.

Keywords

HIV. HCV. Non-alcoholic steatosis. Non-alcoholic steatohepatitis.

Resumen

Sin título

La esteatosis no alcohólica (ENA) y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) son entidades frecuentes en el sujeto infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), especialmente en presencia de coinfección por el virus de la hepatitis C y de factores relacionados con el síndrome metabólico. Los factores que intervienen en la progresión de ENA a EHNA y a fibrosis no son del todo conocidos, y el papel de los fármacos antirretrovíricos es especialmente controvertido. Aunque se desconoce la historia natural de la EHNA en el seno de la infección por el VIH, podría convertirse en una causa primordial de hepatopatía a largo plazo. La biopsia hepática sigue siendo el método diagnóstico de referencia para la EHNA ya que, en estos pacientes, aunque algunos métodos no invasivos hayan mostrado resultados prometedores para el diagnóstico de la ENA, éstos no permiten una estimación del daño hepático. No hay un tratamiento específico de la EHNA en la infección por el VIH puesto que el papel de las glitazonas en este contexto aún no se ha evaluado.

Artículo

Introducción

Desde la introducción del tratamiento antirretrovírico de gran actividad (TARGA), la mortalidad atribuible al sida ha disminuido drásticamente y la mortalidad hepática ha aumentado progresivamente1,2. De hecho, la enfermedad hepática por el virus de la hepatitis C (VHC) se ha erigido como la primera causa de mortalidad en los sujetos coinfectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el VHC que reciben TARGA3,4. Sin embargo, hasta el momento se ha prestado poca atención a otra forma de afectación hepática: la hepatopatía grasa o esteatosis no alcohólica (ENA), entidad que es una de las principales etiologías de enfermedad hepática en la población general y para la que el sujeto infectado por el VIH podría estar especialmente predispuesto, fundamentalmente como consecuencia de los trastornos metabólicos asociados al uso prolongado del TARGA. En esta revisión se discuten los aspectos prácticos más relevantes y novedosos de la ENA en el seno de la infección por el VIH, y se hace un énfasis especial en la relevancia cada vez más creciente del problema.

Concepto y patogenia

La ENA es un trastorno que tiene como base el depósito de grasa en el hígado (esencialmente de triglicéridos y ácidos grasos libres) y aparece en sujetos que no son consumidores de alcohol o que beben escasamente. El espectro histopatológico de la ENA es muy amplio. Así, el daño hepático de la ENA puede limitarse a la presencia aislada de esteatosis o acompañarse de actividad necroinflamatoria, situación conocida como esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), y puede progresar al desarrollo de fibrosis hepática (FH), cirrosis e incluso carcinoma hepatocelular5. Se estima que hasta un 20% de los casos de EHNA puede evolucionar hasta el desarrollo de cirrosis hepática6. De hecho, se admite que la EHNA es una de las principales causas de cirrosis criptogenética en la población general7.

Aunque la patogenia de la ENA no es del todo conocida, al parecer no hay dudas de que se trata de una entidad fuertemente vinculada con el síndrome metabólico (SM) y con la resistencia insulínica (RI)8. La RI produce un incremento de la lipólisis y la síntesis de triglicéridos así como un incremento de la captación hepática de ácidos grasos libres y del depósito hepático de triglicéridos, lo que conduce finalmente al desarrollo de esteatosis hepática (EH). Aunque la controversia en este sentido es mayor, la hipótesis más aceptada propone que la aparición de daño hepático y, por tanto, el desarrollo de la EHNA serían consecuencia de la acción de otros factores en un segundo tiempo. Algunos de los factores postulados en la población general han sido la aparición de daño mitocondrial, estrés oxidativo, aumento de los depósitos hepáticos de hierro o alteraciones en algunas de las adipocinas, como la leptina, la adiponectina o la resistina9.

