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doi: 10.1157/13128726

Hipertensión arterial, cardiopatía hipertensiva e insuficiencia cardíaca. Papel de los diuréticos de asa

Hypertension, hypertensive heart disease and heart failure. Role of loop diuretics

Manuel Anguita a, Francisco Toledano a, Carmen León a, Juan C Castillo a

a Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. España.

Artículo

La hipertensión arterial (HTA) es el principal factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardíaca en los países occidentales. Uno de los mecanismos mediante los cuales induce daño cardíaco es la producción de hipertrofia ventricular izquierda, la llamada cardiopatía hipertensiva. Recientemente se han descrito nuevos aspectos patogénicos relacionados con la cardiopatía hipertensiva, como la apoptosis de los miocardiocitos y las alteraciones de la síntesis y degradación del colágeno, que pueden desempeñar un papel importante en la evolución de la hipertrofia ventricular izquierda y de la lesión miocárdica. Algunos fármacos pueden actuar sobre estos mecanismos, y entre ellos se encuentran los diuréticos de asa. Algunos estudios indican que estos fármacos, clásicamente utilizados para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, pueden también influir de forma favorable en los mecanismos patogénicos básicos de la hipertrofia ventricular izquierda y, por lo tanto, teóricamente podrían prevenir la aparición de insuficiencia cardíaca. Otros estudios parecen indicar que este efecto no es común a todos los diuréticos de asa y que la torasemida es más eficaz a este respecto que la furosemida. A continuación se revisan todos estos aspectos, comenzando con las evidencias epidemiológicas y fisiopatológicas de la relación entre HTA, hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca, y algunos aspectos clínicos de interés, para terminar con los temas más novedosos sobre la patogenia de la cardiopatía hipertensiva y el posible papel beneficioso de los diuréticos de asa en esta enfermedad.

Epidemiología y fisiopatología

La HTA se asocia a un riesgo elevado de insuficiencia car-díaca crónica (ICC) en distintos estudios epidemiológicos1,2, asociación que puede ser incluso causal. La HTA puede llevar a la ICC a través de 2 mecanismos fundamentales, como se muestra en la figura 1. Por una parte, la HTA es un factor de riesgo coronario y puede conducir, sobre todo cuando se asocia a otros factores de riesgo cardiovascular, al desarrollo de un infarto agudo de miocardio, con la subsiguiente disminución de la contractilidad miocárdica (disfunción ventricular izquierda sistólica). Por otra parte, la HTA produce hipertrofia ventricular izquierda, que también puede contribuir al desarrollo de isquemia miocárdica, pero que además origina una alteración de la función miocárdica, primero diastólica y posteriormente sistólica. La evolución desde la HTA a la ICC sistólica o diastólica es muy lenta y puede producirse a lo largo de años o décadas (fig. 1). Sin embargo, cuando ya aparecen síntomas de insuficiencia cardíaca, la evolución se acelera y el pronóstico empeora rápidamente, y puede llevar a la muerte del paciente en pocos meses.

Fig. 1. La evolución de la hipertensión arterial a la disfunción ventricular y al desarrollo de insuficiencia cardíaca. HVI: hipertrofia ventricular izquierda; IAM: infarto agudo de miocardio; ICC: insuficiencia cardíaca crónica.

La hipertrofia ventricular izquierda tiene 3 consecuencias negativas para la función ventricular izquierda. En primer lugar, es un potente factor de riesgo para el desarrollo de un infarto agudo de miocardio y, por lo tanto, de disfunción sistólica. En el estudio de Framingham, la existencia de hipertrofia ventricular izquierda en el electrocardiograma se asoció a un riesgo de infarto de miocardio de 2 a 5 veces mayor a los 30 años de seguimiento3, siendo este efecto independiente de las cifras de presión arterial. En segundo lugar, la hipertrofia ventricular izquierda predispone a la disfunción diastólica, tanto de las aurículas como de los ventrículos4. Por último, la propia hipertrofia puede ocasionar por sí misma una alteración de la contracción ventricular tanto en reposo como en respuesta al ejercicio.

