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Metaanálisis de la seguridad y eficacia de la anfotericina B liposómica en el tratamiento empírico de la neutropenia febril

Meta-analysis on safety and efficacy of liposomal amphotericin B in the empirical treatment of febrile neutropenia

Xavier Badia a, Montserrat Roset b, Enric Carreras c, Inmaculada Ausin d, Luis Herrera d

a Grupo Health Outcomes Research Europe. Barcelona. Servicio de Epidemiología y Salud Pública. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.
b Grupo Health Outcomes Research Europe. Barcelona.
c Servicio de Hematología. Hospital Clínic. Barcelona. España.
d Gilead Sciences. Madrid. España.

Palabras Clave

Metaanálisis. Anfotericina B liposómica. Anfotericina B. Voriconazol. Tratamiento empírico. Neutropenia febril.

Keywords

Meta-analysis. Liposomal amphotericin B. Amphotericin B. Voriconazol. Empirical treatment. Febrile neutropenia.

Resumen

Fundamento y objetivo: Se ha realizado un metaanálisis de seguridad y eficacia de la anfotericina B liposómica respecto a otras formulaciones de anfotericina B y voriconazol en el tratamiento empírico de la neutropenia febril. Material y método: Se seleccionaron los ensayos clínicos aleatorizados y controlados de evaluación de la seguridad y/o eficacia de la anfotericina B liposómica en el tratamiento empírico de la neutropenia febril en comparación con otras anfotericinas o voriconazol. Para la identificación de ensayos clínicos se realizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y Cochrane Controlled Trials Register, y entre las comunicaciones presentadas en la American Society of Microbiology y la American Society of Clinical Oncology entre 1999 y 2002. Antes de la extracción de los datos se definieron los conceptos de nefrotoxicidad, efectos adversos relacionados con la infusión y eficacia (curación clínica y mortalidad). Resultados: Se incluyeron 2 estudios de comparación con anfotericina B convencional, uno con anfotericina B complejo lipídico y otro con voriconazol. Los pacientes tratados con anfotericina B liposómica mostraron una incidencia menor de nefrotoxicidad que los pacientes tratados con otras formulaciones lipídicas o con anfotericina B convencional (RR = 0,49), sin que se observaran diferencias entre anfotericina B liposómica y voriconazol. En términos de eficacia, mortalidad y fracaso terapéutico, se obtuvo una eficacia ligeramente superior en los pacientes tratados con anfotericina B liposómica. Conclusiones: La anfotericina B liposómica se presenta como una formulación lipídica de anfotericina B con una eficacia ligeramente superior a la del resto de las anfotericinas y el voriconazol. En términos de nefrotoxicidad, la anfotericina B liposómica se presenta igual de segura que el voriconazol pero con menor nefrotoxicidad que el resto de las anfotericinas.

Artículo

Los pacientes inmunodeprimidos tienen un elevado riesgo de presentar infecciones fúngicas que se asocian a una alta morbilidad y mortalidad1,2, especialmente cuando dichos pacientes presentan neutropenia. Dada la dificultad del diagnóstico de la infección fúngica con un cierto nivel de seguridad y la posibilidad de llegar al diagnóstico cuando la infección lleva demasiado tiempo de evolución, los estándares de práctica clínica incluyen la administración del tratamiento antifúngico de forma empírica3,4.

Durante las últimas 2 décadas, el tratamiento empírico con anfotericina B convencional se ha convertido en el tratamiento estándar para la reducción de infecciones fúngicas en pacientes con neutropenia y fiebre de origen desconocido5,6. Sin embargo, la anfotericina B convencional está asociada a una elevada toxicidad, incluyendo nefrotoxicidad, reacciones relacionadas con la infusión o hepatotoxicidad7. Con el objetivo de reducir la toxicidad asociada a anfotericina B convencional se han desarrollado distintas formulaciones lipídicas, entre las cuales se encuentran la anfotericina B liposómica, la anfotericina B complejo lipídico y una dispersión coloidal de anfotericina B. Los distintos ensayos clínicos realizados hasta el momento han demostrado la eficacia y seguridad de dichos tratamientos8,9; sin embargo, los resultados obtenidos en los distintos estudios muestran una alta variabilidad.

