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Grupos de riesgo citogenético en la leucemia mieloide aguda: comparación de los modelos adoptados por los grupos MRC (Medical Research Council, del Reino Unido) y SWOG (Southwest Oncology Group, de EE.UU.)

Cytogenetic risk categories in acute myeloid leukemia: a comparison between MRC (Medical Research Council) and SWOG (Southwest Oncology Group) models)

María Luisa Martín Ramos a, Margarita López Pastor a, Javier de la Serna Torroba a, Rosa Ayala a, Luis García Alonso b, Emilia Barreiro Miranda a

a Servicios de Genética y Hematología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madri d.
b Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Getafe. Getafe. Madrid. España.

Palabras Clave

Citogenética. Leucemia mieloide aguda. Pronóstico.

Keywords

Cytogenetic. Acute myeloid leukemia. Prognosis.

Resumen

Fundamento y objetivo: La clasificación de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) en función del cariotipo proporciona una importante información para la selección del tratamiento. Dos son los criterios más estandarizados para la clasificación de pacientes en grupos de riesgo citogenético, los establecidos por el Medical Research Council, del Reino Unido (MRC), y los establecidos por el Southwest Oncology Group, de EE.UU. (SWOG), los cuales definen tres y cuatro categorías citogenéticas, respectivamente. Los objetivos de este trabajo han sido, por un lado, definir la frecuencia de alteraciones citogenéticas en todos los pacientes diagnosticados de LMA y, por otro, comparar los grupos de riesgo citogenético en pacientes con LMA tratados con quimioterapia intensiva como guía de futuras investigaciones. Pacientes y método: El análisis cromosómico se realizó por métodos estándar en células de médula ósea de 146 pacientes adultos, diagnosticados de LMA, entre enero 1995 y diciembre de 2001. Para el análisis estadístico se utilizaron los modelos de Kaplan-Meier y la regresión de Cox. Resultados: Obtuvimos resultados citogenéticos en 142 pacientes. La incidencia de cariotipos complejos y del(5q) fue mayor entre pacientes con LMA secundaria. La clasificación por riesgo citogenético se llevó a cabo únicamente en los 105 pacientes tratados y fue idéntica según ambos modelos para 82 pacientes y distinta para 23. Los resultados del análisis univariable fueron significativos para la supervivencia libre de enfermedad (SLE) (p < 0,000 para MRC y p < 0,02 para SWOG). Sin embargo, para la supervivencia global (SG) únicamente el modelo MRC presentó significación (p < 0,001). En el análisis multivariable la edad y la citogenética fueron las únicas variables con valor pronóstico. Conclusiones: Existe relación entre la LMA secundaria, la edad avanzada y el cariotipo adverso. Los dos modelos de clasificación tuvieron un gran valor pronóstico. En nuestra experiencia la codificación según el criterios del grupo MRC se presenta más efectiva para identificar a pacientes con alto riesgo de recaída.

Abstract

Background and objective: Classification of acute myeloid leukemia (AML) based on karyotype provides an important tool for therapy selection. There are two standardized criteria for the classification of patients into groups of cytogenetic risk. One of them was established by the UK Medical Research Council (MRC) and the other by the US Southwest Oncology Group (SWOG). They define three and four cytogenetic categories, respectively. The aim of this study was to define the frequency of chromosomal abnormalities and to compare the groups of cytogenetic risk in patients with AML who received intensive chemotherapy, as a guide for future investigations. Patients and method: Chromosomal analysis was performed using standard techniques on bone marrow samples from 146 adult patients between January 1995 and December 2001. Kaplan-Meier and Cox's regression models were used for statistical analysis. Results: Cytogenetic results were obtained in 142 patients. The incidence of a complex karyotype and del(5q) was higher in patients with secondary AML. Classification by cytogenetic risk was performed in 105 treated patients. The classification using both models was identical in 82 patients and different in 23. Results in univariate analysis were significant for EFS (p < 0.000 for MRC and p < 0.02 for SWOG). Nevertheless, only the MRC model was significant for OS (p < 0.001). In multivariate analysis, age and cytogenetics were the only variables having prognostic value. Conclusions: There was some relation between secondary AML, advanced age and adverse karyotype. Both classification models have a great prognostic value. In our experience, codification according to MRC criteria appears to be more effective to detect patients at high risk of relapse.

