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doi: 10.1157/13119721

Hipertensión arterial y función cognitiva

Hypertension and cognitive function

Ignacio Casado Naranjo a, José María Ramírez Moreno a

a Unidad de Ictus. Sección de Neurología. Complejo Hospitalario de Cáceres. Cáceres. España.

Palabras Clave

Hipertensión arterial. Cognición. Deterioro cognitivo. Demencia.

Keywords

Arterial hypertension. Cognition. Cognitive deterioration. Dementia.

Resumen

El progresivo envejecimiento de la población está determinando que el espectro de las manifestaciones clínicas del deterioro cognitivo alcance proporciones epidémicas. En la actualidad no se dispone de tratamientos que puedan modificar la historia natural de las diferentes nosologías que determinan una pérdida progresiva de las funciones cognitivas. En los últimos años diversos factores de riesgo vascular se están estableciendo como factores de riesgo de deterioro cognitivo. La hipertensión arterial, por su prevalencia, posibilidad de tratamiento y control, emerge como un factor de riesgo potencialmente modificable de deterioro de la función cognitiva. La presente revisión actualiza los conocimientos del impacto que la hipertensión arterial tiene en la función cognitiva analizando sus consecuencias fisiopatológicas sobre el tejido y los vasos cerebrales, así como las implicaciones de éstas sobre la función cognitiva.

Artículo

La hipertensión arterial (HTA) y la edad son los principales factores de riesgo para presentar una enfermedad cerebrovascular clínica o silente. Ambos factores, además, se relacionan con la probabilidad de presentar algún grado del espectro clínico del deterioro cognitivo.

Con el progresivo envejecimiento de la población, estas enfermedades constituirán un grave problema sociosanitario. Uno de cada 3 norteamericanos desarrollará a lo largo de su ciclo vital un ictus, una demencia o ambos procesos1. En Europa, sobre la base de diversos metaanálisis de estudios epidemiológicos y estudios de proyección poblacional, se estima que el número de personas con alguna forma de demencia aumentará desde 7 millones en el año 2000 a más de 50 millones en los próximos 50 años. Estas cifras son más elocuentes si consideramos que en ese intervalo la población europea en edad de trabajar disminuirá desde un cociente de 69 trabajadores por una persona con demencia a 21:1 en el año 20502. Pero además se estima que, por cada persona mayor de 65 años que ha presentado un ictus o tiene demencia, 2 tienen algún grado de deterioro cognitivo3.

La prevención de ambas enfermedades antes de la aparición de sus manifestaciones clínicas probablemente constituye en la actualidad la única vía para reducir su impacto.

El hecho de que cualquier persona normotensa a los 50 años tenga una probabilidad superior al 90% de ser hipertensa durante el resto de su vida4 coloca el diagnóstico y el control de la HTA como una de las principales estrategias para reducir las dramáticas consecuencias del deterio ro cognitivo, y quizá el impacto sea aún mayor en nuestro medio, ya que en EE.UU. la prevalencia de HTA es menor que en los países europeos, incluida España, que es uno de los países con mayor prevalencia de HTA y peor control5,6.

El objetivo de esta revisión es actualizar los conocimientos acerca del impacto que la HTA tiene en la función cognitiva, a partir de los déficits cognitivos asociados con la HTA, los posibles efectos fisiopatológicos de ésta sobre el cerebro y sus consecuencias, para concluir con los estudios epidemiológicos y de intervención que fundamentan que la HTA se considere un factor de riesgo de deterioro de la función cognitiva.

Efectos de la hipertensión arterial en la función cognitiva

Los déficits cognitivos relacionados con la HTA suelen ser sutiles y afectan múltiples dominios neuropsicológicos, entre ellos el aprendizaje, la memoria, la atención, el razonamiento abstracto, la flexibilidad mental y las habilidades psicomotrices y visuoespaciales7. Las consecuencias fisiopatológicas de la HTA en el cerebro suelen afectar a las áreas subcorticales prefrontales y producir déficit en la abstracción, formulación de objetivos y funciones ejecutivas. La alteración de la función mnésica en la HTA se caracteriza por un reconocimiento relativamente intacto y recuerdo sin alteraciones con beneficio de las pistas semánticas8.

