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doi: 10.1016/S0025-7753(08)72279-6

Hemorragia digestiva alta asociada a tratamiento con clopidogrel y paroxetina

Upper gastrointestinal bleeding associated with clopidogrel and paroxetine

Francisco J Fernández-Fernández a, Eugenia Ameneiros-Lago a, Laura Martínez-Calvo a, Pascual Sesma b

a Servicio de Medicina Interna. Hospital Arquitecto Marcide. Ferrol. A Coruña.
b Departamento de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. A Coruña. España.

Artículo



Sr. Editor: Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) pertenecen a una nueva familia de antidepresivos ampliamente utilizados. Se consideran de primera elección en sus indicaciones y con pocos efectos secundarios. En los últimos años, sin embargo, diversos estudios epidemiológicos y series de casos han puesto de manifiesto una asociación de los ISRS con trastornos hemorrágicos1,2. Presentamos el caso de un paciente con una hemorragia digestiva alta asociada a tratamiento con clopidogrel y paroxetina.

Varón de 73 años que ingresa por síncope asociado a hematemesis. Veinticuatro horas antes había comenzado con deposiciones melénicas. Entre sus antecedentes destacaban hipertensión arterial, miocardiopatía hipertensiva y un ictus isquémico 3 años antes. Por este motivo estaba en tratamiento antiagregante con clopidogrel, a una dosis de 75 mg/24 h. Dos semanas antes del ingreso había iniciado tratamiento con paroxetina 20 mg/24 h y lorazepam 1 mg/24 h. No se documentó ingesta de aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se efectuó una endoscopia digestiva alta que mostró una úlcera antral, sin infección por Helicobacter pylori. A su ingreso se suspendieron el clopidogrel y la paroxetina, y se pautó omeprazol, inicialmente a dosis altas en perfusión intravenosa y, posteriormente, por vía oral. No presentó recidiva de la hemorragia durante su hospitalización. A su alta se prescribió esomeprazol y se aconsejó introducir en el seguimiento ambulatorio aspirina a una dosis de 100 mg/24 h, manteniendo el tratamiento con esomeprazol.

La aspirina y el clopidogrel son 2 antiagregantes plaquetarios utilizados para la prevención primaria o secundaria de las enfermedades cardiovasculares. La aspirina se utiliza en diferentes dosis, generalmente comprendidas entre 75 y 300 mg/24 h. A mayor dosis, mayor es el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Sin embargo, no hay evidencia convincente de que un aumento en la dosis se asocie a una eficacia antiagregante plaquetaria mayor. El omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) han demostrado su utilidad para disminuir el riesgo de hemorragia en pacientes en tratamiento con aspirina y también en aquellos con dosis bajas3,4. Una cuestión que se plantea es si el omeprazol podría interferir con la acción de la aspirina a las dosis utilizadas en la prevención cardiovascular5. Dos estudios han evaluado este punto con resultados dispares. Iñarrea et al6, en un estudio en 14 varones sanos, documentaban que el omeprazol no interfería con la acción antiagregante plaquetaria de 125 mg/24 h de aspirina. Por otra parte, Anand et al7, en un estudio preliminar de 11 voluntarios sanos, mostraban que el omeprazol reducía la absorción y la biodisponibilidad de la aspirina de forma significativa. En este último no se valoró la acción antiplaquetaria. Para nuestro conocimiento, no hay trabajos que hayan evaluado la posible resistencia a la acción de la aspirina producida por el omeprazol, con dosis de aspirina iguales o inferiores a 100 mg/día. Sin embargo, ya que sólo una pequeña parte de la aspirina se absorbe en el estómago, y con dosis muy bajas se puede conseguir una antiagregación plaquetaria eficaz, es probable que con el omeprazol u otro IBP podamos reducir el riesgo de hemorragia gastrointestinal sin afectar a la eficacia terapéutica. No obstante, hay que señalar que con dosis bajas no está muy bien establecido qué pacientes, además de los que ya han presentado úlcera y/o hemorragia gastrointestinal previas, se podrían beneficiar de la profilaxis con un IBP.

Hasta hace poco tiempo, el clopidogrel se consideraba una alternativa en pacientes con antecedente de hemorragia gastrointestinal por la aspirina. Las guías del American College of Cardiology y la American Heart Association, a partir de los resultados del estudio CAPRIE, recomiendan utilizar clopidogrel en individuos incapaces de tomar aspirina a causa de hipersensibilidad o intolerancia mayor gastrointestinal8. En Australia, una indicación para este fármaco es la prevención secundaria de episodios vasculares en los casos en los que se supone que la aspirina se asocia a un riesgo inaceptable de hemorragia digestiva9. Chan et al4 compararon el clopidogrel y la asociación de aspirina con esomeprazol en pacientes con historia de hemorragia por úlcera asociada al tratamiento con aspirina. Sólo uno de 159 pacientes con aspirina y esomeprazol tuvo recurrencia de la hemorragia por úlcera, frente a 13 de 161 con clopidogrel. Ellos recomiendan, en vez de sustituir la aspirina por el clopidogrel, continuar con la aspirina y asociar un IBP. No está muy claro el mecanismo por el que el clopidogrel llevaría a una hemorragia ulcerosa recurrente. En modelos experimentales, se ha observado que la ticlopidina, un antiagregante estructuralmente relacionado, suprime la liberación de factores de crecimiento derivados de las plaquetas y, de esta manera, dificulta la cicatrización de las úlceras gástricas10. Así, es posible que el clopidogrel llevase a una recurrencia de la úlcera en áreas con daño en la barrera mucosa. Un mecanismo parecido se postula para explicar la asociación de los ISRS con los trastornos hemorrágicos1,2. Aunque en casos clínicos aislados se ha documentado hemorragia en múltiples localizaciones, el riesgo parece mayor para la hemorragia perioperatoria y la gastrointestinal. Asimismo, en los estudios epidemiológicos retrospectivos se ha observado que la utilización conjunta de ISRS con AINE, dosis bajas de aspirina o clopidogrel incrementa el riesgo de hemorragia. Los ISRS favorecerían la hemorragia a través de la reducción de los valores de serotonina intraplaquetaria, con la consiguiente disfunción plaquetaria, y no por daño tisular directo. Así, como pudo haber ocurrido en nuestro paciente, es plausible la interacción farmacodinámica del clopidogrel con los ISRS para favorecer la hemorragia gastrointestinal.

Para nuestro conocimiento, y tras una búsqueda en MEDLINE con las palabras clave «serotonin uptake inhibitors», «clopidogrel» y «hemorrhage», la asociación de la hemorragia digestiva alta al tratamiento conjunto con paroxetina y clopidogrel no se ha comunicado en forma de nota clínica.

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7.Anand BS, Sanduja SK, Lichtenberger LM. Effect of omeprazole on the bioavailability of aspirin: a randomized controlled study on healthy volunteers [abstract]. Gastroenterology. 1999; 116:A371.
8.Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction-summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). J Am Coll Cardiol. 2002;40:1366-74.
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10.Ma L, Elliot SN, Cirino G, Buret A, Ignarro LJ, Wallace JL. Platelets modulate gastric ulcer healing: role of endostatin and vascular endothelial growth factor release. Proc Natl Acad Sci. USA. 2001;98:6470-5.