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doi: 10.1157/13075845

Estudio comparativo de dos modelos que utilizan parámetros bioquímicos en el diagnóstico no invasivo de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C

Comparative study of two models that use biochemical parameters for the non-invasive diagnosis of fibrosis in patients with hepatitis C

Manuel Romero Gómez a, Marta Ramírez Martín del Campo a, M Ángeles Otero b, Mercedes Vallejo a, Raquel Corpas a, Víctor M Castellano-Megías c

a Unidad de Hepatología. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
b Centro de Salud Virgen de África. Sevilla.
c Servicio de Patología. Hospital Universitario de Valme. Sevilla. España.

Palabras Clave

Alaninaminotransferasa. Aspartatoaminotransferasa. Transaminasas. Plaquetas. Colesterol. Métodos no invasivos. Hepatitis C. Fibrosis. Gammaglutamiltranspeptidasa.

Keywords

Alanine-aminotransferase. Aspartate-aminotransferase. Transaminases. Platelets. Cholesterol. Non-invasive methods. Hepatitis C. Fibrosis. Gamma-glutamil-transpeptidase

Resumen

Fundamento y objetivo: Recientemente se han desarrollado 2 modelos de cálculo de fibrosis utilizando parámetros bioquímicos analizados en la práctica habitual: a) las plaquetas, la gammaglutamiltranspeptidasa, el colesterol y la edad (índice Forns) y b) el cociente aspartatoaminotransferasa/plaquetas (APRI). El objetivo de nuestro estudio ha sido comparar la utilidad de ambos métodos no invasivos para detectar fibrosis leve (F0-F1) o fibrosis avanzada (F3-F4) en pacientes con hepatitis C crónica. Pacientes y método: Incluimos a 199 pacientes (117 varones y 82 mujeres) con hepatitis crónica C, con una edad media (desviación estándar) de 41 (11) años (extremos, 16-66). Un total de 108 pacientes (54,2%) eran de genotipo 1, 45 de genotipo no 1 (22,6%), y en 46 (23,1%) se desconocía el genotipo. La distribución de los pacientes según el estadio de fibrosis fue: leve (F0-F1) en 96 pacientes, F2 en 52 y avanzado (F3-F4) en 51. Calculamos el resultado del índice APRI y del índice de Forns. Resultados: Los pacientes infectados por el genotipo 1 eran mayores (media de 44 [11] frente a 36 [4,3] años; p = 0,001), presentaban valores más altos de colesterol (media de 179 [40] frente a 160 [42] mg/dl; p = 0,05) e inferiores de alaninaminotransferasa (media de 112 [86] frente a 169 [87] UI/l; p = 0,03). El modelo de Forns predijo fibrosis leve (F0-F1) en el 71,4% mientras que el modelo APRI lo consigue en un 72,7%. El modelo de Forns predice fibrosis avanzada en el 78,6% frente al 54,2% del modelo APRI. La capacidad predictiva de ambos modelos aumentó al analizar de forma separada el grupo de pacientes con hepatitis C de genotipo 1, sobre todo cuando se utilizaron de forma conjunta, demostrando una capacidad de predecir fibrosis leve (F0-F1) del 95,2% y de detectar fibrosis avanzada del 91,7%. Conclusiones: Los métodos bioquímicos no invasivos para la predicción de la fibrosis pueden ser muy útiles en la práctica clínica, sobre todo en el grupo de pacientes con hepatitis C genotipo 1, cuando se utilizan ambos modelos de forma conjunta.

Artículo

La hepatitis C afecta a unos 170 millones de personas en el mundo, con una prevalencia estimada entre el 2 y el 3%, aunque con una gran variabilidad geográfica1. El conocimiento de la fibrosis es fundamental para valorar el pronóstico de la enfermedad y, por tanto, la necesidad de tratamiento2. El análisis histológico de la biopsia hepática percutánea es la técnica diagnóstica que con mayor fiabilidad puede informarnos del estadio de fibrosis3, al mismo tiempo que permite conocer el grado de actividad necroinflamatoria y la presencia y cuantía de esteatosis hepatocitaria, datos histológicos implicados en la tasa de progresión de la fibrosis4. La biopsia hepática se realiza por vía percutánea con control ecográfico; aunque es un método diagnóstico muy extendido, es un procedimiento invasivo y costoso que puede acompañarse de complicaciones como dolor en hipocondrio derecho y, en casos excepcionales, de hemorragia intraperitoneal e incluso de una mortalidad de hasta el 0,015%5. La interpretación de la biopsia hepática en pacientes con hepatitis C muestra una serie de limitaciones, entre las que cabría citar la variabilidad intra e interindividual y el error de muestra con posibilidad de que la cirrosis pueda pasar inadvertida6. Estas limitaciones dependen básicamente del tamaño de la muestra7, por lo que para evitarlas se ha de aumentar el tamaño de ésta, lo que incrementaría el riesgo de complicaciones asociadas a la práctica de la biopsia hepática. Por ello, se están desarrollando nuevos métodos diagnósticos de predicción de la fibrosis que permitan valorarla de forma global y eviten el error de muestra, al tiempo que se evite la realización de una prueba cruenta. Los métodos desarrollados hasta la actualidad son de dos tipos: determinaciones bioquímicas y análisis de imagen8,9. Un método diagnóstico ideal para la determinación de la fibrosis debería ser específico de la fibroz de la matriz extracelular). Además, los valores de los parámetros incluidos no deberían modificarse por la función hepática o renal y, por supuesto, debería ser reproducible.

