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SCImago Journal & Country Rank
doi: 10.1016/j.medcli.2009.06.011

Meduloblastoma: aspectos diferenciales entre el tumor infantil y del adulto

Differential aspects in children and adult patients with medulloblastoma

Zuriñe García Casales a, Aizpea Echebarría Barona a, Alejandro Urberuaga Pascual a, Itziar Astigarraga Aguirre a, Juan José Burgos Bretones b, Aurora Navajas Gutiérrez a,

a Unidad de Oncohematología Pediátrica, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya, España
b Departamento de Anatomía Patológica, Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya, España

Palabras Clave

Meduloblastoma. Niños. Adultos.

Keywords

Medulloblastoma. Children. Adults.

Resumen

Fundamento y objetivo

El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno más frecuente en la infancia. El objetivo de este estudio es describir datos clínicos, diagnósticos, terapéuticos, pronósticos y de supervivencia de pacientes adultos y niños con meduloblastoma.

Pacientes y método

Se trata de un estudio observacional de una cohorte retrospectiva formada por todos los pacientes diagnosticados de meduloblastoma cerebral en los últimos 19 años (1989–2007) en el Hospital de Cruces del municipio de Baracaldo, Vizcaya.

Resultados

Se incluyó a 37 pacientes: 20 varones y 17 mujeres, con edades comprendidas entre 1 y 48 años (edad media de 13,7 años y desviación típica de 11,4). Se encontraron diferencias significativas en la localización tumoral y en la mortalidad según diseminación inicial. Presentaron metástasis al diagnóstico 2 pacientes. La resección quirúrgica tumoral fue total en el 75% de los casos. Se observó recaída en la evolución del 59,5% de los pacientes, con afectación del líquido cefalorraquídeo en el 27%. Se detectaron secuelas en la evolución del 100% de los supervivientes, entre las que destacaron las alteraciones cerebelosas y oculares. En uno de los pacientes se diagnosticó una segunda neoplasia (meningioma y sarcoma maxilar). Se puede destacar de el presente estudio la agresividad del meduloblastoma tanto en el niño como en el adulto, con una mortalidad global del 56,8% y, a los 5 años del diagnóstico, del 48,6%.

Conclusiones

Se considera necesario un tratamiento multidisciplinario y un seguimiento a largo plazo de los pacientes y de las secuelas de los supervivientes, teniendo en cuenta la posibilidad de segundas neoplasias.