Efectos fisiopatológicos de la hipertensión arterial (fig. 1)

Sobre los vasos cerebrales: cambios microvasculares y autorregulación

El árbol arterial normal está concebido para cumplir a la perfección con sus funciones de conducción y amortiguación. La energía pulsátil que recibe se restringe principalmente a las grandes arterias, que la absorben como consecuencia de la viscosidad de la sangre y de la pared arterial. El lecho vascular cerebral es único (con el renal) al ser continua y pasivamente perfundido durante la sístole y la diástole, por ser su resistencia vascular muy baja9.

Como consecuencia de la HTA se produce una remodelación del sistema arterial en su totalidad. La exposición de los vasos cerebrales a presiones pulsátiles aumentadas ocasiona cambios estructurales adaptativos y degenerativos, tales como aterosclerosis, arteriolosclerosis, engrosamiento de la pared arterial, disminución de la luz arterial e hipertrofia de la musculatura lisa10. En estas pequeñas arterias y arteriolas, la HTA ocasiona un engrosamiento de la media, lipohialinosis y proliferación de la íntima, lo que reduce el diámetro de la luz e incrementa la resistencia al flujo. Conforme el estrechamiento avanza, se produce una disminución de la perfusión en el lecho capilar, lo que puede ocasionar pequeños infartos lacunares y/o cambios isquémicos más difusos en la sustancia blanca periventricular o profunda, denominados leucoaraiosis11.

La evaluación de la microcirculación cerebral es compleja. Sin embargo, es posible estudiar la microvasculatura retiniana de forma no invasiva, y está aceptado que las anomalías que ésta presenta como consecuencia del envejecimiento o la HTA son un reflejo de la afectación de la microcirculación cerebral, por ser las arteriolas retinianas anatómica, fisiológica y embriológicamente similares a las cerebrales. Diversas manifestaciones patológicas de la microcirculación retiniana se han relacionado con la afectación de la función cognitiva, determinada por diversos tests neuropsicológicos: recuerdo diferido de palabras, test de fluidez verbal y de símbolos digitales. Los sujetos incluidos en el estudio poblacional ARIC12 que tenían alguna forma de retinopatía, microaneurismas, hemorragias retinianas o exudados presentaron 1,4-4,1 veces más afectación cognitiva. Las lesiones retinianas (microaneurismas y hemorragias) que se asociaron de forma más concluyente con puntuaciones inferiores en las pruebas reflejan un mayor grado de enfermedad microvascular y se observan habitualmente cuando está alterada la barrera hematorretiniana, lo que indica que la pérdida de la integridad de la barrera hematoencefálica desempeña un papel importante en la patogenia de la afectación cognitiva.

Es conocido que en las personas normotensas la circulación cerebral se autorregula; es decir, en un límite amplio de entre 50 y 150 mmHg de presión arterial (PA) media, el flujo sanguíneo permanece constante con el objeto de mantener la integridad de la barrera hematoencefálica13. Este proceso está regulado por el calibre de las pequeñas arterias y arteriolas, que se estrechan al aumentar la PA y se dilatan cuando ésta disminuye. La remodelación vascular que acompaña a la HTA crónica hace que la autorregulación se adapte a los valores elevados de PA, desplazándose la curva de autorregulación a la derecha, con lo que se evita el riesgo de hiperperfusión ante presiones elevadas, pero se incrementa el riesgo de isquemia a presiones bajas14. Algunos estudios apuntan a que esta alteración es reversible con ciertos fármacos hipotensores15.

Sobre el tejido cerebral: microhemorragias, infartos silentes, lesión de sustancia blanca y atrofia (fig. 1)

Fig. 1. Efectos fisiopatológicos de la hipertensión arterial.

El empleo habitual de secuencias hemosensibles de ecogradiente o ecoplanar potenciadas en T2, en los estudios de resonancia magnética cerebral, ha posibilitado la detección de pequeños focos homogéneos de señal hipointensa denominados microhemorragias16, que se corresponden patológicamente con antiguas hemorragias. Las arterias perforantes que nutren las áreas contiguas a estas microhemorragias presentan lipohialinosis moderada o intensa y ocasionales depósitos de amiloide17. La HTA y la edad son los principales factores de riesgo para presentar microhemorragias. En personas sanas la HTA multiplica por 4 el riesgo de presentarlas.