Dentro del tratamiento antifúngico empírico, el grupo de triazoles se presentan como una posible alternativa terapéutica a la anfotericina B10,11. Entre ellos se encuentran triazoles de primera generación, como son el fluconazol y el itraconazol, y los de segunda generación, como el voriconazol. El fluconazol se ha evaluado como tratamiento empírico de las infecciones fúngicas pero ha mostrado un espectro de acción demasiado reducido12-14. También se ha evaluado el itraconazol, pero los problemas derivados de los efectos adversos gastrointestinales de la formulación en solución oral, la baja biodisponibilidad de la opción en cápsulas y el hecho de que prácticamente no se haya evaluado su formulación parenteral limitan su aplicación15. Voriconazol, presenta un amplio espectro in vitro, una alta actividad in vivo y un buen perfil de seguridad y biodisponibilidad16-18, por lo que se podría plantear como una alternativa a la anfotericina B19.

El objetivo del presente estudio es la realización de una revisión sistemática y posterior metaanálisis para comparar la seguridad y la eficacia de la anfotericina B liposómica respecto a otras formulaciones de anfotericina B y respecto al voriconazol en el tratamiento empírico de la neutropenia febril.

Material y método

Se seleccionaron todos los ensayos clínicos aleatorizados y controlados, fueran o no ciegos, independientemente de la lengua de publicación, en los que se evaluaban la seguridad y/o eficacia de la anfotericina B liposómica en el tratamiento empírico de la neutropenia febril en comparación con otras anfotericinas (convencional u otras formulaciones lipídicas) o el voriconazol. Se excluyeron los estudios no comparativos o que evaluaban la eficacia y/o seguridad en la neutropenia con documentación microbiológica. No se definieron restricciones en cuanto a dosis administrada de anfotericina B liposómica ni del tratamiento comparado. Tampoco se excluyeron los estudios en los que se administraban tratamientos concomitantes a los fármacos de estudio, siempre y cuando la administración no difiriera entre grupos y no se esperaran diferencias debido a dicho tratamiento.

Se utilizó como criterio diagnóstico de la neutropenia febril la presencia de un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 * 106/l acompañado de persistencia de fiebre después de un mínimo de 72 h de recibir tratamiento antibiótico de amplio espectro. A pesar de que el criterio mínimo de persistencia de la fiebre fuera de 72 h, en 2 de los estudios incluidos se definió una persistencia de 96 h y en otro estudio, de 5 días. Se incluyeron todos los estudios realizados en muestras de pacientes con neutropenia febril debida a enfermedades hematológicas malignas o por el uso de fármacos citotóxicos o inmunodepresores, independientemente de la edad de los pacientes, incluyendo tanto muestras de pacientes adultos como pediátricos.

Para la identificación de ensayos clínicos se utilizaron varias fuentes de información. En primer lugar se realizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE y EMBASE, además del Cochrane Controlled Trials Register. Para la búsqueda electrónica se utilizaron los términos random*, control*, clinical-trial o el subtítulo clinical trials en combinación con uno o más de los términos anfotericina B liposómica o amphotericin. Se aceptaron cartas, comunicaciones y estudios no publicados con el objetivo de reducir la influencia de los estudios no publicados. Se realizó una búsqueda entre las comunicaciones presentadas en los congresos de la American Society of Microbiology y la American Society of Clinical Oncology entre 1999 y 2002. Para la identificación de la información relevante disponible en Internet se utilizaron los buscadores Google, TRIP Database y SUMsearch.

La selección y extracción de datos de los estudios seleccionados en la primera fase de cribado las llevaron a cabo 2 personas de forma independiente. Las discrepancias detectadas entre revisores se resolvieron mediante discusión. Se revisaron con mucho detalle los autores, los tiempos de tratamiento, el número de pacientes incluidos y excluidos, las intervenciones en ambos grupos de tratamiento y los aspectos concretos de los estudios para asegurar que no se incluían de forma independiente datos procedentes de un mismo estudio. La evaluación de los estudios se realizó de forma semiciega, puesto que los revisores conocían a los autores, las instituciones y la revista de publicación, pero no los resultados obtenidos.