Artículo

Introducción

El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno más frecuente en la infancia; representa el 20% de los tumores cerebrales infantiles y un 40% de los localizados en el cerebelo, pero representa menos del 3% de los tumores primarios del sistema nervioso central del adulto1. Se trata de un tumor embrionario maligno e invasivo del cerebelo2, con máxima incidencia entre los 6 y los 9 años y con un segundo pico de presentación entre los 20 y los 24 años3. En edad pediátrica se localiza en la línea media, a la altura del vermis cerebeloso (75%), y en edades más avanzadas tiende a localizarse en los hemisferios cerebelosos. Es un tumor con tendencia a la diseminación leptomeníngea ependimaria o espinal4, lo que tiene implicaciones pronósticas y terapeúticas, ya que en la mayoría de los casos precisa realizar radiación de todo el neuroeje. La frecuencia de diseminación a distancia al diagnóstico oscila del 11 al 43%, y es del 93% en las necropsias. El tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica del tumor, de ser posible en su totalidad, o en su defecto, de la mayor parte de la masa tumoral. La mayoría de estos tumores producen hidrocefalia, por lo que en la cirugía, o previamente, se precisa la colocación de una válvula de derivación ventriculoperitoneal en un 30–40% de los casos (en algunas series con hidrocefalia en el 95% de los pacientes se realizó derivación ventriculoperitoneal en el 67,5%). Tras 48–72h de la cirugía se debe comprobar mediante resonancia magnética cerebral la cantidad de tumor residual. El estudio para detectar la presencia de blastos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) no debe ser inmediato a la resección quirúrgica, sino que se recomienda esperar 2 semanas tras ésta. Posteriormente a la cirugía se recomienda radioterapia con extensión a todo el neuroeje (radioterapia craneoespinal), por la alta incidencia de diseminación neuromeníngea del tumor. El meduloblastoma es radiosensible y, excepto en los menores de 3 años y a pesar de la morbilidad intelectual y endocrina, sigue siendo la radioterapia el método de referencia del tratamiento. Estudios previos documentan más recaídas en los pacientes tratados con dosis más bajas de radioterapia, aunque sin diferencias en la supervivencia estadísticamente significativas cuando se combinan con ciclos de quimioterapia. La quimioterapia se utiliza como adyuvante a la radioterapia, en ocasiones neoadyuvante como citorreductor del tumor para disminuir la dosis de la radioterapia o posteriormente a la radioterapia (4-6 semanas tras ésta). El uso de quimioterapia en pacientes de alto riesgo ha contribuido a mejorar la supervivencia. Los pacientes con meduloblastoma que recaen tras haber recibido tratamiento con radioterapia aislada también son candidatos a recibir tratamiento quimioterapéutico. Actualmente se están utilizando con algún éxito altas dosis de quimioterapia con rescate con progenitores hematopoyéticos en pacientes con recurrencias locales, tumores con demostrada quimiosensibilidad, aquéllos en los que no haya enfermedad macroscópica, o ésta sea mínima, y en los pacientes menores de 3 años para evitar secuelas importantes neurocognitivas y endocrinas a largo plazo. La Sociedad Española de Oncología Pediátrica formó parte del estudio aleatorizado HIT-SIOP PNET 4 en el período 2004–2007, que incluye cirugía tumoral, 7 semanas de radioterapia aleatorizada a rama de hiperfraccionamiento y rama de radioterapia convencional, y mantenimiento posterior con 8 ciclos de quimioterapia (vincristina, lomustina [CCNU] y cisplatino) cada 6 semanas. En pacientes de alto riesgo (meduloblastoma metastásico) se emplea el protocolo HART (hyperfractionated accelerated radiotherapy ‘radioterapia hiperfraccionada acelerada’), vigente desde el año 2001, que incluye cirugía tumoral, radioterapia hiperfraccionada acelerada con vincristina adyuvante y 8 ciclos de quimioterapia (vincristina, CCNU y cisplatino). La tendencia actual es reducir el tratamiento radioquimioterapéutico en los pacientes de mejor perfil biológico (tumores con resto menor de 1,5cm2 tras la cirugía, expresión positiva de betacatenina, c-myc y n-myc negativos, sin anaplasia y con nodularidad extensa). El tratamiento por dianas biológicas intenta individualizar el tratamiento con el objetivo de lograr mantener supervivencias con las menores secuelas posibles. La supervivencia5,6 del meduloblastoma a los 5 años en los casos de menor riesgo oscila entre el 70 y el 80%. En los pacientes de alto riesgo es aproximadamente del 55%, y es menor en pacientes con recidiva tumoral1.

El objetivo del estudio fue describir datos de frecuencia, características clínicas, diagnósticas, terapeúticas y pronósticas, así como la supervivencia de pacientes diagnosticados de meduloblastoma cerebral en este centro. Un objetivo adicional fue explorar la existencia de diferencias entre los meduloblastomas en menores de 14 años (atendidos en servicios de oncología pediátrica en España) y los de 14 o más años (atendidos en servicios de oncología médica) en aspectos como la localización, el pronóstico, los protocolos terapéuticos, etc. Se eligió como punto de corte la edad de 14 años, dado que es la edad considerada como pediátrica por el sistema de salud actual en la Comunidad Autónoma del País Vasco.