La HTA es, junto con la cardiopatía isquémica, la causa fundamental de insuficiencia cardíaca en los países occidentales. Se encuentran antecedentes de HTA en aproximadamente la mitad de los casos de insuficiencia cardíaca, de acuerdo con los datos de los ensayos clínicos. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica, que son los incluidos habitualmente en la mayoría de los ensayos clínicos sobre este problema, la HTA por sí sola (la llamada «miocardiopatía dilatada hipertensiva») sólo causa el 10% o menos de los casos5. No obstante, cuando se estudian series poblacionales (más cercanas a la realidad de la insuficiencia cardíaca que la muestra seleccionada que se incluye en los ensayos clínicos), el riesgo que representa la HTA para el desarrollo de insuficiencia cardíaca es mucho más elevado, superior incluso al que representa la cardiopatía isquémica. Por ejemplo, en el estudio de Framingham, el riesgo atribuible a la HTA para el desarrollo de insuficiencia cardíaca es del 39% en varones y del 50% en mujeres, superior al que representa el infarto de miocardio2 (fig. 2). Este mayor riesgo atribuible a la HTA se debe, lógicamente, a su gran prevalencia, como también se muestra en la figura 2.

Fig. 2. La hipertensión arterial (HTA) es el mayor factor responsable de desarrollo de insuficiencia cardíaca, tanto en varones (como se expresa en el gráfico, obtenido a partir de datos del estudio Framingham) como en mujeres. El riesgo de insuficiencia cardíaca atribuible a la HTA es mayor que el debido a infarto de miocardio (teniendo en cuenta la mayor prevalencia de HTA). HVI: hipertrofia ventricular izquierda; VP: valvulopatías.

Prevención de la insuficiencia cardíaca en el paciente hipertenso

La asociación epidemiológica y los mecanismos fisiopatológicos del desarrollo de insuficiencia cardíaca están, pues, muy claros. Pero hay otro dato aún más importante, y es que se puede prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca o, al menos, disminuir su incidencia en pacientes hipertensos mediante el adecuado tratamiento y control de la hipertensión. Diversos estudios clásicos de intervención en la HTA han puesto de manifiesto que el riesgo de insuficiencia cardíaca es mucho menor en los pacientes hipertensos que recibían tratamiento que en aquellos que recibían placebo. Dos metaanálisis, también clásicos, han encontrado una reducción del 50% en el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca en los pacientes tratados en comparación con los de los grupos de control6,7. En todos los ensayos de tratamiento farmacológico de la HTA, con los más diversos fármacos, el riesgo de insuficiencia cardíaca es, junto al de los accidentes cerebrovasculares, el que más se reduce con el tratamiento antihipertensivo8, más, por supuesto, que el de eventos coronarios. Por otra parte, incluso en pacientes con miocardiopatía dilatada hipertensiva pura y grave, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) muy deprimida, el control adecuado de la presión arterial se asocia con una mejoría de la función ventricular izquierda, que casi se normaliza en las dos terceras partes de los pacientes, como ha demostrado recientemente nuestro grupo9,10.

Parece, pues, que un control estricto de las cifras de presión arterial en pacientes hipertensos, con el tratamiento adecuado, podría reducir de forma muy significativa el riesgo de desarrollo de insuficiencia cardíaca en el futuro, con lo que podría prevenirse más de la mitad de todos los casos. El beneficio así obtenido, tanto para los pacientes (en términos de morbimortalidad y calidad de vida) como para el sistema sanitario (en términos de ahorro de costes), estaría fuera de toda duda. Sin embargo, esto contrasta, por desgracia, con el escaso control de la HTA existente no sólo en nuestro país, como ha puesto de manifiesto el estudio CARDIOTENS11, sino también en otros países de nuestro entorno.

Clínica y diagnóstico de la insuficiencia cardíaca en el paciente hipertenso

Como se ha comentado, hay 2 tipos fisiopatológicos de insuficiencia cardíaca en pacientes con HTA: insuficiencia cardíaca con función sistólica deprimida e insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada (o insuficiencia cardíaca diastólica). En el paciente hipertenso que no ha presentado un infarto de miocardio o no tiene enfermedad coronaria grave, la forma más habitual es la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada, mientras que en presencia de cardiopatía isquémica asociada aumenta la incidencia de insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica. Sin embargo, los síntomas son los mismos en ambas situaciones, la gravedad de la insuficiencia cardíaca también puede ser similar y el pronóstico, que antes se pensaba que era más favorable para los casos con una fracción de eyección no deprimida, parece igualmente semejante y desfavorable, como se ha comprobado en recientes estudios realizados en diversos centros de nuestro país12,13 y en registros multicéntricos, como el estudio BADAPIC14.