Antes de la extracción de los datos se definieron los conceptos de nefrotoxicidad, efectos adversos relacionados con la infusión y eficacia (curación clínica y mortalidad), variables utilizadas en la comparación de los estudios. La nefrotoxicidad se definió como el aumento de los valores de creatinina en sangre superior o igual al 100% del valor observado basalmente (es decir, el valor basal multiplicado por 2). En cuanto a los efectos relacionados con la infusión, se evaluó la incidencia de distintos acontecimientos adversos, tales como escalofríos, fiebre, náuseas y vómitos. La curación clínica se definió por una variable compuesta, ampliamente validada y utilizada en distintos estudios, que incluye la supervivencia a los 7 días de finalizar el tratamiento, la resolución de la fiebre durante la neutropenia, la adecuación del tratamiento a la infección fúngica basal, la ausencia de nuevas infecciones fúngicas durante los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento y la no finalización del tratamiento de forma prematura debido a toxicidad o falta de eficacia. Por último, se consideró la mortalidad bruta, incluyendo como fallecimientos todas las muertes ocurridas durante el desarrollo del estudio, independientemente del nivel de relación con la infección fúngica.

Se valoró la calidad metodológica de los estudios seleccionados en la revisión utilizando criterios amplios de valoración. Se valoró en primer lugar la realización de una aleatorización de forma oculta, considerando como centralizados los estudios en los que los pacientes eran aleatorizados utilizando un sistema de asignación de códigos centralizada. Además, se evaluaron el enmascaramiento del estudio, el número de pérdidas y el tiempo de seguimiento de los estudios.

Análisis de los datos

Para el análisis de los datos combinados se utilizó el programa REVMAN versión 4.1. Se evaluó la homogeneidad de los datos obtenidos en los distintos estudios mediante el método de DerSimonian and Laird, posteriomente se calcularon el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%. En los casos en los que no se observó heterogeneidad entre los estudios incluidos en el metaanálisis, se calcularon los RR utilizando un modelo de efectos fijos; en el resto de los casos se usó un modelo de efectos aleatorios. Se utilizó el inverso de la variabilidad como medida de ponderación de los estudios. Con los metaanálisis realizados se llevó a cabo un análisis de sensibilidad, calculando el RR obtenido tras la eliminación de cada uno de los estudios incluidos.

Resultados

Con la búsqueda bibliográfica se consiguió localizar 30 estudios publicados en revistas médicas. De los 30 estudios identificados, se excluyeron 15 por evaluar opciones terapéuticas no adecuadas al objetivo del estudio o evaluar el tratamiento en condiciones no empíricas, 9 por el diseño del estudio, por tratarse de estudios no comparativos o no aleatorizados y 2 por comunicar resultados de estudios incluidos anteriormente. Así pues, se incluyó en la revisión final un total de 4 estudios (tabla 1). En la búsqueda manual no se localizó ningún resumen válido para el análisis que no hubiera sido seleccionado previamente como publicación.

De los 4 estudios analizados, 2 eran de comparación de anfotericina B liposómica con anfotericina convencional8,9, 1 de comparación con anfotericina B complejo lipídico y 1 estudio de comparación con voriconazol19. En la tabla 1 se describen las características de los estudios seleccionados. Todos los estudios seleccionados tenían como criterio de inclusión la presencia de neutropenia febril, definida como un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 células/ µ l . En todos los estudios se aleatorizó a los pacientes a 2 opciones terapéuticas entre las que se incluía la anfotericina B liposómica. En los estudios de Walsh et al9,19, los pacientes del grupo anfotericina B liposómica recibieron una dosis de 3 mg/kg/día, mientras que en los otros 2 se evaluaron 2 dosis distintas. En uno de ellos, las dosis de anfotericina B liposómica recibidas por los pacientes eran de 1 y 3 mg/kg/día8, y en el otro estudio las dosis utilizadas fueron superiores, de 3 y 5 mg/kg/día19. En los estudios de comparación de anfotericina B liposómica con anfotericina B convencional, esta última se prescribía a dosis de 1 y 0,6 mg/kg/día. En el estudio de voriconazol, éste se prescribió a una dosis inicial de 6 mg/kg/12 h durante 24 h y posteriormente 3 mg/kg/12 h, y en el estudio de anfotericina B complejo lipídico, ésta se prescribió a dosis de 5 mg/kg/24 h.

