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doi: 10.1016/S0025-7753(05)72155-2

Hipertensión pulmonar con el ejercicio en el síndrome del aceite tóxico

Pulmonary hypertension during exercise in toxic oil syndrome

Rocío Tello de Meneses a, Agustín Gómez de la Cámara b, María Antonia Nogales-Morán c, Pilar Escribano-Subías a, María Teresa Barainca-Oyagüe c, Miguel Ángel Gómez-Sánchez a, Maravillas Izquierdo-Martínez c, Carlos Sáenz de la Calzada a

a Servicio de Cardiología. Hospital 12 de Octubre.
b Unidad de Epidemiología e Investigación. Hospital 12 de Octubre.
c Unidad de Seguimento del Síndrome Tóxico. Hospital 12 de Octubre y Área 11 de Atención Primaria. Madrid. España.

Palabras Clave

Hipertensión pulmonar. Síndrome del aceite tóxico. Ecocardiografía de ejercicio.

Keywords

Pulmonary arterial hypertension. Toxic oil syndrome. Exercise echocardiography.

Resumen

Fundamento y objetivo: Los pacientes con síndrome del aceite tóxico son una población de riesgo de padecer hipertensión arterial pulmonar. La elevación anómala de la presión sistólica pulmonar (PSP) durante el ejercicio podría considerarse un marcador temprano de hipertensión pulmonar en poblaciones de riesgo. El objetivo del presente estudio ha sido analizar mediante ecocardiografía la respuesta de la PSP al ejercicio en pacientes con síndrome del aceite tóxico. Pacientes y método: Se estudió a 50 pacientes con síndrome del aceite tóxico y a 20 voluntarios sanos con ecocardiograma en reposo y en el máximo ejercicio (cicloergómetro semisupino) y se midió la PSP. En los pacientes se determinó la capacidad de difusión de monóxido de carbono. Resultados: No se observaron diferencias en el valor medio de la PSP en el ejercicio entre los pacientes y los voluntarios sanos. En un 8% de los primeros se observó un valor igual o superior a 80 mmHg, lo que se asoció a hipertensión pulmonar leve en reposo, disminución de la función ventricular derecha y trastornos de la difusión pulmonar. Un valor de corte de la PSP en reposo igual o superior a 27 mmHg tuvo una sensibilidad del 100% y una especificidad del 71% para predecir una PSP pico de 80 mmHg o superior. Conclusiones: Una minoría de pacientes con síndrome del aceite tóxico muestra hipertensión pulmonar grave con el ejercicio. Este tipo de respuesta anormal se asocia a otros marcadores de vasculopatía pulmonar. Futuros estudios han de esclarecer la relación entre estas anomalías y el riesgo de desarrollar ulteriormente hipertensión arterial pulmonar.

Artículo

El síndrome del aceite tóxico (SAT) es una entidad clínica aparecida en España en 1981 a raíz de la ingesta de aceite de colza desnaturalizado que se desvió fraudulentamente para el consumo humano. La epidemia afectó a más de 20.000 personas y causó más de 300 muertes1.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) tuvo una incidencia muy elevada en las fases iniciales del SAT y llegó a afectar al 20% de los pacientes2. En la mayoría de los casos la HAP de la fase aguda se resolvió espontáneamente, aunque en una minoría evolucionó a una forma grave indistinguible de la HAP primaria, con una mortalidad elevada (del 70% a los 5 años)3. Un tercer grupo de pacientes evolucionó a la persistencia de grados leves de HAP, cuya prevalencia en 1998 fue del 2,4% en la población con SAT4. Su patogenia parece ligada a mecanismos autoinmunitarios y a un factor de suceptibilidad genética relacionada con el metabolismo ligado a la N-acetiltransferasa 25,6.

A pesar del tiempo transcurrido desde la exposición al aceite tóxico, existen razones para pensar que en la actualidad la población con SAT constituye una población de riesgo de padecer HAP. Ésta es una de las manifestaciones más graves del SAT en la fase crónica y uno de los factores que probablemente participan en la mayor mortali- dad de las mujeres jóvenes en este período7.

El diagnóstico temprano de la HAP en los pacientes con SAT es, pues, un objetivo deseable. Sin embargo, con frecuencia la elevación de la presión pulmonar en reposo y los síntomas clínicos aparecen años después del inicio de la lesión vascular8. La elevación excesiva de la presión sistólica pulmonar (PSP) durante el ejercicio, medida mediante ecocardiografía, denota una disminución de la reserva vasodilatadora pulmonar y actúa como marcador temprano de lesión vascular subclínica. Esta técnica se ha recomendado para la evaluación de grupos de riesgo de padecer HAP9. En un estudio reciente, la ecocardiografía de ejercicio realizada en familiares sanos de pacientes con HAP primaria ha permitido identificar a los portadores de la alteración genética que se asocia a esta enfermedad10.