Los criterios diagnósticos clínicos de insuficiencia cardíaca en los pacientes hipertensos son los habitualmente utilizados en cualquier insuficiencia cardíaca, como los de Framingham (tabla 1). Para la confirmación del diagnóstico, de acuerdo con las recomendaciones de las Sociedades Europea y Española de Cardiología, es necesario realizar un ecocardiograma Doppler u otro estudio de función ventricular. Esto es particularmente importante a la hora de diferenciar entre la insuficiencia cardíaca sistólica y la diastólica, mediante la determinación de la FEVI y el estudio de la función diastólica por parámetros Doppler. La distinción entre ambos tipos de insuficiencia cardíaca tiene una gran importancia a la hora de aplicar el tratamiento farmacológico, como posteriormente veremos, y no puede hacerse mediante los datos clínicos, electrocardiográficos ni siquiera radiológicos. La utilidad diagnóstica de los síntomas y signos clínicos de insuficiencia cardíaca es reducida de forma aislada, pero mejora cuando se agrupan, tal como ocurre con los criterios de Framingham. Sin embargo, la fiabilidad de estos síntomas y signos para diferenciar la ICC sistólica de la diastólica es muy escasa, como se observa en la tabla 215. En este trabajo no hubo diferencias significativas en la prevalencia de ninguno de los síntomas, signos o datos radiológicos entre los pacientes con FEVI inferior o superior al 50%. El ecocardiograma ofrecerá además información sobre la existencia o no de hipertrofia ventricular izquierda y puede orientar sobre la función diastólica.

La expresión inicialmente utilizada para catalogar a los pacientes que presentaban insuficiencia cardíaca y tenían una contractilidad normal o casi normal fue la de «insuficiencia cardíaca diastólica». Sin embargo, en los últimos años ha habido una controversia sobre esta nomenclatura y la mayoría de los autores prefiere utilizar la denominación de «insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada (o preservada)». Aunque en la práctica clínica habitual probablemente ambas denominaciones identifican a los mismos pacientes, desde el punto de vista conceptual y fisiopatológico pueden no significar lo mismo. El diagnóstico de insuficiencia cardíaca diastólica exige la presencia de un síndrome clínico de ICC junto a la demostración objetiva de una alteración diastólica aislada o predominante16, mientras que cuando hablamos de insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada nos referimos a pacientes que tienen el síndrome clínico de ICC y una FEVI normal o casi normal, sin exigir la demostración de una alteración diastólica. Puesto que el estudio de la función diastólica mediante técnicas no invasivas (ecocardiograma Doppler, ventriculografía isotópica) tiene aún en la actualidad numerosas limitaciones y existe una gran variabilidad en los parámetros habitualmente utilizados para su cuantificación (en relación con la edad, situación de precarga y poscarga cardíaca, frecuencia cardíaca, etc.), parece más razonable emplear el término de «ICC con función sistólica conservada», sin exigir demostración objetiva de alteración diastólica. De hecho, algunos estudios han demostrado que, en pacientes con ICC según los criterios de Framingham y una FEVI superior al 50%, al realizarles un estudio hemodinámico y de ecocardiograma Doppler, el 92% tenía al menos una anomalía diastólica en el estudio hemodinámico, el 94% al menos una alteración diastólica por Doppler y el 100% al menos una alteración diastólica por alguno de dichos métodos17. Por lo tanto, el estudio de la función diastólica sirve para confirmar el diagnóstico de ICC diastólica, más que para establecerlo.