De los 4 estudios incluidos, en los 2 de Walsh et al9,19 se aportaba información sobre la aleatorización centralizada, que consistió en un sistema informático de asignación de códigos por centro y grupo de riesgo. En los 2 artículos restantes no se especificaba el sistema utilizado en la aleatorización. En cuanto al nivel de enmascaramiento, 2 de los 4 estudios incluidos fueron de doble ciego9-19, mientras que el resto fueron abiertos. El número de pacientes excluidos fue reducido en los distintos estudios (entre un 0,9%20 y un 2,4%8 de los pacientes aleatorizados). En la mayoría de los estudios se proporcionaba información sobre el tiempo que los pacientes estuvieron recibiendo tratamiento; en dichos casos el tiempo medio osciló entre los 7 y los 10 días. En el estudio de Prentice et al8 no se detallaba información al respecto y sólo se especificaba que se realizó un seguimiento de los pacientes hasta la resolución de la fiebre, recuperación de la cifra de neutrófilos, muerte, toxicidad no resuelta o solicitud del propio paciente o del médico (tabla 1).

En cuanto a la nefrotoxicidad, en la figura 1 se indican los resultados obtenidos en la comparación de la nefrotoxicidad presentada por los pacientes de los estudios incluidos. Respecto a la anfotericina B convencional, los estudios incluidos mostraban una buena homogeneidad, por lo que se combinaron utilizando un modelo de efectos fijos. En la combinación se observó un RR de 0,53 (IC del 95%, 0,42-0,67), lo que evidencia una mayor seguridad entre los pacientes tratados con anfotericina B liposómica que entre los tratados con anfotericina B convencional. En el único estudio de comparación con anfotericina B complejo lipídico se observaron también diferencias estadísticamente significativas, con un RR de 0,34 (IC del 95%, 0,22-0,54). Combinando todos los estudios seleccionados en los cuales se comparaba la anfotericina B liposómica con otras formulaciones de anfotericina B, la prueba de homogeneidad confirmó la similitud entre los resultados obtenidos. La anfotericina B liposómica mostró un RR de 0,49 (IC del 95%, 0,39-0,60) en comparación con la anfotericina B convencional y la anfotericina B complejo lipídico, lo que refleja una mayor seguridad con la anfotericina en su formulación liposómica. Los resultados del único estudio de comparación de anfotericina B liposómica y voriconazol no evidenciaron diferencias estadísticamente significativas y mostraron la equivalencia de ambos tratamientos en términos de nefrotoxicidad.

Fig. 1. Comparación de la nefrotoxicidad entre la anfotericina (anfo) B liposómica y el resto de tratamientos evaluados (otras formulaciones de anfotericina y voriconazol). RR: riesgo relativo; IC: intervalo de confianza.

Los estudios de comparación de la anfotericina B liposómica con otras anfotericinas9,20 mostraron un RR de presentar escalofríos asociados a la infusión de 0,23 (IC del 95%, 0,17-0,31) y evidenciaron una menor incidencia entre los pacientes tratados con anfotericina B liposómica. El único estudio de comparación con voriconazol evidenció una menor incidencia de escalofríos entre los pacientes que recibieron dicho tratamiento, con un RR de 2,67 (IC del 95%, 1,89-3,79). En la presencia de náuseas no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre grupos de pacientes en ninguno de los estudios evaluados9,19,20, obteniendo un RR global de 1,14 (IC del 95%, 0,88- 1,47).

La incidencia de fiebre y vómitos asociados a la infusión se evaluó únicamente en 2 de los estudios incluidos, uno de comparación con dispersión coloidal de anfotericina B20 y el otro de comparación con anfotericina B convencional9. Con la combinación de ambos estudios se obtuvo una estimación del RR de fiebre de 0,25 (IC del 95%, 0,18-0,33) y de vómitos de 0,59 (IC del 95%, 0,41-0,85), evidenciando en ambos casos una incidencia inferior entre los pacientes tratados con anfotericina B liposómica que entre los tratados con otras anfotericinas.

Respecto a la mortalidad, en la figura 2 se muestran los resultados obtenidos en la comparación de la mortalidad presentada en los distintos estudios. Respecto a la anfotericina B convencional, a pesar de que los estudios incluidos mostraran una ligera tendencia a observar una mortalidad inferior en el grupo tratado con anfotericina B liposómica, no se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas entre las 2 opciones terapéuticas, obteniendo un RR de 0,73 (IC del 95%, 0,5-1,08). Se obtuvieron resultados similares en la comparación de anfotericina B liposómica con voriconazol, aunque no en la comparación con el complejo lipídico. El único estudio identificado de comparación de anfotericina B liposómica y anfotericina B complejo lipídico evidenció una tasa de mortalidad ligeramente superior y estadísticamente significativa en los pacientes que recibían este último tratamiento (RR = 0,33; IC del 95%, 0,13-0,81).