Recientemente se han desarrollado dos modelos predictivos de fibrosis hepática utilizando parámetros bioquímicos de uso clínico habitual relacionados con la función hepática y el daño tisular. Forns y Ampurdanes10 han demostrado que una fórmula matemática que incluye la cifra de plaquetas, el valor de la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) y de colesterol y la edad permite diferenciar a los pacientes sin fibrosis de aquellos con fibrosis significativa. Por otro lado, Wai et al11 han demostrado la utilidad del cociente valor de aspartatoaminotransferasa (AST)/plaquetas para desarrollar el índice APRI. La utilidad de estos métodos ha de demostrarse mediante la validación en series externas de pacientes con hepatitis C. Dado su enorme interés para la práctica clínica habitual, hemos diseñado el presente estudio para comparar y validar la utilidad de ambos métodos en la predicción de la fibrosis en pacientes con hepatitis C.

Pacientes y método

Revisamos las historias clínicas de 199 pacientes con hepatitis C crónica a quienes se realizó una biopsia hepática percutánea entre 1999 y 2003 en la Unidad de Hepatología del Hospital Universitario de Valme y de los que disponíamos de datos de plaquetas, AST, colesterol, edad y GGT en el momento de la biopsia hepática. Todos presentaban serología frente al virus de la hepatitis C y ARN de dicho virus positivos. Ninguno era portador del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B ni de anticuerpos frente al virus de la inmunodeficiencia humana. Se trataba de una serie con 117 varones y 82 mujeres con una edad media (desviación estándar) de 41 (11) años (extremos, 16-66). Presentaban genotipo 1 un total de 108 (54,3%) pacientes, genotipo 2/3 otros 39 (19,6%), genotipo 4c/4d 6 pacientes (3%) y no se conocía el genotipo en 46 (23,1%).

El estadio de fibrosis se valoró entre F0 y F4 usando la clasificación de Scheuer12. Todas las biopsias fueron evaluadas por el mismo patólogo (V.M.C.M.). Clasificamos la fibrosis en leve (F0-F1), avanzada (F3-F4) y significativa (F2-F3-F4). La distribución de la fibrosis era F0 en 13 pacientes (6,5%), F1 en 83 (41,7%), F2 en 52 (26,1%), F3 en 22 (11,1%) y F4 en 29 (14,6%). Los datos bioquímicos del conjunto de la serie se recogen en la tabla 1. La cifra media de plaquetas era de 199.000 (65.300) (un total de 38 pacientes con plaquetopenia [menos de 142.000 plaquetas]), la de colesterol de 177 (40) mg/dl (44 pacientes con hipocolesterolemia [< 150 mg/ dl], 99 con cifras normales [150-200 mg/dl] y 56 con hipercolesterolemia [> 200 mg/dl], la de AST de 78 (62) U/l, la de alaninaminotransferasa (ALT) de 132 (133) U/l (12 pacientes con valores normales) y la de gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) de 69 (85) (177 con valores normales).

Revisamos las historias clínicas y recogimos los datos de GGT, edad, colesterol y plaquetas para calcular el índice de Forns según la fórmula:

 

[7,811-3,131 * ln (n.o de plaquetas ) + + 0,781 * ln (GGT) + 3,467 * ln (edad) ­ ­ 0,014 * (colesterol)]

 

Los pacientes se clasificaron según los puntos de corte indicados por Forns y Ampurdanés10 en tres grupos: menos 4,2 puntos (n = 84 [42,2%]), entre 4,2 y 6,9 puntos (n = 87 [43,7%]) y más de 6,9 puntos (n = 28 [14,07%]).