La prevalencia de microhemorragias, según 4 estudios que incluyeron a 1.441 varones sanos, fue del 5% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 3,9-6,2%), para incrementarse hasta un 33% en pacientes con antecedentes de ictus isquémico y un 60% en pacientes con hemorragia cerebral16. Cuatro estudios han evaluado la prevalencia de microhemorragias en pacientes con deterioro cognitivo. Dos de ellos incluían exclusivamente a pacientes con enfermedad de Alzheimer18,19 y encontraron microhemorragias en el 26,8% de los casos. El tercero20 trató de determinar la prevalencia y gravedad de las microhemorragias en una serie de pacientes atendidos en una «clínica de memoria». De una cohorte de 772 pacientes, el 17% presentó al menos una microhemorragia. La prevalencia difería según los grupos diagnósticos: un 10% en personas con quejas subjetivas, un 20% en el grupo con deterioro cognitivo leve, un 18% en los afectados de enfermedad de Alzheimer y un 65% en los casos de demencia vascular. El último estudio determina que prácticamente el 85% de los pacientes con criterios de demencia vascular tienen microhemorragias21.

Las microhemorragias se asocian particularmente con la presencia de lagunas y lesiones de sustancia blanca (LSB), lo que apunta a una conexión con la enfermedad cerebrovascular (ECV) de pequeño vaso22. En 2 estudios que incluyeron a 489 personas sanas, las microhemorragias se asociaron a lagunas (odds ratio [OR] = 12,2; IC del 95%, 5,4-27,5%), mientras que en otros 2 estudios que incluían a 154 pacientes con ECV la OR fue de 3,1 (IC del 95%, 1,6-6,0%). Por otro lado, se ha estudiado la asociación de microhemorragias con la intensidad de leucoaraiosis en 16 estudios que incluían a su vez a sujetos sanos (OR = 4,6; IC del 95%, 1,7-12,6%) y a pacientes con ECV (OR = 6,2; IC del 95%, 4,2-9,1%)16.

Empezamos a tener información acerca del impacto de las microhemorragias sobre la función cognitiva. Un estudio reciente analiza la hipótesis de que las microhemorragias, si son múltiples y se localizan en áreas cerebrales estratégicas, podrían afectar a la cognición; se dispondría entonces de una prueba no invasiva para identificar a las personas con un mayor riesgo de presentar lesiones cerebrales por HTA que pudieran ser susceptibles de beneficiarse de un tratamiento apropiado23. Estudiaron a 25 sujetos con microhemorragias y los compararon con un grupo control de 30 sujetos emparejados por características clínicas similares. Se evaluaron los siguientes dominios cognitivos: función ejecutiva, atención y velocidad de procedimiento, nominación, memoria visual y verbal, y percepción visual. Aunque de manera no homogénea al ser el estudio retrospectivo, el grado de variabilidad en la realización de las pruebas fue similar en ambos grupos. El estudio demostró una notable diferencia en la prevalencia de disfunción ejecutiva entre los 2 grupos: un 60% en el grupo de microhemorragias frente al 30% en el grupo control. El análisis de regresión logística confirmó que la presencia de microhemorragias, pero no la de LSB, era un factor de predicción independiente de disfunción ejecutiva (OR = 1,32; IC del 95%, 1,01-1,70; p = 0,04). Los pacientes con disfunción ejecutiva tenían más microhemorragias en regiones frontales (p = 0,002) y en ganglios basales (p = 0,048), y se apreció una modesta relación entre el número de microhemorragias y el número de dominios cognitivos afectados.

La HTA se asocia no sólo a microhemorragias, sino también a lesiones silentes cerebrales de naturaleza isquémica: infartos y LSB.

El infarto cerebral silente se define como una lesión de origen vascular en el parénquima cerebral que no presenta antecedentes previos de signos o síntomas de un ictus o accidente isquémico transitorio24. La HTA y el envejecimiento son factores de riesgo constantes para la presencia de infarto cerebral silente24,25.