Artículo

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad heterogénea caracterizada por una amplia variedad clínica, morfológica, inmunológica y citogenética1-3. Por ello es necesario identificar factores pronósticos que permitan diferenciar subgrupos potencialmente curables de pacientes que son incurables con los tratamientos actuales. Estudios anteriores han puesto de manifiesto que la citogenética es clave para el resultado del tratamiento de la LMA proporcionando una base para la selección de la terapia4,5. A modo de ejemplo, el resultado en la LMA con t(15;17) ha mejorado sustancialmente con el uso del ácido todotransretinoico en combinación con quimioterapia, pero este tratamiento no ofrece ventajas en los casos que carecen de esta translocación6,7. Estos datos inducen a pensar que estrategias terapéuticas basadas en cariotipos específicos pueden mejorar el resultado del tratamiento en LMA. Los criterios más estandarizados para la clasificación de los pacientes en grupos de riesgo citogenético son, por un lado, los adoptados por el grupo MRC (Medical Research Council, del Reino Unido), que establece 3 categorías de riesgo citogenético (favorable, intermedio y desfavorable)8, y, en segundo lugar, los adoptados por el grupo SWOG (Southwest Oncology Group, de EE.UU.), el cual define 4 categorías de riesgo (favorable, intermedio, desfavorable y desconocido)9.

El propósito de este estudio ha sido doble: en primer lugar, conocer la frecuencia de alteraciones citogenéticas en 146 pacientes diagnosticados de LMA y, en segundo lugar, comparar los grupos de riesgo citogenético en función de los criterios adoptados por los grupos MRC y SWOG a través del análisis citogenético de 105 pacientes que fueron tratados con los mismos criterios clínicos.

Pacientes y método

Pacientes y tratamiento

El estudio, que se inició en enero de 1995 y terminó en diciembre de 2001, incluyó a 146 pacientes adultos mayores de 15 años cuyo diagnóstico y tratamiento se realizaron en un único centro. Un total de 122 pacientes fueron diagnosticados de LMA de novo y 24 de LMA secundaria. La LMA secundaria se definió como aquella que había estado precedida de un síndrome mielodisplásico (n = 18), trastorno hematológico (n = 4) o bien tratamiento con quimioterapia o radioterapia por enfermedad neoplásica previa (n = 2).

De los 146 pacientes incluidos en el estudio, 37 (11 de ellos con el diagnóstico de LMA secundaria) no se consideraron candidatos a tratamientos de inducción con quimioterapia intensiva, principalmente por tener una edad avanzada (mediana de 74 años); en estos casos se administraron diferentes tratamientos paliativos no estandarizados (tioguanina, fludarabina y citarabina) con el fin de controlar la expansión de la enfermedad. Los 105 pacientes restantes (92 con LMA de novo y 13 con LMA secundaria) recibieron dos cursos de tratamiento de inducción que consistieron en la combinación de citarabina (200 mg/m2 durante 7 días) e idarubicina (12 mg/m2 durante 3 días). De los 80 pacientes que alcanzaron la remisión completa, 70 recibieron tratamiento de intensificación con quimioterapia, a 38 se les realizó un trasplante autogénico y a 4, un trasplante alogénico. Este último se efectuó en pacientes menores de 60 años con un familiar HLA idéntico y enfermedad residual mínima tras la quimioterapia de consolidación. Los pacientes con LMA-M3 y t(15;17) recibieron tratamiento de inducción con ácido todotransretinoico en combinación con idarubicina.

Análisis citogenético

El análisis cromosómico se realizó en células de médula ósea antes del tratamiento de inducción y después de dos días de cultivo sin estimular. Los cromosomas metafásicos se bandearon con tinción Wright y se analizaron un mínimo de 20 metafases para considerar un cariotipo normal. Las aberraciones cromosómicas se evaluaron asimismo con técnicas de hibridación in situ fluorescente, utilizando sondas de ADN específicas de pintado cromosómico, regiones centroméricas y secuencias únicas (Vysis, Izasa). La descripción de los cariotipos se hizo según recomendaciones del Sistema de Nomenclatura Internacional de Citogenética Humana10. Los resultados citogenéticos se clasificaron en grupos de riesgo según los criterios adoptados por los grupos MRC y SWOG8,9. Las mayores diferencias encontradas entre estos dos modelos de clasificación fueron: a) la definición de cariotipos complejos (3 o más alteraciones citogenéticas no relacionadas para el grupo SWOG frente a 5 o más alteraciones para el grupo MRC); b) la clasificación de alteraciones en los cromosomas 9q, 11q, 17p, 20q, 21q y del(7p) como pronóstico intermedio por el grupo MRC pero desfavorable por el grupo SWOG, y c) los cariotipos de pronóstico desconocido, que son designados como riesgo intermedio por el grupo MRC (tabla 1).