El índice APRI se calculó como el número de veces que superaba la AST la normalidad/cifra de plaquetas:

 

[n.o de veces valor normal de AST/plaquetas * 109 * 100].

 

Los pacientes también se clasificaron según el resultado de acuerdo con los puntos de corte propuestos por Wai et al11: APRI menor de 0,50 (n = 55 [27,6%]), entre 0,5 y 1,5 (n = 96 [48,2%]) y APRI mayor de 1,5 (n = 48 [24,1%]).

Análisis estadístico

Calculamos el índice de Forns y el índice APRI para cada paciente. Analizamos la capacidad de predecir fibrosis leve (F0-F1) y de confirmar fibrosis avanzada (F3-F4) mediante curva de capacidad diagnóstica. Además, utilizando el programa Epidat 3.0 (Xunta de Galicia, Santiago de Compostela, España) calculamos la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo, así como el intervalo de confianza (IC) del 95% de cada parámetro para cada punto de corte en la exclusión de fibrosis significativa y la detección de fibrosis avanzada. Utilizando el SPSS 8.0 (SPSS, Chicago, IL, EE.UU.) realizamos un estudio multivariante para analizar el papel de cada una de las variables en la predicción de fibrosis leve. Consideramos significativo un valor de p inferior a 0,05.

Resultados

Tanto el índice de Forns como el índice APRI se correlacionan estrechamente con la fibrosis (r = 0,57; p < 0,0001, y r = 0,52; p < 0,0001, respectivamente).

El análisis mediante curva de capacidad diagnóstica demostró que las áreas bajo la curva de ambos modelos en la predicción de fibrosis leve (F0-F1) eran similares (AUC 0,77 y 0,76 según método de Forns y APRI, respectivamente; fig. 1). El modelo de Forns alcanzó un valor predictivo negativo de fibrosis significativa del 71,4% (IC del 95%, 70,8-72,1), de forma que en 84 pacientes detectamos un índice de Forns inferior a 4,2 y, de ellos, 60 (71,4%) presentaban fibrosis F0-F1. Además, el modelo APRI alcanzó un valor predictivo negativo de fibrosis significativa del 72,7% (IC del 95%, 71,5-73,7), ya que presentaban fibrosis F0-F1 40 pacientes (72,7%) de los 55 con un índice APRI inferior a 0,5. El uso conjunto de ambos modelos para clasificar a los pacientes en dos grupos (Forns inferior a 4,2 y APRI menor de 0,5) frente al resto permitió comprobar que el valor predictivo negativo para fibrosis significativa aumentó al 82,9% (IC del 95%, 81,6-84,2), de forma que 34 de los 41 pacientes con Forns menor de 4,2 y APRI inferior a 0,5 presentaban fibrosis de grados F0-F1 (tabla 2).

Fig. 1. Comparación de las curvas de capacidad diagnóstica mediante los modelos de Forns y APRI para confirmar fibrosis leve (F0-F1) frente a fibrosis significativa (F2-F3-F4). No se aprecian diferencias entre ambos (área bajo la curva: Forns, 0,77; APRI, 0,76; p = NS).

Las áreas bajo la curva de capacidad diagnóstica para el diagnóstico de fibrosis avanzada fueron de 0,84 y 0,81, respectivamente (fig. 2). En los pacientes con un resultado superior a 6,9 en el índice de Forns el valor predictivo positivo de fibrosis avanzada fue del 78,6% (IC del 95%, 76,7-80,4), ya que 22 de 28 pacientes con dicho resultado presentaban fibrosis avanzada F3-F4. El índice APRI mayor de 1,5 presentó un valor predictivo positivo de sólo el 54,2% (IC del 95%, 53,0-55,3), ya que de los 48 pacientes con dicho valor 26 casos mostraban fibrosis F3-F4. El uso combinado de ambos modelos, clasificando a los pacientes en Forns mayor de 6,9 y APRI superior a 1,5 frente al resto, mejoró la capacidad de predicción de fibrosis avanzada con un valor predictivo positivo del 86,3% (IC del 95%, 84-88,7), ya que 19 de 22 pacientes presentaban fibrosis de grados F3-F4 (tabla 3).

Fig. 2. Comparación de las curvas de capacidad diagnóstica de los modelos de Forns y APRI en la predicción de fibrosis F3-F4 frente a F0-F1-F2. El modelo de Forns es ligeramente superior al modelo APRI, pero sin significación clínica ni estadística (área bajo la curva: Forns, 0,84; APRI, 0,81; p = NS).