Nuevos conceptos en cardiopatía hipertensiva

Entre los numerosos aspectos novedosos de la investigación básica actual sobre la insuficiencia cardíaca y la hipertrofia ventricular izquierda en la HTA, destacan los hallazgos sobre 2 alteraciones histológicas y patogénicas de gran interés en la remodelación cardíaca que se produce en los pacientes hipertensos, como son la apoptosis de los miocardiocitos y las alteraciones en la síntesis y degradación del colágeno. La apoptosis está aumentada en pacientes con cardiopatía hipertensiva e insuficiencia cardíaca respecto a los hipertensos sin insuficiencia cardíaca18. La apoptosis de los miocitos cardíacos en la cardiopatía hipertensiva puede influir en una reducción de la masa contráctil y de la contractilidad ventricular izquierda. En la actualidad se están realizando estudios orientados al desarrollo de métodos para el diagnóstico no invasivo de la apoptosis, como la determinación de anexina A519. La prevención o el enlentecimiento de la tasa de apoptosis podría influir de forma favorable en la prevención de la insuficiencia cardíaca en pacientes con cardiopatía hipertensiva, y se están investigando estrategias en este sentido, como la utilización de moléculas anticaspasas20 o de factores de crecimiento tipo insulina21.

Otro aspecto patogénico novedoso de la cardiopatía hipertensiva son las alteraciones de la matriz de colágeno. Histológicamente, estas alteraciones son de 2 tipos: aumento de la fibrosis intersticial y perivascular, y disrupción excesiva del colágeno que envuelve cada miocito y los grupos de miocardiocitos. En los tejidos intersticial y perivascular predomina la síntesis de moléculas de colágeno tipos I y III sobre su degradación22, con lo que aumenta la fibrosis, y en la localización alrededor de los miocardiocitos predomina la degradación sobre la síntesis23. La fibrosis intersticial se asocia a disfunción diastólica, y la disrupción perimiocitaria, a disfunción sistólica. En los últimos años se han publicado numerosos trabajos sobre el desarrollo de marcadores no invasivos de las alteraciones de la síntesis y degradación del colágeno, así como sobre posibles estrategias farmacológicas de actuación a este respecto. La concentración sérica del propéptido carboxiterminal del procolágeno tipo I (PICP) es un marcador fiable de la magnitud de la fibrosis intersticial y perivascular, con acumulación de fibras de colágeno tipo I, en pacientes con cardiopatía hipertensiva e insuficiencia cardíaca22. Otro marcador de alteración del colágeno es el cociente entre la concentración sérica de la metaloproteinasa de matriz-1 y de su inhibidor tisular, que se asocia con la intensidad de la disrupción del colágeno endo y perimisial23.

Papel de los diuréticos de asa en la cardiopatía hipertensiva y la insuficiencia cardíaca

Los diuréticos son fármacos utilizados desde hace muchos años para el tratamiento de la HTA y de la insuficiencia cardíaca, pero recientemente, a raíz de los nuevos conocimientos de la patogenia de la fibrosis miocárdica antes comentados, han aparecido nuevos datos que orientan sobre nuevos mecanismos de acción que pueden hacerlos útiles en la prevención de la lesión miocárdica en la HTA y, por lo tanto, en la prevención de la insuficiencia cardíaca. Estas novedades afectan sobre todo a algún tipo de diurético de asa, como la torasemida.

El efecto protector de los diuréticos en general en la HTA se conoce desde hace muchas décadas. Los diuréticos son fármacos antihipertensivos eficaces, que han demostrado reducir el riesgo de desarrollar complicaciones derivadas de la hipertensión, sobre todo insuficiencia cardíaca y accidentes cerebrovasculares6-8. Las pautas antihipertensivas clásicas, basadas en diuréticos y bloqueadores beta, reducían la incidencia de insuficiencia cardíaca en comparación con placebo y con estrategias basadas en antagonistas del calcio, y han demostrado ser igual de eficaces en este sentido que las pautas basadas en nuevos fármacos, como los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II) o los inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA)24. Incluso en el estudio ALLHAT la estrategia basada en diuréticos fue superior a la basada en IECA en la prevención primaria de insuficiencia cardíaca, con una reducción del 20% a los 5 años25. Los diuréticos, además, son los fármacos de elección para mejorar los síntomas congestivos (disnea, edemas) en pacientes con insuficiencia cardíaca, siendo los diuréticos de asa los más potentes y los que más rápidamente mejoran los síntomas. En pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica, los diuréticos se asocian a otros fármacos que mejoran el pronóstico de los pacientes (bloqueadores beta, IECA o ARA-II, antialdosterónicos)10-14, mientras que en la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada los diuréticos (para mejorar los síntomas) son los únicos fármacos con indicación de clase I en la actualidad, como se observa en la tabla 326,27. Recientemente se han planteado dudas acerca del posible efecto negativo de los diuréticos sobre el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca, ya que un subestudio del ensayo DIG asocia la toma de diuréticos con una mayor mortalidad y riesgo de hospitalizaciones a largo plazo28. Sin embargo, éste es un análisis retrospectivo cuyo resultado no se ve corroborado por los datos de un metaanálisis de 18 pequeños ensayos aleatorizados29, en el que la utilización de diuréticos se asociaba a una menor mortalidad y menor tasa de reingresos. El mecanismo teórico por el que los diuréticos podrían aumentar la mortalidad en la insuficiencia cardíaca sería, por una parte, el riesgo de muerte súbita relacionado con las alteraciones de los valores séricos de potasio y, por otra, la hiperactividad neurohumoral inducida por la hipovolemia y la hiponatremia provocadas por la acción de los diuréticos. Sin embargo, la asociación a los diuréticos de fármacos como los bloqueadores beta, IECA o ARA-II, que antagonizan estos posibles efectos nocivos, permite suponer que la utilización de diuréticos, siempre a la menor dosis requerida en cada paciente concreto para mantenerlo clínicamente estable, poco sintomático y con una adecuada capacidad funcional, no sólo es segura sino que además es imprescindible.