Fig. 2. Comparación de la mortalidad entre la anfotericina (anfo) B liposómica y el resto de tratamientos evaluados (otras formulaciones de anfotericina y voriconazol).

Combinando todos los estudios de comparación de anfotericina B liposómica, la ligera tendencia observada de forma individual alcanzó la significación estadística. Los pacientes tratados con anfotericina B liposómica mostraron una tasa de mortalidad ligeramente inferior a la de los tratados con el resto de anfotericinas incluidas en el análisis o con voriconazol, obteniendo un RR de 0,68 (IC del 95%, 0,51-0,90). En las diferencias halladas en la combinación de estudios tiene un peso importante la diferencia observada en el estudio de comparación con anfotericina B complejo lipídico.

Respecto a la curación clínica, como se observa en la figura 3, ninguno de los estudios individuales de comparación de los distintos tratamientos respecto a anfotericina B liposómica mostró diferencias estadísticamente significativas. Con la combinación de los 4 estudios, la tendencia observada a presentar un número inferior de fracasos terapéuticos entre los pacientes tratados con anfotericina B liposómica alcanzó la significación estadística, con un RR de 0,93 (IC del 95%, 0,86-0,99).

Fig. 3. Comparación del fracaso terapéutico entre la anfotericina (anfo) B liposómica y el resto de tratamientos evaluados (otras formulaciones de anfotericina y voriconazol).

Fig. 4. Riesgo relativo e intervalo de confianza del 95% de la nefrotoxicidad (a), mortalidad (b) y fracaso terapéutico (c) tras la exclusión de cada uno de los estudios incluidos en el metaanálisis.

En la figura 4 se presenta el análisis de sensibilidad de los metaanálisis globales descritos en las figuras 1-3, en el que se muestra el RR junto con su IC obtenidos tras la exclusión de cada uno de los estudios incluidos inicialmente. Como se observa en la figura 4a, la significación del RR no varía en función del estudio que se excluye, obteniendo en todos los casos una menor nefrotoxicidad con anfotericina B liposómica. En los resultados de mortalidad (figura 4b), las diferencias observadas tras la exclusión del estudio de comparación con anfotericina B complejo lipídico20 perdieron la significación estadística, incluyendo el IC del RR el 1. Dichos resultados revelan que, tal como se apuntaba anteriormente, dicho estudio tiene un impacto importante en el RR global obtenido en la figura 2. En la figura 4c se indican los RR de fracaso terapéutico obtenidos con la exclusión de los distintos estudios. Los RR obtenidos oscilan entre 0,90 y 0,99, y la significación estadística se pierde al excluir cada uno de los estudios a excepción del estudio que mostró un RR más próximo a 1, de 0,999.

Discusión

La revisión realizada ha evidenciado la mayor seguridad de la anfotericina B liposómica respecto al resto de anfotericinas, tanto de la convencional como del complejo lipídico, sin que se observaran diferencias estadísticamente significativas en la comparación con voriconazol. Entre los estudios de comparación de anfotericina B liposómica con anfotericina B convencional, las diferencias eran superiores en el estudio de Walsh et al9, en el que la instauración del tratamiento con anfotericina B convencional se realizó a una dosis ligeramente inferior a la habitual, puesto que fue de 0,6 mg/kg/día. La evaluación de la eficacia y la seguridad del tratamiento con anfotericina B convencional a dosis tan bajas ha recibido críticas por parte de algunos autores20; sin embargo, los resultados obtenidos en dicho estudio en términos de seguridad no difirieron de los obtenidos en el estudio de Prentice et al8, en el que se definió según protocolo una pauta de anfotericina B convencional de 1 mg/kg/día. En este último estudio el tratamiento con anfotericina B liposómica se pautó en un subgrupo de pacientes a una dosis de 1 mg/kg/día, mientras que el resto de los pacientes recibió la dosis habitual (3 mg/kg/día), sin que se evidenciaran diferencias estadísticamente significativas en los resultados obtenidos en términos de eficacia y de seguridad en comparación con el resto de estudios evaluados. Un aspecto relevante a destacar de la comparación es la homogeneidad observada en términos de nefrotoxicidad entre anfotericina B liposómica y voriconazol19, puesto que los triazoles se presentan como una opción terapéutica con un nivel de nefrotoxicidad inferior al de la anfotericina21.