El objetivo de este estudio es analizar mediante ecocardiografía la respuesta de la PSP durante el ejercicio en un grupo de pacientes con SAT, con objeto de detectar la posible existencia de HAP inducida por el ejercicio en ellos. Dado que no existen valores de referencia estandarizados para la PSP durante el ejercicio, se estudia paralelamente a un grupo de comparación.

Pacientes y método

Se trata de un estudio observacional transversal. Se estudió a 61 pacientes consecutivos con SAT (casos) provenientes de 2 unidades de seguimiento de SAT en el área de Madrid. El protocolo fue previamente aprobado por el Comité de Ética de Centro de Investigación del Síndrome Tóxico. Todos los sujetos estudiados firmaron el consentimiento informado.

Los criterios de inclusión fueron: diagnóstico de SAT según los criterios previamente establecidos11, ausencia de cardiopatía o enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva (capacidad vital forzada superior al 65% y capacidad pulmonar total mayor del 80% de los valores predichos), ausencia de HAP (PSP menor o igual 30 mmHg) o HAP leve (PSP de 31-45 mmHg) determinada por ecocardiografía, ausencia de otras causas secundarias de HAP (hipertensión portal, virus de la inmunodeficiencia humana, apnea del sueño, historia de embolia pulmonar y enfermedades autoinmunitarias, salvo las asociadas al SAT). Se excluyó a los pacientes con limitaciones físicas para realizar ejercicio físico protocolizado.

Paralelamente se estudió a 31 sujetos voluntarios sanos de similar edad y distribución de sexo que constituyen el grupo de comparación (controles). A todos ellos se les realizaron una historia clínica, exploración cardiopulmonar y electrocardiograma. El grado de disnea se estableció según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA).

En los pacientes con SAT se realizaron pruebas funcionales respiratorias utilizando un neumotacógrafo modelo Jaeger MasterLab-Pro, con medición de volúmenes pulmonares estáticos y espirometría forzada. La capacidad de difusión de monóxido de carbono se midió por el método de respiración única. Además se determinó el valor porcentual del factor de transferencia de monóxido de carbono (TLCO%) y coeficiencte de transferencia sobre los valores teóricos12.

Se realizó un ecocardiograma de reposo a todos los participantes. Las mediciones ecocardiográficas se obtuvieron con un ecocardiógrafo bidimensional Doppler-color dotado con imagen de segundo armónico (Phillips, 5500), que maneja un único operador con experiencia en ecocardiografía.

La PSP se calculó a partir de registro de la velocidad máxima de la insuficiencia tricuspídea según el método habitual13 (PSP = 4 x Vmáx2 + presión auricular derecha).

Se asumió una presión de aurícula derecha igual a 10 mmHg en todos los casos. Si era necesario, se utilizó suero salino agitado, administrado por vía intravenosa, para potenciar la señal Doppler de la insuficiencia tricuspídea.

Otros parámetros obtenidos en el ecocardiograma basal fueron: índice cardíaco, calculado por el método Doppler14, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (método de Simpson15), porcentaje de acortamiento sistólico del área del ventrículo derecho16 y área de regurgitación tricuspídea con Doppler color.

Para la realización del ejercicio se utilizó un cicloergómetro semisupino (modelo ER 900 LE-40, Jaeger®), con inclinación de la camilla a la izquierda de 20-30º. El protocolo empleado se inicia con una carga de trabajo de 25 W e incrementos progresivos de 25 W cada 3 min. Se realiza monitorización de la presión arterial con manguito y del electrocardiograma de 12 derivaciones cada 3 min, con monitorización constante de una derivación electrocardiográfica. Los criterios para detener el ejercicio son: agotamiento, alcanzar una carga de trabajo de 200 W, alcanzar la frecuencia cardíaca máxima teórica (220-edad), respuesta hipertensiva (presión arterial > 220/110 mmHg), hipotensión (descenso de la presión arterial superior a 20 mmHg), arritmia ventricular compleja o supraventricular sostenida, síntomas o alteración electrocardiográfica que indique isquemia miocárdica. Se determinaron el tiempo de ejercicio y la potencia máxima alcanzada, a partir de la cual se estimó el consumo máximo de oxígeno en equivalentes metabólicos17.

En el pico del ejercicio se efectuó la medición ecocardiográfica de la PSP (PSP pico) y del índice cardíaco (índice cardíaco pico), para lo que se emplearon los mismos métodos que en el ecocardiograma basal.