A estas indicaciones clásicas de los diuréticos de asa se añaden en la actualidad nuevas perspectivas derivadas de sus posibles efectos sobre las alteraciones de la matriz extracelular y el metabolismo del colágeno en la cardiopatía hipertensiva. La disminución de la cuantía de la fibrosis perivascular e intersticial parece asociarse con una disminución de la rigidez miocárdica y una mejoría de la distensibilidad y de otros parámetros diastólicos del ventrículo izquierdo30. Además, se ha demostrado que algunos fármacos utilizados para el tratamiento de la HTA y de la insuficiencia cardíaca, como bloqueadores beta (carvedilol), IECA o ARA-II (losartán), reducen la fibrosis ventricular30. En un estudio reciente se ha visto que la adición de torasemida al tratamiento habitual con bloqueadores beta, IECA o ARA-II en pacientes con insuficiencia cardíaca disminuye en mayor cuantía los valores séricos de PICP que la de furosemida31.

Estos estudios, que todavía deben confirmarse, pueden ayudar a explicar los mayores beneficios que demostró la torasemida, en comparación con la furosemida, en pacientes con ICC en el estudio TORIC32, aunque hay que interpretar con precaución los resultados de este trabajo, dado que no era aleatorizado. Hasta hace pocos meses no había una explicación clara sobre las posibles diferencias entre la torasemida y la furosemida en su efecto sobre la fibrosis, pero recientemente se ha publicado un trabajo que plantea un posible mecanismo diferencial entre ambos diuréticos de asa. López et al33 han comparado, en un grupo de pacientes con ICC, el efecto de la torasemida y la furosemida sobre la enzima involucrada en la síntesis extramiocárdica de moléculas de colágeno tipo I, la PCP (proteinasa del PICP), enzima que transforma este propéptido en procolágeno tipo I. Los autores demostraron que la torasemida redujo la concentración del PICP y la deposición de fibras de colágeno en la matriz intersticial (determinada mediante la reducción de la fracción de volumen de colágeno), lo que indica que este fármaco disminuye la síntesis de colágeno tipo I mediante la inhibición de dicha enzima. Este efecto no se produjo con la furosemida33.

Aunque son necesarios nuevos estudios que confirmen desde el punto de vista clínico estos hallazgos, los resultados de los estudios presentados indican que algunos diuréticos de asa, como la torasemida, pueden tener efectos añadidos a los puramente diuréticos y disminuir la fibrosis miocárdica tanto extracelular como perivascular por mecanismos directamente relacionados con las enzimas que intervienen en la síntesis del colágeno. Esto puede abrir una nueva vía farmacológica para el tratamiento y la prevención de la insuficiencia cardíaca y de la cardiopatía hipertensiva. Estudios en marcha, como el ensayo TORAFIC (TORAsemida y Fibrosis en Insuficiencia Cardíaca)34, que compara una nueva preparación de liberación retardada de torasemida35 frente a furosemida en pacientes con ICC e hipertrofia ventricular izquierda, proporcionarán nuevos datos para contrastar estas hipótesis.

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