La magnitud de tales manifestaciones es inmensa: en 1998, en EE.UU. hubo 9.040.000 infartos silentes y 1.940.000 microhemorragias26. Un 23% de los sujetos mayores de 65 años incluidos en el Cardiovascular Health Study presentaron lagunas. Un estudio poblacional europeo que incluyó a 1.077 sujetos de 60 a 90 años demostró que por cada infarto sintomático (3,9%) ocurrían 5 asintomáticos (20,5%), aumentando su prevalencia entre un 6-10% por año. La HTA aumentaba el riesgo (tras ajustes por edad, sexo, diabetes y tabaquismo) 2,3 veces (IC del 95%, 1,6-3,2)27. Este grupo demostró, en un artículo fundamental, la asociación entre los infartos cerebrales silentes y el riesgo de desarrollar declive cognitivo y demencia en un estudio de base poblacional (Rotterdam Scan Study). La presencia basal de infarto cerebral silente aumentó el riesgo de demencia en más del doble (razón de riesgo = 2,26; IC del 95%, 1,09-4,70), tras ajustes por edad, sexo y nivel educativo, y se asoció con una peor realización de los tests neuropsicológicos y con un declive gradual de la función cognitiva global en los pacientes que presentaron nuevos infartos cerebrales silentes durante los 4 años de seguimiento28.

La contribución de la presencia de microinfartos corticales y lagunas silentes al desarrollo de deterioro cognitivo ha quedado confirmada más recientemente en sendos estudios neuropatológicos prospectivos realizados por un mismo grupo29,30, donde se analizan los resultados de la influencia de aquéllos sobre el estado cognitivo, evaluado con la escala Clinical Dementia Rating (CDR), en una población de 63 a 100 años que incluía a 45 pacientes con microinfartos corticales y 72 pacientes con lagunas, que carecían de antecedentes de ictus y otras enfermedades. La primera muestra estaba formada por 29 pacientes con puntuación CDR de 0-0,5; 5 con CDR 1; otros 5 con CDR 2, y 6 con CDR 3; el segundo grupo lo componían 37 pacientes con CDR 0-0,5; 4 con CDR 1; 17 con CDR 2, y otros 17 con CDR 3. Tras controlar los resultados con la presencia y magnitud de ovillos neurofibrilares en los estadios de Braak III-IV (límbico) y V-VI (neocorticales), y la presencia de macroinfartos, se pudo concluir que los microinfartos corticales y las lagunas en la sustancia gris (no en la sustancia blanca) son predictores independientes de deterioro cognitivo en personas sin criterios neuropatológicos de enfermedad de Alzheimer.

Las LSB, también denominadas hiperintensidades de sustancia blanca, enfermedad de sustancia blanca o leucoaraiosis, se describen neuropatológicamente en áreas sin infarto y se caracterizan por la disminución de células oligodendrogliales y de la mielina, pérdida de axones y aumento reactivo de astrocitos31. Con el uso masivo de las técnicas de neuroimagen, las LSB han alcanzado proporciones endémicas en los adultos32. Se manifiestan como áreas difusas, no homogéneas, bilaterales e hipodensas en la tomografía computarizada cerebral, e hiperintensas en la resonancia magnética cerebral. El sustrato patogénico de las LSB se explicó en una magnífica revisión hace una década33. Básicamente, se cree que la arterioesclerosis de las pequeñas arterias cerebrales y la consiguiente isquemia desempeñan un papel central en la génesis de las LSB a través del desarrollo de estenosis u oclusión arteriolar y pérdida de la capacidad de autorregulación.

Aunque de forma anecdótica no hay evidencia de HTA en todos los casos de LSB, se sabe desde hace años que, comparados con controles emparejados, las personas con LSB tienen mayores valores de PA y un ritmo circadiano de PA diferente, caracterizado por amplias fluctuaciones diurnas o ausencia del descenso fisiológico de la PA durante la noche33,34. Por otra parte, diversos estudios prospectivos y longitudinales recientes (tabla 1) han demostrado, tras ajustes con diversos factores de confusión, un aumento de la prevalencia e incidencia de LSB asociado a valores elevados de PA35-37. Este patrón ha sido confirmado de forma concluyente por el Cardiovascular Determinants of Dementia Study (CASCADE) Consortium38, que asoció a investigadores de 8 países europeos y donde se demostró una asociación estrecha entre la HTA y las LSB, particularmente en pacientes con mal control.