Todas las imágenes se archivaron en formato digital para su posterior análisis.

Análisis estadístico

De las variables cuantitativas que seguían una distribución de Gauss se calcularon la media, desviación estándar, tamaño, error estándar y valores mínimo y máximo. En el grupo de valores que no siguieron la mencionada distribución se calcularon la mediana, los cuartiles 2 y 4, la distancia intercuartílica y valores mínimo y máximo. Las variables cualitativas se describen mediante frecuencias absolutas y relativas porcentuales de sus categorías.

Para las medias de las variables objetivo de análisis se calculó su intervalo de confianza (IC) con un error del 95%.

La normalidad de la distribución de las variables cuantitativas se verificó a través del test de Kolgomorov-Smirnov. Se compararon las medias de las variables que lo requirieron mediante el test de la t de Student. El grupo de variables que no seguían una curva gaussiana se estudiaron mediante pruebas no paramétricas. La relación entre variables cuantitativas se realizó mediante el coeficiente de correlación de Pearson.

En el grupo de variables cualitativas el análisis se realizó mediante el test de la *2 o el test exacto de Fisher.

Las variables que en el análisis univariante mostraron una asociación con la presencia de SAT (p < 0,05) se seleccionaron para incluirse en un análisis multivariante, según los modelos de regresión logística (variable dependiente caso/control) y análisis de regresión lineal (variable dependiente PSP pico).

Se empleó el análisis del área bajo la curva de eficacia diagnóstica18 para identificar el valor más adecuado de la PSP en reposo que permitiera obtener el mejor punto medio entre los valores de sensibilidad y especificidad para una respuesta anormal de la PSP pico y, por tanto, su capacidad discriminativa o predictiva.

El análisis se realizo con el paquete estadístico SAS.

Resultados

Se estudió a un total de 61 pacientes con SAT (casos) y a 31 controles sanos. En 11 casos (18%) y en 11 controles (35%) no se obtuvo un registro adecuado de la PSP, por lo que el grupo final de estudio lo conforman 50 casos y 20 controles. Fue necesaria la administración intravenosa de salino agitado en el 74% de los estudios. El perfil clínico de los sujetos estudiados se describe en la tabla 1. Un 64% de los pacientes con SAT estudiados tuvieron afectación pulmonar en la fase aguda del síndrome y un 24% desarrollaron HAP aguda en el mismo período. Entre los procesos asociados al SAT en el grupo estudiado destacan un 22% de miopatía, un 48% de neuropatía periférica y un 6% de hepatopatía. Estas cifras son superponibles a la prevalencia de estos trastornos en la población general con SAT3,4.

En el estudio ecocardiográfico en reposo, tanto los valores de la PSP como de la función ventricular izquierda y derecha fueron normales en todos los sujetos estudiados. No se observaron diferencias entre los casos y los controles (tabla 1).

Todos los sujetos estudiados realizaron el test de ejercicio en bicicleta semisupina hasta el agotamiento. El porcentaje de la frecuencia cardíaca máxima teórica alcanzada fue del 81% en los casos y del 83% en los controles.

Los casos mostraron una capacidad de ejercicio reducida respecto a los controles, reflejada en un menor tiempo de ejercicio, menor potencia máxima alcanzada y menor consumo de oxígeno estimado en el pico de ejercicio (tabla 2).

En el análisis univariante, la PSP pico no mostró diferencias significativas entre los pacientes con SAT y los controles. Se observó una amplia superposición de los valores de la PSP pico entre ambos grupos, aunque con una mayor dispersión en los casos (fig. 1). No hubo diferencias en otros parámetros hemodinámicos, salvo la presión arterial diastólica, que se elevó más en los casos que en los controles (tabla 2).

En el análisis multivariante, sólo la presión arterial diástolica en el pico de ejercicio (odds ratio [OR] = 1,04; IC del 95%, 1-1,09) y la potencia máxima en el pico de ejercicio (OR = 0,95; IC del 95%, 0,95-0,99) mostraron diferencias significativas entre los casos y los controles.

Se analizó la posible relación entre la PSP pico y otras variables obtenidas en el estudio. En el total de sujetos estudiados, casos y controles (n= 70), la PSP pico mostró una correlación positiva con la edad (r = 0,32; p = 0,006), la PSP en reposo (r = 0,55; p < 0,001) y el área de regurgitación de la insuficiencia tricuspídea (r = 0,32; p = 0,007). Entre las variables obtenidas durante el ejercicio, sólo la presión arterial sistólica pico mostró correlación positiva con la PSP pico (r = 0,27; p = 0,02). El análisis multivariante mostró una asociación entre la PSP pico y el índice de masa corporal (ß = 0,63; p ¾ 0,05), la PSP en reposo (ß =1,24; p < 0,001) y el área de regurgitación tricuspídea (ß = 6,20; p ¾ 0,05).