Pacientes y método

Estudio observacional de una cohorte retrospectiva formada por todos los pacientes diagnosticados de meduloblastoma cerebral en los últimos 19 años (enero de 1989–diciembre de 2007) en el Hospital de Cruces del municipio de Baracaldo, Vizcaya. Se realizó la recogida de datos mediante la revisión de las historias clínicas de los pacientes: la búsqueda de éstas se realizó a través del archivo de la Unidad de Oncología Pediátrica, Servicio de Oncología Médica y del Servicio de Documentación Clínica del Hospital de Cruces. Se revisaron las historias clínicas desde el diagnóstico de meduloblastoma hasta el momento del fallecimiento del paciente o hasta el fin del estudio en los pacientes supervivientes. Se incluyó a 37 pacientes. Con la información recogida se creó una base de datos SPSS 15.0 para Windows con la que se realizó el análisis estadístico. Las variables cuantitativas se describen con la media, mediana, extremos y desviación típica en función de que los datos sigan o no una distribución gaussiana. Las variables cualitativas se describen en porcentajes. En las comparaciones entre grupos se ha utilizado un nivel de significación estadística del 5%. Las estimaciones puntuales se acompañan de intervalos de confianza (IC) del 95%. Los test utilizados para comparación intergrupos han sido variables cuantitativas (test de la U de Mann-Whitney) y variables cualitativas (χ2 de Pearson, estadístico exacto de Fisher). En caso de datos ausentes para alguna variable, los porcentajes se calculan sobre el total de datos válidos para dicha variable.

Resultados

De los 37 pacientes analizados, 24 (64,9%) eran menores de 14 años y 13 (35,1%) eran mayores de 14 años. El 54,1% eran varones (20/37) y el 45,9% eran mujeres (17/37). La edad media de diagnóstico fue de 13,7 años (desviación típica: 11,4) y la mediana fue de 13 años (extremos: 1–48 años). El tiempo medio de evolución de la clínica en el grupo total de pacientes fue de 4,60 meses (desviación típica: 6,49) y la mediana fue de un mes (extremos: 0,2–24 meses). Entre la sintomatología7 destacaba cefalea (22 pacientes [61,1%]), náuseas/vómitos (21 pacientes [58,3%]), alteraciones de la marcha (15 pacientes [41,6%]), alteraciones oculares (10 pacientes [27,7%]), anorexia, pérdida de peso (7 pacientes [19,4%]), alteración del comportamiento (5 pacientes [13,8%]), mareos, vértigo (4 pacientes [11,1%]), alteración del lenguaje (3 pacientes [8,3%]) y alteración de la escritura (3 pacientes [8,3%]).

La exploración física estuvo alterada al diagnóstico en 33 pacientes (91,7%), incluyendo alteraciones en la marcha (22 pacientes [61,1%]), alteraciones oculares (18 pacientes [50%]), alteraciones en pares craneales (4 pacientes [11,1%]), alteración del lenguaje (3 pacientes [8,3%]) y disminución de la fuerza (3 pacientes [8,3%]). La exploración del fondo de ojo al diagnóstico estuvo alterada en 31 pacientes (86,1%); en menores de 14 años estuvo alterada en el 91,6% y en mayores de 14 años en el 75% (p=0,3; diferencia: 16, 6%; IC del 95%: −10,2–42,5). Había otros datos de hipertensión intracraneal en 30 pacientes (83,3%); en menores de 14 años en el 87,5% y en mayores de 14 años en el 75%, sin diferencias significativas (p=0,37; diferencia: 12,5%; IC del 95%: −15,3–40,3).

Se diagnosticó de meduloblastoma al 89,2% de los pacientes mediante la realización de tomografía computarizada (TC) craneal, y su localización fue el vermis (45,9%), el cuarto ventrículo (24,3%) y el hemisferio cerebeloso (18,9%). En niños, destacaba la localización en el vermis (15 pacientes [68,1%]) y en adultos en el hemisferio cerebeloso (5 pacientes [45,4%]); se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de edad (p=0,03) para la localización del meduloblastoma. En la prueba de imagen8 se detectó hidrocefalia en el 88,9% de los pacientes; en el 95,6% en menores de 14 años y en el 76,9% en mayores de 14 años (p=0,12; diferencia: 18,7%; IC del 95%: −5,6–43,1).