Frecuencia y limitaciones diagnósticas

Los sujetos infectados por el VIH que reciben TARGA podrían estar en situación de alto riesgo de desarrollar ENA o EHNA, dado que el SM es un problema frecuente en este contexto10. Sin embargo, la prevalencia real de ENA o EHNA en el sujeto infectado por el VIH no es del todo conocida, principalmente debido a las limitaciones de los procedimientos diagnósticos usados en estos trastornos. En un estudio reciente llevado a cabo en una cohorte de 200 sujetos infectados por el VIH (la mayoría sin infección concomitante por el VHC), hasta un 30% de los sujetos mostró EH en la ecografía abdominal11. En la mayoría de los sujetos, la esteatosis fue de grado leve o moderado, pero el 25% también presentaba cierto grado de fibrosis en la biopsia hepática. Sin embargo, estas cifras podrían ser en realidad una infraestimación, ya que la ecografía abdominal (al igual que la tomografía computarizada o la resonancia magnética [RM]) es una técnica insensible para los grados de esteatosis menores del 25%. La espectroscopia con RM de protones parece ser una técnica muy sensible para cuantificar el contenido hepático de triglicéridos y así poder detectar grados mínimos de esteatosis12. En una serie pequeña de 33 sujetos infectados por el VIH (el 21% de ellos coinfectados por el VHC) se ha comunicado una prevalencia del 42% de esteatosis evaluada mediante esta técnica13. No obstante, como cualquier técnica basada en RM, la espectroscopia no proporciona información fiable acerca de la inflamación hepática y aún no está suficientemente validada para la evaluación de la fibrosis, por lo que no es útil en el diagnóstico de la EHNA. La combinación de esta técnica y de la elastometría hepática transitoria podría ser una estrategia óptima para el diagnóstico de la ENA: incluiría una valoración fiable del grado de esteatosis y de FH y, por tanto, podría evitarse la biopsia hepática.

Factores asociados

Como se ha comentado anteriormente, la ENA está estrechamente relacionada con el SM y la RI. Esto es cierto también para el sujeto infectado por el VIH, en el que se han comunicado asociaciones a marcadores típicos del SM: el índice de masa corporal (IMC)14,15; las concentraciones séricas de triglicéridos16, de colesterol ligado a lipoproteínas de muy baja densidad12 y de cHDL (cholesterol high density lipoproteins ¿colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad¿)14; el contenido de tejido graso visceral abdominal13, o la propia RI12,13. Todos estos factores estarían implicados en la aparición de la esteatosis aislada, pero se desconoce qué factores podrían actuar como el «segundo golpe» que condiciona la evolución a EHNA. Especialmente controvertido es qué papel desempeña el TARGA en este sentido. Aunque se han comunicado asociaciones de la EH al uso de estavudina17 y se ha sugerido que la exposición prolongada a algunos inhibidores de la proteasa podría ser un factor precipitante de progresión a EHNA12, en ocasiones los resultados han sido contradictorios. Por tanto, se desconoce qué factores promueven la progresión a EHNA en los sujetos infectados por el VIH con ENA. El papel de los fármacos antirretrovíricos en el desarrollo de ENA o de EHNA todavía necesita aclararse, especialmente si alguno de ellos (como tenofovir, abacavir, atazanavir o darunavir) tiene la capacidad de prevenir su aparición.

Esteatohepatitis no alcohólica y coinfección por virus de la inmunodeficiencia humana y virus de la hepatitis C

La esteatosis parece especialmente frecuente en los sujetos coinfectados por el VIH y el VHC, con prevalencias que han oscilado entre el 40 y el 70% según las series14,15,16,17,18,19,20,21,22, aunque en 2 estudios recientes se han comunicado prevalencias algo menores23,24. En un trabajo también reciente se observaron cambios histológicos indicativos de EHNA en la biopsia del 30% de los sujetos24. Todos estos trabajos se resumen en la tabla 1 y la figura 1. No resulta sorprendente que la prevalencia de esteatosis en los sujetos coinfectados por el VIH y el VHC sea elevada. La esteatosis es un fenómeno que acompaña frecuentemente a la hepatitis crónica C. El VHC induce esteatosis de una forma dependiente del genotipo. Así, el genotipo 3 del VHC induce por sí mismo esteatosis, mientras que en los sujetos portadores de otros genotipos la esteatosis se asocia a los mismos factores que en los sujetos que no tienen hepatitis C25. Además, la esteatosis en los sujetos monoinfectados por el VHC es uno de los factores determinantes del desarrollo de FH y disminuye la probabilidad de respuesta al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina25.

Tabla 1. Prevalencia y factores asociados a la presencia de esteatosis en los sujetos coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis C