En el grupo de casos (n = 50) existió una relación inversa entre la PSP pico y el valor de la TLCO% (r = ­0,34; p = 0,01). La asociación entre la PSP pico y la TLCO% se mantiene en el análisis multivariante (ß = ­0,28; p = 0,003).

Cuando se estudió a los casos por separado, se observó que 10 pacientes tuvieron una PSP en el pico de ejercicio mayor o igual a 60 mmHg, y en 4 de ellos (8%) la PSP pico alcanzó valores de 80 mmHg o superior. Por el contrario, sólo en uno de los controles la PSP pico se elevó hasta 63 mmHg.

Se dividieron los casos en 2 grupos según el valor de la PSP pico alcanzada: mayor o igual a 80 mmHg (n = 4) y menor de 80 mmHg (n = 46). Los casos con PSP pico mayor o igual a 80 mmHg mostraron una edad mayor (media [desviación estándar] de 57,7 [13,7] frente a 39,3 [10,1] años; p < 0,001), una mayor presión arterial sistólica pico (204,2 [18,9] frente a 172,7 [21,4] mmHg; p < 0,01), una PSP en reposo más alta (37 [7] frente a 25,2 [4,3] mmHg; p < 0,0001) y una menor fracción de acortamiento del ventrículo derecho en reposo (el 40,8% [12,9] frente al 52,4% [9,5]; p < 0,05) que los casos con PSP pico inferior a 80 mmHg. Del mismo modo, las alteraciones de la difusión pulmonar fueron más acusadas en los casos con PSP pico mayor o igual a 80 mmHg (TLCO% de 70 [9,5] frente a 96,5 [17,7]; p < 0,005; valor porcentual del coeficiente de transferencia de monóxido de carbono de 73,7 [11,1] frente a 97,9 [20,6]; p < 0,05). La presencia de antecedentes de HAP reversible en la fase aguda del SAT no se asoció a una PSP pico mayor o igual a 80 mmHg.

La PSP en reposo mostró un área bajo la curva de eficacia diagnóstica de 0,93 (0,10) para predecir una PSP pico de 80 mmHg o superior. Un valor de corte de la PSP en reposo mayor o igual a 27 mmHg tuvo una sensibilidad del 100% (IC del 95%, 47-100%) y una especificidad del 71% (IC del 95%, 60-80%) para predecir una PSP pico mayor o igual a 80 mmHg (valor predictivo negativo del 100% y valor predictivo positivo 17%).

Discusión

La HAP es un trastorno muy relevante en el seno del SAT.

A pesar de haber transcurrido 23 años desde la intoxicación, varios hechos inducen a considerar que los expuestos al aceite de colza constituyen una población de riesgo para desarrollar HAP: a) la aparición de nuevos casos de HAP grave de inicio tardío en la población con SAT, clínicamente similares a la HAP primaria (observación no publicada); b) la persistencia de trastornos de la difusión pulmonar inexplicados en el 8% de la población con SAT4; c) la persistencia de grados leves-moderados de HAP cuyo significado es incierto19, y d) la demostración en un pequeño grupo de pacientes con SAT de elevación anormal de la presión pulmonar con el ejercicio mediante cateterismo20.

Éste es el primer estudio realizado con el objetivo de detectar HAP inducida por el ejercicio en pacientes con SAT. Los resultados muestran que en el grupo de pacientes estudiados la respuesta de la PSP al ejercicio no difiere sustancialmente de la del grupo control. El valor de la PSP en el máximo esfuerzo está en relación con la PSP en reposo, el grado de insuficiencia tricuspídea en reposo, el peso corporal y ésta, aunque la asociación con la edad desaparece en el análisis multivariante. Tanto la edad como el peso corporal son determinantes principales de la PSP en reposo en sujetos normales21, relación que se mantiene con la PSP en el ejercicio en este estudio. Los pacientes con SAT mostraron una capacidad de ejercicio reducida respecto a los controles, lo que puede relacionarse con la elevada frecuencia de trastornos neurológicos y musculares asociados al síndrome22.