Análisis estadísticos

Los dos objetivos de este estudio fueron comparar el significado pronóstico de los grupos de riesgo citogenético según ambos modelos de clasificación, así como conocer el valor pronóstico de la citogenética y otros factores clínicos (sexo, edad, recuento de leucocitos) a través del análisis de Cox11. Las curvas de supervivencia se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier12, y las diferencias entre la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global se testaron utilizando la prueba de significación de rangos logarítmicos (p < 0,05). En el análisis multivariable el cariotipo se clasificó en tres grupos de riesgo (según criterios del grupo MRC) y 4 grupos (según criterios SWOG). La edad y el recuento de leucocitos en el momento del diagnóstico se consideraron variables continuas y se categorizaron en tres grupos: 15-45, 46-65, > 65 años, y ¾ 10 * 109 leucocitos/l, 10-60 * 109 leucocitos/l, > 60 * 109 leucocitos/L, respectivamente.

Resultados

Durante un período consecutivo de 7 años se estudió en nuestro hospital a 146 pacientes diagnosticados de LMA, de los que en 142 obtuvimos resultados citogenéticos y sólo en 4 de ellos el estudio no pudo completarse por bajo índice mitótico y/o mala morfología cromosómica. De los 142 pacientes con resultados citogenéticos, el 72% presentó alteraciones cromosómicas y más de la mitad de ellas (n = 56) fueron alteraciones específicas definidas en la clasificación MIC13. Había 69 varones y 73 mujeres con una mediana de edad de 60 años (extremos entre 16 y 91 años). La mediana de seguimiento para los 105 pacientes tratados con quimioterapia intensiva fue de 19 meses (extremos entre 2 y 85 meses) con una SLE y una supervivencia global a los dos años del 37 y el 43%, respectivamente. La frecuencia de alteraciones citogenéticas más comunes detectadas en el momento del diagnóstico entre los 142 pacientes con LMA y su asociación con las características clínicas se resumen en la tabla 2. En el grupo de LMA de novo las alteraciones citogenéticas recurrentes más comunes fueron el cariotipo complejo, alteraciones en 11q23, t(15;17), del(5q) e inv(16). Sin embargo, la frecuencia de cariotipos complejos, del(5q) y trisomía 8, fue mayor entre los casos de LMA secundaria. No se detectaron alteraciones como t(8;21), t(15;17) o inv(16) en este grupo de pacientes. No existieron variaciones importantes entre la frecuencia de alteraciones particulares y la edad de los pacientes incluidos en este estudio, con la excepción de la t(8;21), t(15;17), e inv(16), que fueron mayores entre los pacientes más jóvenes (tabla 2). Algunas alteraciones citogenéticas se asociaron a recuentos bajos de leucocitos en el momento del diagnóstico; estas alteraciones incluían del(7q)/-7, cariotipos complejos y trisomía 8, pero también se detectaron con otros cambios numéricos.

Los resultados del análisis cromosómico de los 105 pacientes tratados con quimioterapia intensiva se utilizaron además para clasificar a los pacientes en grupos de riesgo. Esta clasificación por riesgo genético para los grupos MRC y SWOG fue idéntica para 82 pacientes (25 del grupo favorable, 37 en el intermedio y 20 en el desfavorable) y distinta para 23 pacientes. Once pacientes considerados con riesgo desfavorable según el grupo SWOG por presentar alteraciones en 11q (n = 9) y deleciones en 20q (n = 2) fueron clasificados como de pronóstico intermedio según los criterios propuestos por el grupo MRC. Por tanto, el porcentaje de pacientes desfavorables fue notablemente menores según el esquema MRC (19% comparado con el 30% utilizando criterios SWOG) (tabla 3). Los 12 pacientes clasificados como de riesgo desconocido por el rango SWOG fueron catalogados como grupo intermedio según el esquema del grupo MRC. Por este motivo el grupo intermedio comprende a más de la mitad de los pacientes de nuestra serie (57%) según el grupo MRC y únicamente al 35% según el grupo SWOG (tabla 3). A pesar de las diferencias en la distribución de los pacientes entre los grupos pronósticos, los resultados obtenidos en las pruebas de rangos logarítmicos para la SLE fueron altamente significativas (p < 0,000 para MRC y p < 0,002 según el modelo SWOG) (fig. 1). Sin embargo en el análisis de la supervivencia global el único modelo que mantuvo la significación que el del grupo MRC (p < 0,001) (fig. 2). Los pacientes con t(8;21), t(15;17) o inv(16) formaban el grupo favorable, caracterizado por una menor resistencia primaria al tratamiento (88% de remisiones completas), un menor riesgo de recaídas (SLE a los dos años del 66%) y mayor supervivencia (supervivencia global a los dos años del 65%) (tabla 3; figs. 1 y 2). Por el contrario, los pacientes del grupo adverso o desfavorable, independientemente del modelo de clasificación tuvieron menor porcentaje de remisiones completas (50% según MRC frente al 55% según SWOG), mayor frecuencia de recaídas (SLE a los dos años del 17 y el 26% para los modelos MRC y SWOG, respectivamente) y peor supervivencia (supervivencia global del 10 y el 22% a los dos años según MRC y SWOG, respectivamente) (tabla 3; figs. 1 y 2). Sesenta pacientes con cariotipo normal, anomalías poco frecuentes y alteraciones cromosómicas en 11q y 20q fueron asignados según los criterios del grupo MRC a la categoría de riesgo intermedio, caracterizada por un 80% de remisiones y una SLE y supervivencia global a los dos años del 33 y 34%, respectivamente (tabla 3; figs. 1 y 2). En el modelo del grupo SWOG los pacientes con anomalías cromosómicas poco frecuentes o no recurrentes son excluidos del grupo intermedio y asignados a un grupo de riesgo desconocido. El número de pacientes incluidos en este grupo es pequeño (n = 12) para valorar la SLE, aunque el 53% de los pacientes estaban vivos a los dos años (tabla 3; fig. 2B). Según los criterios del grupo SWOG el grupo de pronóstico intermedio comprendió únicamente a 37 pacientes con cariotipo normal, trisomías 8, 6 y pérdida del cromosoma sexual Y (tabla 3).