Estudio (año) Sujetos Prevalencia de esteatosis (%) Factores asociados a esteatosis
Marks et al (2005) 14 106 56 ¿cHDL, IMC, lipodistrofia
Bani-Sadr et al (2006) 15 395 61 Genotipo 3, carga viral VHC, estadio de fibrosis, IMC, ferritina
Gaslightwala et al (2006) 16 154 72 Hipertrigliceridemia, exposición prolongada al TARGA (>4 años)
Sulkowski et al (2005) 17 112 40 Raza caucásica, peso mayor de 86kg, diabetes, uso previo de estavudina
Castera et al (2007) 18 137 67 Actividad necroinflamatoria ¿A2 (escala METAVIR)
Monto et al (2005) 19 92 47 Edad
Mc Govern et al (2006) 21 183 69 Exposición (actual) a dideoxinucleósidos (estavudina, didanosina), genotipo 3 (sólo tendencia a la significación estadística)
Neau et al (2007) 22 148 67 Actividad necroinflamatoria ¿A2 (escala METAVIR)
Genotipo 3 e IMC (en el modelo sin incluir el grado METAVIR)
Rodríguez Torres et al (2008) 23 283 23 Genotipo 3, cirrosis, hipertrigliceridemia, glucosa, colesterol
En sujetos con genotipo 3 carga viral VHC y actividad necroinflamatoria ¿ L10 (escala Ishak)
En sujetos con genotipo distinto de genotipo3, uso previo de zidovudina, didanosina, estavudina o zalcitabina, actividad necroinflamatoria ¿ L10 (escala Ishak), hipertrigliceridemia e IMC
Sterling et al (2008) 24 222 23 Genotipo 3, diabetes e IMC

cHDL: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; IMC: índice de masa corporal; TARGA: tratamiento antirretrovírico de gran actividad; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Prevalencia y gravedad de la esteatosis en los sujetos coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis C<cross-refs><sup>14¿19,21,22,24</sup></cross-refs>.

Figura 1. Prevalencia y gravedad de la esteatosis en los sujetos coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis C 14¿19,21,22,24 .

Hay cierta controversia sobre si los sujetos coinfectados por el VIH y el VHC tienen una prevalencia mayor de esteatosis que los individuos monoinfectados por el VHC, ya que los estudios que han evaluado el impacto de la coinfección por el VIH en la esteatosis en individuos con hepatitis crónica C han arrojado resultados contradictorios. Así, mientras en algunos estudios los enfermos coinfectados han mostrado una prevalencia mayor de esteatosis (especialmente de tipo microvesicular)16,18, en otros trabajos estos hallazgos no se han confirmado19 o se limitó a los enfermos no infectados por genotipo 320. Menos controvertida es la influencia de la esteatosis en la progresión del daño hepático en los sujetos coinfectados por el VIH y el VHC, ya que la esteatosis se ha asociado de forma constante a un mayor grado de FH21,22. Del mismo modo, en un estudio nacional reciente llevado a cabo en 266 sujetos coinfectados, la RI se asoció a la rigidez hepática, evaluada a través de elastometría hepática transitoria26. Sin embargo, los factores asociados a la esteatosis en estos sujetos también son objeto de controversia. La actividad necroinflamatoria, el genotipo 3, el IMC, la ferritina, la hipertrigliceridemia, una exposición mayor de 4 años al TARGA, el uso de dideoxinucleósidos, el uso de estavudina, la lipodistrofia, las concentraciones bajas de cHDL, la edad, la raza o la hiperglucemia son algunos de los factores que se han involucrado en el desarrollo de esteatosis en el sujeto coinfectado por el VIH y el VHC en diversos estudios14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24. En el caso concreto de la EHNA, la duración de la infección por el VHC fue el único factor asociado a ésta en un estudio reciente24. Todos estos hallazgos se resumen en la tabla 1.

Por último, el papel que desempeña la esteatosis en la respuesta al tratamiento frente al VHC en el sujeto coinfectado por el VIH y el VHC no está del todo establecido. Datos recientes del estudio APRICOT23 demuestran que, a diferencia del sujeto monoinfectado por el VHC, la esteatosis no es uno de los predictores de la respuesta a interferón pegilado y ribavirina. De igual modo, los datos de la cohorte andaluza de sujetos coinfectados por el VIH y el VHC demuestran que la RI tampoco es un factor relevante en la respuesta al tratamiento del VHC, sobre todo en los sujetos portadores del genotipo 127.

Diagnóstico

La ENA y la mayoría de los casos de EHNA siguen un curso clínico asintomático. De forma ocasional los sujetos pueden referir cansancio, malestar general o dolor abdominal28. En la mayoría de los casos, la presentación de ENA y EHNA consiste en la detección de alteraciones en una bioquímica hepática rutinaria. La presencia de hepatomegalia es un hallazgo frecuente. Suele haber una elevación ligera de la aspartato-aminotransferasa (AST) y de la alanina-aminotransferasa (ALT), con un cociente entre AST y ALT habitualmente menor que uno28. La fosfatasa alcalina se eleva con menor frecuencia y la hiperbilirrubinemia es infrecuente28.