El subtipo histológico9,10 correspondió al tipo clásico en el 88,6% (31/37). Se detectó desmoplasia en el 8,3%, rabdomioblastos en el 5,7%, calcificaciones en el 8,6%, diferenciación glial en el 8,6%, diferenciación neural o neurofibrilar en el 14,7%, rosetas en el 61,8%, anaplasia en el 2,9%, grado de mitosis elevado en el 50%, necrosis en el 32,4%. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos de edad en cuanto a los datos anatomopatológicos.

Se detectaron metástasis11 al diagnóstico en 2 pacientes, M1: 2,7% (citología positiva de LCR realizada a los 15 días del diagnóstico, en un paciente adulto) y M3: 2,7% (en la zona espinal, en un paciente menor de 14 años).

Los aspectos diferenciales del meduloblastoma entre ambos grupos de edad se describen en la tabla 1.

Tabla 1. Aspectos diferenciales del meduloblastoma en ambos grupos de edad

  Menores de 14 años Mayores de 14 años p
Número de casos 24 13
Edad mediana (años) 7,5 27
Rango (meses) 12-160 168–576  
Sexo % (V/M) 45,8/54,1 69,3/30,7
Sintomatología Cefalea: 54,2% Naúseas, vómitos: 41,7%
Naúseas, vómitos: 20,8% Mareos, vértigo: 16,7%  
  Cefalea: 16,7%  
Tiempo/mediana (meses) 2 1 ns
Rango (días) 9–720 7–480  
Localización Vermis: 68,1% Hemisferio cerebeloso: 45,4% 0,03
Cuarto ventrículo: 22,7% Cuarto ventrículo: 36,3% ns
Histología Tipo clásico: 91,3% Tipo clásico: 83,3% ns
Desmoplasia: 8,3% Desmoplasia: 8,3% ns
Diferenciación glial: 4,3% Diferenciación glial: 16,6% ns
Diferenciación neural: 18,1% Diferenciación neural: 8,3% ns
LCR positivo Diagnóstico: 0% Diagnóstico: 2,7% ns
Posterior: 37,5% Posterior: 9% ns
Metástasis Inicio: 2,7% Inicio: 0% ns
Posterior: 68,2% Posterior: 31,8% ns

LCR: líquido cefalorraquídeo; M: mujer; ns: no significativa; V: varón.

En el 73% (27) de los pacientes intervenidos quirúrgicamente, la resección tumoral12 fue total. Precisó válvula de derivación ventriculoperitoneal al diagnóstico el 73% de los pacientes.

El tratamiento radioterapéutico13,14,15 (radioterapia craneoespinal) se utilizó en 35 pacientes (94,6%). Se empleó quimioterapia16,17,18,19,20 en 32 pacientes (86,4%); ésta fue neoadyuvante, adyuvante o posterior a la radioterapia según los diferentes protocolos vigentes: tratamiento neoadyuvante en 17 pacientes (45,9%), tratamiento adyuvante en 5 pacientes (13,5%) y tratamiento posterior a la radioterapia en 26 pacientes (70,3%). Entre los fármacos quimioterapéuticos empleados durante estos años destacan vincristina (29/37 [90,6%]), etopósido (VP16) (19/37 [59,3%]), carboplatino (18/37 [56,2%]), CCNU (16/37 [50%]) y cisplatino (15/37 [46,8%]).

Se realizó trasplante autogénico de progenitores hematopoyéticos tras recibir tratamiento con alta dosis de quimioterapia en 3 pacientes (8,1%), todos ellos menores de 14 años de edad al diagnóstico, con mortalidad en todos los casos. Dos pacientes fallecieron debido a la progresión tumoral y uno de ellos debido a un shock séptico refractario al tratamiento 20 días tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Los tratamientos recibidos en ambos grupos de edad se detallan en la tabla 2.