La presencia de LSB se ha asociado con el desarrollo de disfunción cognitiva. En 1987 se publicó la primera descripción de la presencia de déficits cognitivos selectivos en personas con LSB39. Estudios posteriores mostraron resultados desiguales por diversas razones (diferencias en cuanto al tamaño muestral, las características de la población y las técnicas de neuroimagen empleadas40), hasta que un estudio holandés41 que evaluó diversas funciones cognitivas y las relacionó con la presencia de LSB en la resonancia magnética, en una amplia muestra poblacional, documentó en primicia que las LSB ocasionan deterioro cognitivo, con independencia de la presencia de otras lesiones como atrofia o infartos. Además, por primera vez se analizó el efecto de las lesiones según su localización (periventricular o subcortical), y se demostró que son las LSB de localización periventricular, pero no las subcorticales, las que comprometen la función cognitiva, fundamentalmente las tareas de velocidad de procesamiento psicomotor.

Para concluir, en la tabla 2 se resumen los resultados de un estudio neuropatológico42 y 3 estudios de base neurorradiológica43-45 que, desde una perspectiva longitudinal, demostraron una asociación positiva e independiente entre diversos índices de PA y la presencia de otras lesiones cerebrales como atrofia, placas neuríticas y ovillos neurofibrilares.

Hipertensión arterial como factor de riesgo de deterioro cognitivo

Para considerar que una variable determinada constituye un factor de riesgo causal para desarrollar un determinado proceso, debe cumplir una serie de condiciones, tales como demostrar que la asociación entre la exposición al factor de riesgo y el resultado es independiente de otros factores de riesgo, además de ser uniforme y sólida en diferentes estudios, existir una relación temporal previa y demostrarse que si se reduce la exposición al factor también se reduce el riesgo46.

Estudios epidemiológicos

La relación entre la PA y la función cognitiva ha sido el tema de numerosos estudios epidemiológicos realizados con diferentes perspectivas en cuanto a su diseño (transversal o longitudinal), edad de inclusión de la población, evaluación de la función cognitiva o diagnóstico de demencia47. Diversas publicaciones recientes han explorado las evidencias epidemiológicas de la asociación entre la PA y la función cognitiva47-50. Para nuestra revisión hemos considerado exclusivamente los estudios poblacionales con diseño longitudinal (el lector interesado en los estudios de diseño transversal puede consultar otras referencias47,49) que han definido como variable principal el estudio de la función cognitiva por medio de diversos tests. Dividiremos estos estudios según la edad de la población en el momento de inclusión.

Estudios sobre la relación entre presión arterial en las edades medias de la vida y función cognitiva. En 1993 Elias et al51 publicaron el primer estudio longitudinal que demostró que los valores elevados de PA, determinados por exploraciones realizadas bianualmente durante 10 años, predecían de forma significativa puntuaciones inferiores en la función cognitiva global, atención y memoria 20 años después. En la tabla 3 se resumen las características y los resultados de 10 estudios51-60 que exploran esta relación y que demuestran de forma uniforme el efecto perjudicial que sobre la función cognitiva, evaluada por métodos diferentes, tiene la HTA, especialmente la HTA sistólica. En los 2 estudios suecos se pone de relieve cómo la HTA diastólica en varones menores de 50 años se asoció con mayor disfunción cognitiva a los 70 años. Sólo el estudio finlandés, que recogió como variable para años cuantificar la disfunción cognitiva los criterios de la Clínica Mayo para definir el deterioro cognitivo leve61, no detectó una asociación significativa.

Estudios sobre la relación entre presión arterial en edades tardías y función cognitiva. Al no ser uniformes los resultados de los estudios que exploran la relación entre los valores de PA en edades tardías de la vida y la función cognitiva, se resumen los resultados de los principales estudios según sean positivos62-66 (tabla 4), negativos67-69 (tabla 5) o en U70-72 (tabla 6).

Estudios observacionales. Diversos estudios que han explorado la relación entre la HTA y la función cognitiva analizaron la influencia de la medicación antihipertensiva31,49,73. En la tabla 7 se resumen 11 estudios56,68,74-82 prospectivos que incluyeron un análisis multivariado, ajustado para otras variables, de la posible influencia del tratamiento antihipertensivo sobre la incidencia de afectación cognitiva o demencia franca. Las diferencias metodológicas entre ellos hacen imposible un análisis de conjunto. De dichos estudios, 9 concluyen que el tratamiento antihipertensivo disminuye el riesgo de deterioro cognitivo, descenso que es significativo en 6 estudios74-77,81,82 y proporcional a la duración del tratamiento, de tal forma que uno de los estudios concluye que cada año de tratamiento antihipertensivo se asociaría a una reducción de alrededor del 5% del riesgo de desarrollar diversas formas de deterioro cognitivo82.