La edad media de los pacientes con genotipo 1 fue de 43 (11) años frente a 36 (9) años en pacientes con genotipo no 1 (p < 0,001). Además se encontraron valores más elevados de colesterol con una media de 181 (39) mg/dl en pacientes con genotipo 1 y de 167 (43) mg/dl en genotipo no 1 (p = 0,07). Las cifras de AST y ALT estaban elevadas en pacientes con genotipo no 1 (media de AST de 72 [57] frente a 104 [83] U/l [p = 0,03] y media de ALT de 119 [90] frente a 209 [235] U/l [p = 0,02]).

Dadas estas diferencias analizamos la capacidad predictiva de ambos modelos en el grupo de 108 pacientes infectados por el genotipo 1. El modelo de Forns mejoró la capacidad de predecir fibrosis leve (F0-F1) del 71 al 79,5% (IC del 95%, 78,1-80,8); el índice APRI mejoró del 72,7 al 86,2% (IC del 95%, 84,4-88,1) la predicción de fibrosis F0-F1.

El uso combinado de ambos modelos en pacientes infectados por el genotipo 1 permitió confirmar fibrosis leve F0-F1 en el 95,2% (IC del 95%, 92,8-97,7). Por otro lado, utilizando los puntos de cortes altos, el uso conjunto de ambos métodos permitió confirmar fibrosis avanzada F3-F4 en el 91,7% (IC del 95%, 87,4-95,9), es decir, superó ampliamente la capacidad predictiva de ambos modelos por separado. No obstante, en sólo 33 de los 108 pacientes con genotipo 1 (30,5%) se pudo predecir la fibrosis, ya que 21 presentaban un índice de Forns inferior a 4,2 y APRI menor de 0,5, y 12 pacientes presentaban un índice de Forns mayor de 6,9 y APRI superior a 1,5.

Para analizar el peso de cada variable realizamos una regresión lineal entre la fibrosis y cada uno de los parámetros estudiados. Encontramos correlación entre la fibrosis y la edad (r = 0,43; p < 0,001), cifra de plaquetas (r = ­0,45; p < 0,001), AST (r = 0,35; p < 0,001) y GGT (r = 0,33; p < 0,001); en cambio no encontramos correlación con los valores de colesterol (r = 0,06; p = 0,37). En el análisis multivariante se configuró un modelo de regresión lineal múltiple (r2 = 0,405) en el que se definieron como variables independientes de predicción de fibrosis la edad (p < 0,0001), la cifra de plaquetas (p < 0,0001) y el valor de AST (p = 0,005) y de GGT (p = 0,003), mientras que el valor de colesterol y el de ALT se excluyeron del modelo.

Discusión

La utilización de métodos simples de predicción de fibrosis, analizando parámetros obtenidos en la práctica clínica habitual, puede ser útil para descartar fibrosis significativa o confirmar fibrosis avanzada en un subgrupo de pacientes con hepatitis C crónica, con una capacidad diagnóstica (área bajo la curva) en torno al 80% y un valor predictivo de presencia o ausencia de fibrosis leve o avanzada de entre el 70 y el 80%. No obstante, estos parámetros no son específicos de función hepática ni de fibrogénesis, y la principal limitación deriva de que en más de la mitad de los pacientes no se podrá predecir la fibrosis. Estos resultados coinciden con los estudios de validación realizados, tanto del índice de Forns13,14 como del modelo APRI15, y son similares a los obtenidos con métodos más sofisticados como el fibrotest, que incorpora la GGT, bilirrubina, haptoglobina, apolipoproteína A1 y macroglobulina * 2 y cuya fórmula de cálculo sólo está disponible en Internet previo pago16.

La biopsia hepática se incluye en el protocolo de estudio de todo paciente con hepatitis C, sobre todo porque permite conocer el estadio de fibrosis y, por ende, el pronóstico y la necesidad de tratamiento. Las principales limitaciones de la biopsia hepática derivan de la variabilidad intra17 e interobservador18 y del error de muestra, que puede impedir el diagnóstico de cirrosis hasta en un 15-20% de los casos19. Para evitar estas limitaciones, se ha de aumentar el tamaño de la biopsia hasta al menos 20-25 mm de longitud, lo que puede ocasionar una mayor tasa de complicaciones20. Por todo ello, aunque el método diagnóstico de fibrosis hepática ideal debe ser simple, barato, seguro y no invasivo, se han de desarrollar nuevos modelos que permitan una aproximación paulatina al conocimiento de la fibrosis hepática sin necesidad de realizar una biopsia hepática percutánea21.