A pesar de la respuesta estadísticamente similar de la presión pulmonar entre pacientes con SAT y controles, resulta evidente una mayor dispersión de los valores de la PSP pico en los pacientes con SAT, valor que fue de 80 mmHg o superior en 4 individuos (fig. 1). Estos 4 pacientes presentaron cifras mayores de PSP en reposo, disminución de la función sistólica del ventrículo derecho en reposo y mayor alteración de la difusión pulmonar. Asimismo, el valor de la PSP pico en el grupo total de pacientes con SAT muestra una relación inversa con la capacidad de difusión pulmonar. Todo ello apunta a un mecanismo adicional en la elevación excesiva de la PSP durante el ejercicio en estos pacientes, posiblemente ligado a la presencia de lesión vascular pulmonar subclínica.

Fig 1. Distribución de los valores de la presión sistólica pulmonar (PSP) en el pico de ejercicio en los casos y en los controles. SAT: síndrome del aceite tóxico.

Se desconocen los mecanismos de esta elevación de la PSP durante el ejercicio. Puede hipotetizarse la existencia de lesiones vasculares estructurales, quizá en una fase anterior a las descritas en la HAP establecida asociada al SAT3, o invocar mecanismos ligados a la disfunción endotelial inducida por el tóxico, con disminución de la liberación de sustancias vasodilatadoras durante el ejercicio (óxido nítrico y prostaciclina, entre otros)23.

Clínicamente similar a la HAP primaria, la HAP asociada al SAT en la fase crónica es una enfermedad de instauración insidiosa y difícil diagnóstico. En los últimos años se han producido avances muy importantes en su tratamiento tras la aprobación de fármacos activos por vía oral, subcutánea o inhalada, por lo que ha pasado a ser una enfermedad tratable desde sus fases iniciales. Un diagnóstico y un tratamiento tempranos pueden retrasar la progresión de la vasculopatía pulmonar y aumentar la esperanza de vida.

Los resultados de este estudio muestran que la ecocardiografía de ejercicio es útil en pacientes con SAT, especialmente en aquellos con disnea inexplicada, alteraciones de la difusión pulmonar y cifras de PSP en reposo igual o superiores a 27 mmHg. La presencia de una elevación anormal de la PSP con el ejercicio puede explicar los síntomas e identificar a un subgrupo con un mayor riesgo de desarrollar HAP grave tardía24. No obstante, se desconoce la historia natural de este tipo de pacientes y cabe la posibilidad de un curso benigno no progresivo. En pacientes con este perfil sintomáticos (disnea de esfuerzo), podría discutirse la posibilidad de tratamiento médico con fármacos orales con una relación de riesgo-beneficio adecuada.

Finalmente, llama la atención la magnitud de la cifras de PSP alcanzadas durante el ejercicio tanto en los casos como en los controles, muy superiores a las clásicamente aceptadas como normales (¾ 40 mmHg). No obstante, los valores de referencia de normalidad se obtuvieron mediante cateterismo en grupos reducidos de sujetos25-27. Hasta el momento, los estudios realizados con ecocardiografía de ejercicio incluyen a un número reducido de sujetos y ya se apunta la existencia de sujetos con cifras de PSP en el ejercicio muy superiores a las aceptadas como normales28. Algo similar ha ocurrido con los valores de referencia normales de la PSP en reposo, que se han revisado y elevado tras realizarse estudios con un número amplio de sujetos sanos21.

Entre las limitaciones de este estudio habría que destacar el hecho de que la ecocardiografía de ejercicio para el estudio de la presión pulmonar es un método poco estandarizado. Cabe esperar que factores tales como la variabilidad intra e interobservador, el grado de entrenamiento y factores técnicos y metodológicos (empleo de contrastes, ajustes del Doppler y otros) influyan en los resultados. En este estudio se ha intentado minimizar estos efectos mediante el estudio de un grupo control y la presencia de un único operador. Por otro lado, el tamaño muestral limitado puede carecer de poder estadístico para mostrar diferencias entre los pacientes con SAT y los controles, que con una muestra mayor aparecerían de forma más nítida. La variabilidad común de los parámetros estudiados posiblemente requiere grandes muestras para ganar en precisión estadística. Así lo indica la presencia de un 8% de pacientes con SAT y PSP pico de 80 mmHg o mayor, valor que en ningún caso se obtuvo en los controles.

En resumen, el comportamiento de la PSP con el ejercicio en los pacientes con SAT no difiere del de los sujetos sanos en este estudio. Una minoría de los pacientes con SAT (8%) muestra una elevación importante de la PSP con el ejercicio. La realización de ecocardiografía de ejercicio en pacientes con SAT, trastornos inexplicados de la difusión pulmonar y cifras de PSP en reposo igual o superior a 27 mmHg, permite identificar a un grupo de pacientes con SAT posiblemente portadores de una vasculopatía pulmonar subclínica. Futuros estudios han de esclarecer la relación entre estas anomalías y el riesgo de padecer HAP.

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