Los resultados expuestos, aunque prometedores, deben interpretarse con cautela por las limitaciones propias de tales estudios, fundamentalmente la asociación causal reversible y la falta de grupo control.

Ensayos clínicos. Hay que tener en cuenta que ningún ensayo clínico de los que se comentan a continuación se diseñó específicamente para evaluar el impacto del tratamiento antihipertensivo sobre la cognición, que ninguno disponía de controles basales ni utilizó instrumentos de evaluación lo suficientemente sensibles y específicos para detectar cambios sutiles en los diferentes aspectos de la función cognitiva. Es probable que el efecto del tratamiento antihipertensivo sobre la cognición sea modesto, por lo que para demostrar diferencias significativas se necesitarían muestras y seguimientos superiores a los de la mayoría de los ensayos. Además, la inclusión de pacientes heterogéneos y el empleo de fármacos con efectos conocidos sobre la cognición añaden elementos de confusión en la interpretación de los resultados publicados83.

Los resultados de estos ensayos clínicos son contradictorios. Los 2 primeros, el SHEP84 y el MRC85, no encontraron diferencias entre los grupos. Sin embargo, en el estudio Syst-Eur86 se consiguió una reducción del riesgo de demencia en el 50% de los tratados durante 2 años con nitrendipino. Tras la finalización del ensayo todos los participantes continuaron 2 años más con dicho tratamiento, que se confirmó que reducía el riesgo de demencia en un 55% (IC del 95%, 24-73%)87. En el estudio PROGRESS88, el tratamiento combinado con perindopril e indapamida, pero no el tratamiento con perindopril en monoterapia, comparados con placebo, redujo la incidencia de demencia en pacientes con antecedentes de ECV. De forma similar, el estudio HOPE89 demostró una reducción del 41% en el deterioro cognitivo relacionado con la presentación de un ictus. El estudio SCOPE90 no logró demostrar que el candesartán tuviera un efecto protector sobre la aparición de deterioro cognitivo. Sin embargo, el diseño inicial, que consistía en comparar el tratamiento frente a placebo, no pudo mantenerse por razones éticas, de modo que el grupo «placebo» fue tratado con diversos antihipertensivos, entre ellos los diuréticos y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II). Finalmente, un pequeño estudio ha demostrado la superioridad significativa del valsartán respecto al enalapril en la realización de diversos tests cognitivos91.

En 4 de los ensayos citados84,87,88,90, que incluyeron en total a 18.196 pacientes, se incorporó como variable secundaria independiente la aparición de demencia, que ocurrió en 642 casos. En conjunto, la combinación de los resultados demuestra un beneficio débil del tratamiento antihipertensivo sobre la prevención del deterioro cognitivo (OR global = 0,89; IC del 95%, 0,75-1,04), que no alcanza la significación estadística. Sin embargo, si excluimos los ensayos que emplearon fármacos con actividad sobre el sistema renina-angiotensina ­perindopril en monoterapia y candesartán­, los resultados se vuelven significativamente favorables (OR = 0,75; IC del 95%, 0,60-0,94)92.

La conclusión de una revisión Cochrane que incluyó los 3 ensayos que evalúan los efectos del tratamiento antihipertensivo sobre el desarrollo de deterioro cognitivo y demencia en pacientes sin antecedentes de ECV (SHEP, Syst-Eur y SCOPE) es que, teniendo en cuenta los sesgos extraídos del análisis de los datos (abandonos, pacientes asignados a placebo que están con tratamiento antihipertensivo), no hay evidencia convincente de que el descenso de la PA prevenga el desarrollo de demencia o deterioro cognitivo en pacientes hipertensos sin aparente ECV previa93.