En términos de eficacia no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad ni en el fracaso terapéutico de la anfotericina B liposómica respecto a la convencional, a pesar de que se apreció una ligera tendencia a presentar una tasa de mortalidad y de fracasos terapéuticos ligeramente inferior en los pacientes tratados con la primera. Dichos resultados deben leerse con cautela, dada la heterogeneidad de dosis utilizadas en las comparaciones, tal como ya han apuntado algunos autores20,22. En la comparación de la eficacia entre anfotericina B liposómica y el complejo lipídico, el único estudio incluido en la revisión evidenció diferencias estadísticamente significativas en términos de mortalidad, aunque no en términos de fracaso terapéutico. En la comparación con el voriconazol no se observaron diferencias estadísticamente significativas para ninguna de las variables de eficacia evaluadas (fracaso terapéutico o curación clínica y mortalidad).

El estudio de Walsh et al19 de comparación de voriconazol y anfotericina B liposómica se diseñó con el objetivo de probar la similitud de ambos tratamientos en términos de eficacia, definiendo un límite del ­10% para rechazar la hipótesis de eficacias similares. Los tratamientos se asignaron de forma estratificada con el objetivo de realizar un análisis estratificado. En el análisis principal del estudio se obtuvo una diferencia entre grupos del ­6,1% (IC del 95%, ­12,0 a ­1,0), a favor del tratamiento con anfotericina B liposómica. Como en este IC se incluye el ­10, límite establecido para demostrar la no inferioridad, se podría afirmar que la anfotericina B liposómica sería superior al voriconazol en esta indicación23. A pesar de que el análisis principal del estudio se hizo con datos ponderados, en la presente comparación se han considerado los datos tal como se presentan en el artículo original de Walsh et al19, incluyendo todos los pacientes tratados con cada uno de los 2 grupos de tratamiento. A pesar de las críticas realizadas a dicho análisis, los datos globales permiten una mejor comparación con el resto de estudios de comparación. En cualquier caso, la utilización de datos ponderados podría beneficiar a la anfotericina B liposómica frente al voriconazol en términos de eficacia. La obtención de un único estudio tanto para la comparación de la anfotericina B liposómica respecto al complejo lipídico como para la comparación con voriconazol y el reducido tamaño muestral en el primero de los estudios limitan la obtención de conclusiones en este sentido.

Tras la revisión de los estudios de comparación disponibles hasta el momento, se decidió realizar únicamente el metaanálisis de los estudios de comparación de anfotericina B liposómica respecto a todas las opciones terapéuticas evaluadas en la comparación de la eficacia, pero no en la comparación de la nefrotoxicidad. Debido a la alta heterogeneidad entre el voriconazol y la anfotericina en términos de nefrotoxicidad, la anfotericina B liposómica se comparó con el resto de tratamientos de forma individual, pero en la comparación combinada de otras opciones terapéuticas se incluyeron únicamente la anfotericina convencional y el resto de formulaciones, puesto que, a pesar de presentar formulaciones distintas, corresponden a un mismo tratamiento. Se decidió no incluir el voriconazol en el metaanálisis global de nefrotoxicidad, puesto que, a pesar de que en algunas comparaciones se obtuviera la homogeneidad según criterio estadístico, se trata de un tratamiento claramente diferenciado perteneciente a otro grupo terapéutico (triazoles).

Para la correcta interpretación y extrapolación de los datos, cabe destacar algunas limitaciones de la revisión sistemática y el posterior metaanálisis. En primer lugar cabe destacar el reducido número de estudios que cumplían los criterios de selección. A pesar de que los estudios seleccionados presentan un alto nivel de evidencia científica, el número de fuentes de obtención de dicha evidencia es reducido. La realización de estudios adicionales en este sentido, y especialmente en la comparación de la anfotericina B liposómica y el voriconazol, aportaría información adicional de gran valor. Como segunda limitación importante del presente estudio cabe destacar la imposibilidad de diferenciar los motivos que originaron la muerte de los pacientes en la definición de las tasas de mortalidad de los distintos estudios. La diferenciación entre muerte relacionada y no relacionada con la infección permitiría la comparación de mortalidad observada entre grupos de estudio de forma más adecuada. No obstante, la homogeneidad observada entre grupos en términos de mortalidad no evidencia diferencias en este sentido.

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