El diagnóstico diferencial de la EHNA radica fundamentalmente en excluir otras causas de enfermedad hepática. Debe realizarse un interrogatorio exhaustivo sobre la ingesta de alcohol. Además, en el caso concreto del sujeto con infección por el VIH que recibe TARGA, debe excluirse la presencia de hepatotoxicidad debida a fármacos antirretrovíricos. Una historia clínica detallada sobre el historial terapéutico del sujeto suele ser suficiente para su diagnóstico. Dada la prevalencia elevada de coinfección por virus de la hepatitis B (VHB) y sobretodo por el VHC en este medio, debe investigarse la presencia de marcadores séricos de hepatitis crónica vírica. Por último, deben excluirse las principales enfermedades hepáticas de causa metabólica, vascular o autoinmune.

Tal y como se ha discutido con anterioridad, las técnicas de imagen son relativamente insensibles para el diagnóstico de la ENA. Además, el diagnóstico definitivo de EHNA y la gradación del daño hepático pasan indefectiblemente por la realización de una biopsia hepática.

Historia natural y pronóstico

Es muy difundida la creencia de que en el futuro la EHNA se convertirá en la primera causa de enfermedad hepática avanzada en el mundo desarrollado. Sin embargo, hasta el momento hay escasos estudios prospectivos que hayan evaluado la historia natural de la EHNA. Los estudios con biopsias secuenciadas demuestran que más de un tercio de los sujetos con EHNA muestra progresión a FH al cabo de 3 o 4 años29,30. Se desconoce, por el contrario, con qué frecuencia la EHNA evoluciona a enfermedad hepática terminal, aunque se ha estimado que es en alrededor del 20% de los casos6. En los sujetos con cirrosis secundaria a EHNA hay riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma31,32.

Los datos concretos de la historia natural de la EHNA en el contexto de la infección por el VIH son prácticamente inexistentes. La esteatosis se ha postulado como la causa de algunos casos de cirrosis de curso acelerado en sujetos infectados por el VIH sin marcadores de coinfección por el VHB o el VHC33. Por otra parte, de forma reciente se han comunicado algunos casos de cirrosis criptogenética en sujetos con infección por el VIH34. No está claro si estos casos representan el estadio final de una EHNA burn out o quemada. En los próximos años se necesitarán, pues, estudios que determinen la prevalencia de enfermedad hepática avanzada secundaria a ENA en los enfermos infectados por el VIH.

Tratamiento

No hay un tratamiento específico para la ENA en el sujeto infectado por el VIH. A todos los sujetos se les debería recomendar perder peso y evitar los factores de riesgo de esteatosis. La mayoría de los tratamientos que se han investigado para el tratamiento de la EHNA en la población general no han demostrado un beneficio claro, a excepción de los resultados preliminares de los fármacos hipoglucemiantes con acción sensibilizante a la insulina, como la metformina y las glitazonas. En este sentido, un ensayo clínico aleatorizado reciente ha mostrado que la pioglitazona reduce la inflamación hepática, la necrosis y la esteatosis en individuos con EHNA no infectados por el VIH35. Los efectos de esta intervención en la progresión de la enfermedad hepática y en la respuesta al tratamiento frente al VHC deben evaluarse en el futuro en los sujetos infectados por el VIH. Recientemente, se han comunicado datos sobre el papel del tratamiento frente al VHC en la esteatosis en los sujetos del estudio APRICOT23. Curiosamente, la esteatosis mejoró tras el tratamiento en un gran porcentaje de los sujetos con genotipo 3 que alcanzaron respuesta vírica sostenida, mientras que no lo hizo en los que no respondieron ni en los sujetos portadores de genotipos distintos del genotipo 3.

Conclusiones

En resumen, la ENA y la EHNA son entidades frecuentes en el sujeto infectado por el VIH, especialmente en presencia de coinfección por el VHC y factores relacionados con el SM. Es probable que en el futuro la importancia de esta entidad aumente en sujetos coinfectados a la vista de la prevalencia creciente de los factores de riesgo metabólicos que se asocian a ella en esta población, por lo que podría llegar a convertirse en una causa primordial de hepatopatía en este colectivo a largo plazo. Es necesario mejorar los métodos no invasivos para el diagnóstico de la EHNA, buscar aquellos que permitan cuantificar el daño hepático y, así, monitorizar su evolución. Asimismo, la investigación futura debería aclarar qué factores intervienen en la progresión de ENA a EHNA y a fibrosis, especialmente si los fármacos antirretrovíricos desempeñan algún papel en este sentido. Por último, debe valorarse el papel de las glitazonas en el tratamiento de la ENA en el sujeto infectado por el VIH, sin olvidar el posible incremento de riesgo de episodios cardiovasculares asociado al uso de estos tratamientos.

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