Tabla 2. Tratamiento recibido en ambos grupos de edad

  Menores de 14 años Mayores de 14 años Diferencia (%) IC del 95% p
VDVP 83,3% 69,2% 14,1 (−15,1–43,3) ns
Resección total 75% 69,2% 58 (−24,7–36,3) ns
Resección subtotal 25% 30,8% −58 (−36,3–24,7) ns
RT craneoespinal 91,6% 100% −8,3 (−19,4–27,2) ns
QT neoadyuvante 37,5% 61,5% −24 (−56,8–8,7) ns
QT adyuvante 16,6% 7,7% 9,7 (−11,5–30,9) ns
QT posRT 79,1% 53,8% 25,3 (−6,3–56,9) ns
TAPH 8,1% 0% 12,5 (−0,7–25,7) ns

IC: intervalo de confianza; ns: no significativa; QT: quimioterapia; RT: radioterapia; TAPH: trasplante autógeno de progenitores hematopoyéticos; VDVP: válvula de derivación ventriculoperitoneal.

Se diagnosticó recaída durante el seguimiento en el 59,5% de los pacientes (22 pacientes); de ellos, eran menores de 14 años el 68,2% y eran mayores de 14 años el 31,8%, (p=0,8; diferencia: 4,2%; IC del 95%: −29,8–38,1). Seis pacientes (16,2%) presentaron más de una recaída metastásica en su evolución; de ellos, el 16,6% eran menores de 14 años y el 83,4% eran mayores de 14 años (p=0,17). El tiempo transcurrido tuvo una media de 4,4 años (desviación típica: 4,9), una mediana de 1,8 años y extremos de 0,3–228 meses (en menores de 14 años la mediana fue de 1,6 años con extremos de 0,3–228 meses, y en mayores de 14 años la mediana fue de 3,5 años con extremos de 19–132 meses; p=0,19). La localización más frecuente de las recaídas metastásicas fue el cerebro (15/22 [68,1%]), la meninge (14/22 [63,6%]), la médula espinal (4/22 [18,2%]), el hueso (4/22 [18,2%]), el troncoencéfalo (2/22 [9%]), la piel (1/22 [4,5%]) y el pulmón (1/22 [4,5%]).

Se detectó afectación del LCR en la evolución del 27% de los pacientes (10 pacientes), en pacientes menores de 14 años en el 37,5% y en mayores de 14 años en el 9% (p=0,12; diferencia: 28,4%; IC del 95%: 2,6–54,2). El tiempo transcurrido tuvo una media de 2,2 años (desviación típica: 3,2), una mediana de 1,3 años y extremos de 0,3–132 meses (en menores de 14 años la media fue de 1,2 años con desviación típica de 1, y en mayores de 14 años la media fue de 1,1 años, sin diferencias significativas [p=0,11]).

La mortalidad global de los pacientes fue del 56,8% (21/37). La mortalidad a los 5 años del diagnóstico fue del 48,6% (18/37).

La mediana de supervivencia de la cohorte fue de 4,3 años (error estándar: 2,6 años), con extremos entre 3 y 267 meses. Se estudió la mortalidad con respecto a diferentes variables21,22,23: edad, sexo y localización tumoral. En menores de 14 años, la mediana de supervivencia fue de 3,6 años (extremos: 3–267 meses) y en mayores de 14 años fue de 7,7 años (extremos: 19–140 meses) (p=0,793). La mediana de supervivencia en varones fue de 3,8 años con error estándar de 0,4, y en mujeres la mediana fue de 12 años con error estándar de 2 (test de log rank [p=0,54]). La mortalidad en localización tumoral en el vermis fue del 52,9% (9/17), en el cuarto ventrículo fue del 85,7% (6/9) y en el hemisferio cerebeloso fue del 28,5% (2/7), sin diferencias significativas.

La mediana de supervivencia en los pacientes diagnosticados en los primeros 9 años de estudio (1989–1997) fue de 4,3 años (error estándar: 2,4 años) y de 7,7 años (error estándar: 1,5 años) en los pacientes diagnosticados en los últimos 10 años, período 1998–2007. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas (test de log rank [p=0,58]).