Se ha analizado en profundidad el resultado confuso de los estudios de intervención. Además de las limitaciones metodológicas comentadas tanto para los estudios observacionales como para los ensayos clínicos, hay que tener en cuenta, por una parte, que el beneficio sobre la función cognitiva del tratamiento antihipertensivo podría depender de la edad, y desconocemos los valores de PA óptimos para mantener la cognición en personas muy mayores con o sin ECV49. De otra parte, habría que considerar las diferentes propiedades de los antihipertensivos evaluados y analizar si el efecto beneficioso dependería exclusivamente del control de la PA o de otros efectos no relacionados con ese descenso. Estos últimos dependerían de las características individuales o depor la HTA. Así, los fármacos que atraviesan la barrera hematoencefálica, como el nitrendipino86 o el perindopril94,95, podrían ser más beneficiosos. También los fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina, especialmente los ARA-II, podrían tener un efecto específico sobre la función cognitiva en personas hipertensas por sus efectos antiproliferativos, antioxidantes y de aumento del óxido nítrico. Desde el punto de vista molecular el sistema renina-angiotensina parece desempeñar un papel muy importante en las relaciones entre la HTA y la función cognitiva. Las angiotensinas cerebrales II, III y IV influyen en el aprendizaje y la memoria modulando la actividad de otros neurotransmisores como la acetilcolina. La angiotensina II deteriora el flujo sanguíneo cerebral, aumenta el estrés oxidativo y reduce el óxido nítrico, anomalías asociadas con una peor función cognitiva. Además, los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen valores elevados de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) en el hipocampo, córtex frontal y núcleo caudado, y los portadores del alelo D del gen de la ECA presentan una mayor susceptibilidad de deterioro cognitivo96,97.

Por otra parte, la publicación de un subestudio de neuroimagen de algunos sujetos incluidos en el PROGRESS demuestra cómo el tratamiento hipotensor retrasó o detuvo la progresión de las LSB en los pacientes, aunque al no cuantificarse la función cognitiva ni el grado de atrofia cerebral no se puede deducir si el hallazgo es clínicamente significativo98.

Un dato más a favor del uso potencial de los ARA-II procede de un estudio que demuestra cómo diversos polimorfismos del gen del angiotensinógeno y del receptor tipo 1 de la angiotensina II se asocian a HTA, aterosclerosis y LSB99.

Si consideramos que el efecto fisiopatológico fundamental de la HTA sobre el cerebro es la alteración de la microcirculación, el tratamiento más lógico para prevenir ese daño son los fármacos inhibidores de la ECA, ARA-II y antagonistas del calcio9, al reducir la presión central del pulso. Se ha observado el beneficio sobre la función microvascular de estos fármacos14 y del ejercicio físico100, que también disminuye la presión del pulso a través de una mejora de la función endotelial.

Conclusiones

El deterioro de la función cognitiva es uno de los principales retos de salud pública a los que la sociedad tiene que enfrentarse. De las diferentes nosologías que como denominador común deterioran aquélla, hay evidencia epidemiológica que confirma el sólido impacto causal de la HTA sobre las principales entidades causantes, ya sea a través de los efectos de un ictus sintomático o mediante las consecuencias fisiopatológicas de ésta sobre los vasos y el tejido cerebral, siendo las áreas implicadas en la atención, la función ejecutiva y el procesamiento de la información particularmente vulnerables.

Si bien los resultados de los estudios centrados en evaluar el impacto nocivo que a largo plazo tiene la HTA sobre la función cognitiva son coincidentes y confirman su asociación en poblaciones en edades medias de la vida, quedan aún cuestiones pendientes sobre el valor óptimo de la PA en el anciano sano o con antecedentes de un ictus, ya que la información de que se dispone apunta a que una disminución de la PA más allá de ciertos valores podría ser perjudicial por sus efectos nocivos sobre la perfusión cerebral y la cognición. Además, faltan estudios que muestren predictores clínicos, neuropsicológicos y genéticos que permitan identificar a los pacientes «vulnerables».

Mientras se esperan los resultados de estudios que tratan de aumentar el nivel de evidencia sobre el efecto beneficioso que el control de la PA tiene sobre la función cognitiva y de determinar cuál es el régimen terapéutico hipotensor más eficaz, el diagnóstico y el control adecuados de la HTA probablemente constituya una de las estrategias para prevenir o retrasar el deterioro cognitivo con independencia de su nosología.

Agradecimientos

Al Dr. Manuel Pérez Miranda, cuyos comentarios han contribuido a la redacción final del manuscrito. Al Dr. José Zamorano.

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