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Morbimortalidad relacionada con el uso de metadona

Morbidity and mortality related to methadone

Juan Nolla-Salas a, Miguel García-Villanueva b, Rafael Teijeira c, Rafael de la Torre d

a Servei de Medicina Intensiva. Hospital del Mar. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona.
b Servicio Médico. Instituciones Penitenciarias. Pamplona. Navarra.
c Instituto Navarro de Medicina Legal. Pamplona. Navarra.
d Departament de Farmacologia. Institut Municipal de Investigació Mèdica (IMIM). Universitat Pompeu Fabra. Barcelona. España.

Artículo

Sr. Editor: Desde hace 20 años la sociedad española se enfrenta a graves problemas sanitarios y sociales ligados al consumo de drogas ilegales. La prevalencia anual del consumo de heroína u opioides en España, para el grupo entre 15-54 años, es de 4,2-11/1.000 habitantes1. En 1960 se iniciaron los Programas de Mantenimiento con Metadona (PMM)2, cuyo objetivo en adictos a la heroína es suprimir los síntomas de la abstinencia a opioides y lograr la abstención a su consumo. Estos programas se expanden en España a partir de 1990, y se calcula que a finales de 1999 había 72.236 adscritos3. El uso de metadona, sin embargo, no está exento de riesgos, y se han descrito casos de muerte a dosis terapéuticas3-8. Una prescripción inadecuada, junto a una dispensación incontrolada, y la aplicación de amplios protocolos de mantenimiento se han relacionado con el incremento en la tasa de fallecimientos5,7.

 

Se estudió de forma retrospectiva y prospectiva, a lo largo del período comprendido entre 1994 y 2003, a un total de 10 pacientes (90% varones), con edades entre 23 y 38 años, expuestos a dosis bajas de metadona (¾ 60 mg/día). Los pacientes motivo de estudio fueron admitidos en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) del Hospital del Mar (casos 6 a 10), o ingresados cadáver en el Servicio de Patología del Instituto Navarro de Medicina Legal (casos 1 a 5). Los 5 pacientes ingresados en la UCI presentaron graves complicaciones (dos ingresaron tras parada cardiorrespiratoria recuperada y los tres restantes se hallaban en coma profundo y paro respiratorio). Se distinguen dos grupos: uno formado por 6 casos, todos fallecidos en la fase de inducción de un PMM en adictos a opiáceos, cuya concentración de metadona en sangre, disponible en 5 casos, fue de 0,28 µ g/ml (rango, 0,10-0,52 µ g/ml). El otro grupo está constituido por 4 pacientes que sobrevivieron, uno de ellos en PMM desde 10 años antes con unas concentraciones de metadona en sangre de 0,37 µ g/ml, otro consumió de forma secuencial heroína y después metadona (30 mg) con fines placenteros, mientras que los dos restantes, que convivían con toxicómanos en PMM, ingirieron con finalidad suicida una dosis de 30 mg. Todos los pacientes presentaron afección pulmonar asociada (edema pulmonar o neumonía por aspiración) y en todos existía el uso concomitante de múltiples fármacos y drogas de abuso, fundamentalmente benzodiacepinas (tabla 1).

Las muertes o complicaciones graves atribuibles al uso de metadona obedecen a 4 patrones: a) pueden ocurrir en personas con tolerancia y adictas a opiáceos en la fase de inducción (casos 1 a 6); b) individuos que también presentan tolerancia pueden sobredosificarse cuando usan grandes dosis o combinaciones con heroína, otros opioides y depresores del sistema nervioso central (SNC), como alcohol y benzodiacepinas (casos 8 y 9); c) un uso prolongado de metadona tampoco protege de la intoxicación por sobredosificación secundaria a interacción con otros compuestos, y d) igualmente ocurren cuando dosis bajas de metadona son usadas por individuos sin tolerancia a opiáceos (casos 7 y 10). De los 7 pacientes en PMM, 6 fallecieron durante la primera semana de tratamiento, en especial entre los días 1 y 3. En la bibliografía6,8 se ha señalado que la mayor parte de las muertes ocurre al inicio del PMM (fase de inducción). En este sentido, y tras la aplicación desde el 1 de enero de 2001 de un protocolo de inducción con metadona en la población reclusa9, no ha habido ningún fallecido en dicha población.

Sin embargo, en los últimos años se está asistiendo a un incremento de casos de intoxicación en personas no usuarias de metadona (casos 7, 9 y 10). Esta población es probable que no presente tolerancia farmacológica a opiáceos y que sea más vulnerable. No se puede descartar, en éstos y en el resto de los casos, el papel desempeñado por otras sustancias depresoras del SNC. Alcohol, cocaína y opiáceos, pero sobre todo benzodiacepinas (en 8/10 casos), estuvieron presentes en la analítica toxicológica y/o anamnesis en todos los pacientes. Cuando se realizó el estudio cuantitativo de las concentraciones de metadona, éstas se encontraban en el rango terapéutico en todos los casos (el rango terapéutico de metadona se considera que es de 0,04-1 µ g/ml)3. El efecto depresor de la metadona, por otra parte inocuo tomado solo, podría estar potenciado sinérgicamente por determinadas benzodiacepinas y otras sustancias depresoras del SNC. Por consiguiente, no se puede descartar la existencia de una interacción entre todas estas sustancias, cuyos efectos en intoxicaciones mixtas resultan impredecibles, y no debe menospreciarse a ninguna de ellas por hallarse sus valores cuantitativos en el rango terapéutico3,4.

 

Sin embargo, un hallazgo significativo de que la metadona cumple un papel relevante en la morbimortalidad es que hasta el 50% de los pacientes desarrollaron edema pulmonar, que es excepcional en intoxicaciones plurifarmacológicas. La metadona induce edema pulmonar de forma similar como sucede con la heroína8. Además, la metadona se metaboliza por vía hepática, con importantes diferencias entre individuos, debido a la implicación de varias enzimas de los citocromos P450 (CYP206, CYP3A4, CYP1A2). Hasta un 10% de la población europea carece de CYP206 y no puede metabolizar los fármacos que, como la metadona, siguen esta vía. Estos individuos tienen un elevado riesgo de sufrir intoxicaciones, incluso en dosis bajas10. Por último, encontrar concentraciones de metadona bajas o ausentes se puede explicar porque ésta es metabolizada durante el período de coma prolongado. La metadona tiene una semivida de entre 10 y 18 h, pero sus efectos clínicos pueden retrasarse hasta 72 h tras la ingesta de una dosis única. Durante este período de inconsciencia prolongada se desarrollaría una neumonía por aspiración, que es un hallazgo común de las muertes ocasionadas por metadona. Todos los pacientes sin paro cardíaco presentaron coma y acidosis mixta, reflejo de una grave hipoxia tisular e hipoventilación alveolar.

Los PMM se han mostrado altamente eficaces y debe mantenerse su calidad. Queremos hacer hincapié, sin embargo, en el riesgo de muerte tras la ingesta de metadona en dosis bajas, con valores en sangre en rango terapéutico, no tan sólo en toxicómanos, sino también en las personas que conviven con ellos.

Bibliografía

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9.Ministerio de Interior y Ministerio de Sanidad. Protocolo de inicio del tratamiento con metadona. Manejo de pacientes en tratamiento con metadona en Centros Penitenciarios. Madrid: Ministerio de Interior y Ministerio de Sanidad y Consumo, 2001; p. 128-31.
10.Eap CB, Déglon JJ, Baumann P. Pharmacokinetics and pharmacogenetics of methadone: clinical relevance. Heroin Add & Rel Clin Probl 1999;1:19-34.