La mortalidad en los pacientes que presentaron diseminación tumoral al diagnóstico fue del 100% (2/2) y en aquéllos con recaída en la evolución fue del 77,2% (17/22). La mortalidad en pacientes con LCR positivo en el seguimiento fue del 80% (8/10). Globalmente, la mortalidad en aquellos pacientes que presentaron metástasis en algún momento fue del 79,2% (19/24) y en aquellos pacientes que no presentaron metástasis fue del 23% (3/13), con diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos con respecto a la mortalidad (test de log rank [p=0,03], diferencia: 63,3%; IC del 95%: 36,3–90,3). La mediana de supervivencia en pacientes con metástasis fue de 3,5 años con error estándar de 0,5.

La mortalidad en los pacientes con resección tumoral total fue del 55,5% (15/27) y en aquéllos con resección subtotal del 60% (6/10) (p=0,65; diferencia −8,3%; IC del 95%: −43,7–27,1).

La etiología de la mortalidad fue progresión tumoral con deterioro neurológico progresivo asociado (16 pacientes [76,2%]), sepsis (2 pacientes [9,5%]), insuficiencia respiratoria aguda (un paciente [4,8%]), coma neurológico en el postoperatorio de una recidiva tumoral (un paciente [4,8%]), deterioro neurológico progresivo sin progresión tumoral (un paciente [4,8%]). Durante el seguimiento no se perdió ningún paciente, y se los pudo seguir hasta el fallecimiento o hasta el final del estudio. Uno de los pacientes libre de enfermedad tras el tratamiento recibido falleció en un accidente de tráfico.

Se detectaron secuelas tras el tratamiento quirúrgico inicial en el 91,4% de los pacientes (32 pacientes), y fue más frecuente en los pacientes menores de 14 años, aunque sin diferencias significativas. Entre las secuelas detectadas tras la cirugía destacan síndrome cerebeloso (65,6%), paresia (37,5%), alteraciones oculares (21,8%), alteraciones de pares craneales (18,7%), alteración del comportamiento (9,3%) y alteración del lenguaje (9,3%).

En el momento actual, tras años de seguimiento en el grupo de supervivientes, está presente alguna secuela24,25 en todos ellos; destacan alteración cerebelosa (56,2%), alteraciones oculares (37,5%), déficits motores (25%), hipotiroidismo (25%), déficit intelectual (18,7%), déficit de hormona de crecimiento (18,7%), alteración del comportamiento (12,5%), ototoxicidad (12,5%), alteración del lenguaje (6,2%) y nefrotoxicidad (6,2%).

La etiología de las secuelas es multifactorial, y es muy difícil precisar cuáles son secundarias al propio tumor, al acto quirúrgico o al tratamiento radioterapéutico y quimioterapéutico recibido.

Durante el seguimiento se diagnosticó en uno de los pacientes un meningioma como segunda neoplasia y un sarcoma maxilar fusocelular de bajo grado (1/37 [2,7%]), diagnosticado tras 18 años del diagnóstico del meduloblastoma.

Los datos de mortalidad y secuelas detectadas en ambos grupos de edad se describen en la tabla 3.

Tabla 3. Mortalidad y secuelas observadas en ambos grupos de edad

  Menores de 14 años Mayores de 14 años p
Mortalidad 58,2% 53,8% ns
Secuelas tras cirugía 87,5% 84,6% ns
Secuelas supervivientes 100% 100% ns

ns: no significativa.

Discusión

De este trabajo, merece destacar que el meduloblastoma se diagnosticó con mayor frecuencia en menores de 14 años (64,9%), tal y como es conocido. No hubo claras diferencias en cuanto al sexo, aunque sí hubo un ligero predominio en varones (el 54,1% en varones y el 45,9% en mujeres). La edad de diagnóstico del meduloblastoma tuvo una mediana de 13 años, dada la amplitud del rango (1–48 años). Se observó cierto retraso en el diagnóstico en niños con respecto a adultos, que se atribuye a que los padres y pediatras consideraron los síntomas iniciales como jaquecas y defectos visuales debidos a enfermedades más comunes. En el momento del diagnóstico, en la mayoría de los pacientes destacaron las alteraciones en la marcha (61,1%) y alteraciones oculares (50%), con fondo de ojo patológico (86,1%), y clínica típica de hipertensión intracraneal, que fue más frecuente en menores de 14 años (87,5%) que en mayores (75%). Como se ve, la presentación clínica del tumor es heterogénea según el tiempo transcurrido y la presencia o no de hidrocefalia acompañante.