La ecografía convencional y Doppler, la tomografía computarizada o la resonancia magnética de hígado se han utilizado con escasos resultados en la valoración de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C. En cambio, ciertas técnicas como la visualización interpolada BN/PC® aplicada a imágenes de tomografía computarizada22, la espectroscopia 31P aplicada a la resonancia magnética23 o la elastografía aplicada a la ecografía convencional24 son métodos de imagen muy prometedores en la valoración de la fibrosis hepática.

Los parámetros bioquímicos utilizados en el cálculo de la fibrosis hepática se pueden clasificar en 4 tipos: a) marcadores de función hepática como el tiempo de protrombina, plaquetas, macroglobulina * 1 y haptoglobina; b) marcadores de fibrogénesis como el péptido procolágeno III, ácido hialurónico o el YKL-40; c) marcadores de daño hepático como GGT, fosfatasa alcalina y el cociente AST/ALT, y d) marcadores inespecíficos como las cifras de colesterol. El modelo de Forns combina 4 variables, que son la edad y los valores de GGT, plaquetas y colesterol, para crear una fórmula según la cual un resultado inferior a 4,2 seleccionaría a pacientes con riesgo bajo de tener fibrosis, con un valor predictivo negativo de fibrosis significativa del 96%, aunque en nuestra cohorte fue del 71,4%, que aumentó al 79,5% en pacientes infectados por genotipo 1. Por otra parte, el modelo APRI (que incluye sólo AST y plaquetas) consiguió un valor predictivo negativo del 86% cuando su resultado era inferior a 0,5, mientras que en nuestro estudio, fue del 72,7%, que también aumentó al 86,2% en pacientes con genotipo 1. Por tanto, tal como se ha comunicado previamente, ambos modelos pierden seguridad diagnóstica en las series de validación, lo que puede deberse a numerosos factores de confusión como la variabilidad geográfica, la falta de relación entre los parámetros analizados y la fibrogénesis o la variabilidad biológica pre y posprueba de cada uno de los parámetros.

Por otra parte, se han desarrollado otros modelos que pueden ser útiles en la predicción de la fibrosis y la función hepática. El uso del cociente AST/ALT ha deparado resultados dispares: mientras unos autores encuentran una fuerte asociación entre un cociente AST/ALT superior a 1 y la progresión de la fibrosis25, otros no detectan dicha asociación26. También se ha desarrollado otro modelo que combina la cifra de plaquetas, el tiempo de protrombina y el cociente AST/ALT, el cual podría ser útil en el diagnóstico de cirrosis hepática27, aunque no se ha validado en cohortes externas. Factores como los anticuerpos antifosfolipídicos28 o la resistencia a la insulina se han asociado a una mayor progresión de la fibrosis. De hecho, se ha propuesto otro modelo de predicción de la fibrosis que incorpora la resistencia insulínica junto al consumo de alcohol, la cifra de colesterol y los valores de AST29. No obstante, este modelo también requiere validación, con la salvedad de que la resistencia insulínica medida mediante el HOMA (Homeostatic Model Assessment), aunque es un método sencillo, no se realiza sistemáticamente en los pacientes con hepatitis C.

La capacidad de los modelos de Forns y APRI para la detección de la fibrosis avanzada y excluir fibrosis significativa es similar. El uso combinado de ambos modelos permite obtener unos resultados excelentes en pacientes con genotipo 1. Este mejor rendimiento de ambos modelos en pacientes con genotipo 1 podría deberse a la mayor prevalencia de este genotipo en las series iniciales de pacientes estudiadas para el desarrollo de ambos modelos. Todo esto indica que deberían generarse modelos de predicción de fibrosis diferentes según los genotipos.

En conclusión, el desarrollo de modelos simples que incluyan parámetros bioquímicos utilizados en la práctica clínica habitual permite predecir la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C. Dada la simplicidad de los modelos de Forns y APRI, debería aconsejarse su uso combinado en la práctica clínica habitual, sobre todo en pacientes con genotipo 1, ya que permite predecir con exactitud la fibrosis, lo que evitaría la biopsia hepática en aproximadamente la sexta parte de los pacientes. Al mismo tiempo, es necesario mejorar los métodos no invasivos de predicción de la fibrosis hepática, ya sean bioquímicos o de imagen, que permitan conocer la fibrosis en la mayoría de los pacientes, ya que ello redundaría en un mejor manejo diagnóstico y terapéutico de la hepatitis C.

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