Fig. 1. Supervivencia libre de enfermedad de los de pacientes de acuerdo con los dos modelos de clasificación citogenética estudiados. A: categorías de riesgo citogenético según criterios del grupo MRC (p < 0,000). B: categorías de riesgo citogenético según criterios del grupo SWOG (p < 0,002).

Fig. 2. Supervivencia global de los pacientes de acuerdo con los dos modelos de clasificación citogenética estudiados. A: categorías de riesgo citogenético según criterios del grupo MRC (p < 0,01). B: categorías de riesgo citogenético según criterios del grupo SWOG (p < 0,07).

El análisis multivariable se realizó para conocer el efecto de las variables sexo, la edad, recuento de leucocitos y citogenética en el pronóstico. Para la SLE, el análisis de 105 pacientes identificó la citogenética y edad (independientemente del modelo cromosómico elegido) como las dos únicas variables significativas para predecir el riesgo de recaída (tabla 4). Sin embargo, en el análisis de la supervivencia global sólo una variable fue significativa: si los criterios de clasificación utilizados eran los del modelo MRC, la variable que mantiene la significación es la citogenética; si el modelo elegido para la clasificación de pacientes en grupos de riesgo es el del grupo SWOG, la edad es la variable que mantiene la significación (tabla 4).

Discusión

Este trabajo se planteó por dos cuestiones importantes: en primer lugar, la necesidad de conocer la frecuencia y el pronóstico de las alteraciones citogenéticas en nuestra serie de pacientes diagnosticados de LMA y, en segundo lugar, definir y comparar los grupos de riesgo citogenético en función de dos modelos diferentes de clasificación (MRC y SWOG) como guía de futuras investigaciones.

Nuestro estudio confirma los resultados de trabajos anteriores en adultos con LMA que ha demostrado que las alteraciones citogenéticas son iguales en cualquier grupo establecido, pero difieren en su frecuencia14-16. Así, mientras que la presencia de cariotipos complejos y la pérdida o reordenamiento estructural del cromosoma 5 puede alcanzar el 10% entre pacientes con LMA de novo, su prevalencia es mucho mayor en las LMA secundarias y en pacientes ancianos17. En nuestra serie, el 58% de los pacientes con LMA secundaria tuvieron alteraciones de este tipo comparado con el 27% detectado entre pacientes con LMA de novo. En cambio, la t(15;17), la t(8;21) y la inv(16), consideradas alteraciones de buen pronóstico8,9, se detectaron en el 18% de los pacientes más jóvenes con LMA de novo y, de forma inversa, no se detectaron en los casos de LMA secundaria. Los pacientes con LMA secundaria tuvieron una edad más avanzada (66 años, comparada con los 59 años que presentaron los pacientes con LMA de novo) y respondieron mal al tratamiento. Sólo 13 de los 24 pacientes con LMA secundaria pudieron ser tratados con quimioterapia intensiva y, de ellos, 10 consiguieron remisiones completas, pero el 80% recidivó. Por tanto, existió una relación significativa entre LMA secundaria, edad avanzada y cariotipo adverso, que se asociaron con un mayor riesgo de resistencia y recaídas, lo que concuerda con lo referido en otras series3,18. Se han planteado diferentes causas para justificar estos resultados adversos en la LMA secundaria, como una toxicidad mayor a los tratamientos, acumulación de errores genéticos a lo largo de la vida, mayor expresión de la glucoproteína P, deleciones de genes supresores o mayor expresión de los genes que intervienen en la apoptosis19,20. Todo ello justifica la necesidad de tratamientos alternativos para estos pacientes de más edad, con estado preleucémico o citogenética adversa que permitan mejorar los resultados y la calidad de vida.