En el presente estudio, y tal y como se refiere habitualmente en la bibliografía, la localización del tumor más frecuente por TC craneal fue el vermis (45,9%), seguido del cuarto ventrículo (24,3%) y del hemisferio cerebeloso (18,9%), y por edades, en niños la localización del meduloblastoma fue más frecuente el vermis (68,1%) y en adultos, el hemisferio cerebeloso (45,4%). El subtipo histológico clásico fue el más frecuente (88,6%), y se detectó desmoplasia en el 8,3% y un grado elevado de mitosis en el 50%, indicativo de una mayor agresividad tumoral. Presentaron metástasis al diagnóstico 2 pacientes: M1 y M3. La resección quirúrgica tumoral fue total en el 73% y subtotal en el 27%, aunque no se ha podido encontrar en la recogida de datos el tamaño exacto del resto tumoral, tan importante en tratamientos actuales.

La radioterapia craneoespinal se empleó en el 94,6% de los pacientes y no en la totalidad, dado que en los de menor edad se priorizó la quimioterapia para evitar secuelas y se utilizó quimioterapia neoadyuvante, adyuvante o posterior a la radioterapia con dosis reducidas, según los diferentes protocolos en los que se incluyeron los pacientes durante los años de estudio. Se realizó trasplante autogénico de progenitores hematopoyéticos tras recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia en 3 pacientes; todos ellos fueron niños y los 3 fallecieron. A pesar de estos resultados, actualmente se prioriza la quimioterapia, incluyendo las altas dosis y el trasplante de progenitores hematopoyéticos en menores de 3 años y en estadios metastásicos para aumentar supervivencias y evitar graves secuelas irreversibles.

Recayó el 59,5% del total de los pacientes y el 68,2% de los menores de 14 años. Destaca que 6 pacientes (16,2%) presentaron más de una recaída metastásica en su evolución. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la aparición de una primera recaída fue similar en ambos grupos. La localización más frecuente de las recaídas metastásicas fue a la altura del neuroeje: cerebro (68,1%), meninge (63,6%), médula espinal (18,2%), troncoencéfalo (9%), y se detectó afectación del LCR en la evolución del 27% de los pacientes. La localización extraneural más frecuente fue el hueso (18,2%), la piel (4,5%) y el pulmón (4,5%), tal y como se refiere escasamente en la bibliografía.

La mortalidad global de los pacientes con diagnóstico de meduloblastoma fue del 56,8%. Aunque con los tratamientos actuales la mortalidad, según el número de pacientes de alto riesgo incluidos, parezca menor que en el presente estudio, es de destacar que depende del tiempo de observación, pues se trata de un tumor muy agresivo y con un elevado número de recaídas, incluso tardías. La supervivencia de los pacientes fue ligeramente superior en menores de 14 años, aunque sin diferencias significativas entre ambos grupos de edad. También se ha observado mayor supervivencia en los pacientes diagnosticados en los últimos 10 años del estudio. Esto puede ser debido a mejores herramientas de diagnóstico y tratamiento, sin olvidar que es menor el tiempo de seguimiento de los pacientes y que la probabilidad de recaída tumoral y muerte en el meduloblastoma es posible incluso una vez trascurridos varios años desde el diagnóstico. Es obligado realizar un seguimiento a largo plazo de los pacientes para poder evaluar si con los nuevos protocolos terapéuticos se mejora la supervivencia y se disminuyen las secuelas a largo plazo de los tratamientos utilizados.

Se estudió la mortalidad con respecto a diferentes variables; en el presente análisis se observaron como factores de mal pronóstico la edad inferior a 3 años, ser varón y la localización tumoral a la altura del vermis. También se observó mayor mortalidad en aquellos pacientes con metástasis al diagnóstico o en el seguimiento. A pesar del impacto que supone la resección tumoral total en la supervivencia, sorprendió que en la revisión de los datos de este estudio no se observaran diferencias en cuanto a la mortalidad de los pacientes con resección tumoral total, que fue del 55,5%, frente a la de aquéllos con resección subtotal, que fue del 60%. La progresión tumoral fue la causa de mortalidad en el 76,2% de los pacientes.

Se detectaron secuelas en la evolución del 100% de los pacientes, y destacan aquéllas secundarias al procedimiento quirúrgico: alteración cerebelosa (56,2%), alteraciones oculares (37,5%) y déficits motores (25%). Son un factor importante a largo plazo en estos pacientes las secuelas neurocognitivas (déficit intelectual [18,7%], alteración del comportamiento [12,5%]) y endocrinas (hipotiroidismo [25%] y déficit de la hormona de crecimiento [18,7%]), secundarias al tratamiento radioterapéutico recibido. La ototoxicidad secundaria, no sólo al tratamiento radioterapéutico sino también al uso de platinos, estuvo presente en el 12,5% de los pacientes. Otras secuelas destacadas fueron la alteración del lenguaje (6,2%) y la nefrotoxicidad (6,2%).

Cabe destacar que en el seguimiento realizado se diagnosticó en uno de los pacientes (2,7%) un meningioma como segunda neoplasia, atribuido a la radioterapia previa, y un sarcoma maxilar fusocelular de bajo grado que fue diagnosticado tras 18 años del diagnóstico del meduloblastoma; su estudio biológico molecular no correspondió a un síndrome de Gorlin.

El grado de seguimiento de los pacientes fue del 100%.

Es importante destacar las limitaciones de este estudio, sobre todo respecto a datos de supervivencia y secuelas observadas, dado que los pacientes recibieron diferentes pautas de tratamiento según los protocolos de actuación vigentes en el año de diagnóstico del meduloblastoma. Si se pretendieran comparar los diferentes protocolos terapeúticos, extrapolar los resultados no sería posible dado que el número de pacientes incluidos en cada protocolo sería muy reducido. Se incluyeron todos los pacientes diagnosticados de meduloblastoma, a pesar de recibir diferentes tratamientos, con el objetivo de poder obtener una muestra mayor para poder revisar de forma global las características clínicas, diagnósticas y pronósticas de este tumor, así como para valorar si hay diferencias entre el meduloblastoma infantil y el del adulto. La interpretación de los resultados debe ser cauta, dado que para poder extrapolarlos sería preciso una muestra aún mayor o la realización de estudios conjuntos por parte de varios centros de referencia de oncología, tanto pediátrica como de adultos.

Los autores del presente artículo piensan que es necesario un tratamiento multidisciplinario y un seguimiento a largo plazo de los pacientes y de las secuelas de los supervivientes, y destacan que en la evolución se puede observar también la aparición de segundas neoplasias, atribuibles al tratamiento recibido, sobre todo al radioterapéutico (aunque no se pueda atribuir sólo al efecto secundario de la radioterapia recibida), como se observó en uno de los pacientes de este estudio. Hay que tener presente que con las nuevas pautas terapeúticas habrá que vigilar la aparición en el futuro de nuevos efectos secundarios.

Los estudios moleculares en curso ayudarán a estratificar los pacientes por riesgo biológico en el futuro.

Conflicto de intereses

En el presente estudio no hay implicaciones comerciales.

Agradecimientos

Al Dr. José Ignacio Pijoan Zubizarreta, Jefe de la Unidad de Investigación del Hospital de Cruces, por su ayuda en la revisión y tratamiento estadístico del artículo.

Autor para correspondencia. anavajas@osakidetza.net

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