Los resultados del análisis cromosómico de los pacientes tratados se analizaron utilizando dos esquemas diferentes de clasificación. Ambos modelos proporcionaron un marco que distinguió claramente grupos de pacientes con pronóstico muy diferente (p < 0,000 según el grupo MRC, y p < 0,002 según el grupo SWOG) lo que permitió predecir la respuesta, el riesgo de recaída y la supervivencia en función de las alteraciones cromosómicas presentes en el momento del diagnóstico. Además, en el estudio multivariable, se ha demostrado que únicamente la citogenética y la edad tuvieron valor pronóstico independiente.

En nuestra experiencia la clasificación según el grupo MRC separó mejor a los pacientes según el riesgo de obtener remisiones completas que la codificación hecha según los criterios del grupo SWOG. Así, al incluir a 11 pacientes del grupo de riesgo desfavorable (9 con alteraciones en 11q y dos con alteraciones en 20q) en el grupo de riesgo intermedio y desplazar las alteraciones cromosómicas poco frecuentes o no recurrentes del grupo de riesgo desconocido al intermedio, la codificación según el grupo MRC parece más efectiva para identificar a pacientes con mayor riesgo de recaída (83% comparado con el 74% para la categoría de riesgo desfavorable según el grupo SWOG). Se han encontrado discrepancias en el comportamiento de pacientes con anomalías en 11q, y se ha descrito un amplio rango de remisiones completas (25-83%)8,9,21. Estas variaciones probablemente se deban a la gran multiplicidad de alteraciones descritas en 11q. Así, mientras que determinados autores han definido las anomalías en 11q como de mal pronóstico22,23, otros las describen con resultados más favorables8,24. En nuestra serie 9 pacientes presentaron alteraciones en 11q23 (lugar de ubicación del gen MLL); 5 de éstos presentaron translocaciones con diferentes cromosomas (5, 6, 9), dos tuvieron del(11q23) y los dos restantes presentaban duplicación de esta región. En todos los casos estas alteraciones fueron confirmadas con sonda de ADN específica del locus 11q23 (LSI MLL). Por tanto, el análisis de nuestros datos refleja igualmente la naturaleza ambigua de esta región cromosómica. Aunque no se pueden sacar conclusiones estadísticas sobre el valor pronóstico de esta alteración por el número reducido de casos, podemos considerar que los pacientes con esta alteración tuvieron una respuesta al tratamiento más parecida al grupo intermedio que al grupo desfavorable, con una frecuencia de remisiones completas del 44% y una supervivencia global del 31%. Además, los pacientes clasificados como de riesgo desconocido según los criterios del grupo SWOG tuvieron en conjunto una supervivencia global a los dos años mayor que los pacientes del grupo intermedio. Por todo ello, el esquema del grupo MRC proporcionó un mejor modelo para predecir la SLE y la supervivencia global. Los modelos de regresión para SLE y supervivencia global estudiados de manera análoga demostraron asimismo que el esquema el grupo MRC ofrecía mayor significación para la variable citogenética.

Nuestro estudio ha permitido demostrar que los dos modelos de clasificación tienen un gran valor pronóstico y, por tanto, ambos aportan información muy útil para la elección del tratamiento. Además, ha permitido confirmar que los pacientes con edad más avanzada y citogenética desfavorable tienen el pronóstico más adverso. Sin embargo, es necesario realizar un esfuerzo conjunto a escala nacional para obtener resultados clínicos y establecer subgrupos citogenéticos bien definidos utilizando criterios uniformes. Ello permitirá evaluar el significado de las alteraciones adicionales en los grupos favorables e intermedios y así como estratificar el grupo intermedio y, en ese caso, modificar la actitud terapéutica. Además, es necesario identificar mediante técnicas moleculares parámetros con valor pronóstico, tales como la presencia de mutaciones ras, expresiones de la glucoproteína P o la búsqueda de genes supresores de tumores que puedan estar delecionados en la LMA. La caracterización de estos parámetros permitirá conocer mejor la biología de esta enfermedad, hacer una valoración más exacta del riesgo y administrar un tratamiento más adecuado.

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