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doi: 10.1016/j.medcli.2009.07.005

Neumonitis asociada a everolimus en un receptor de trasplante hepático

Everolimus-associated pneumonitis in adult liver transplant recipient

Luis Miguel Marín-Gómez a, , Elisa Cordero-Matía b, Miguel Ángel Gómez-Bravo a, Carmen Bernal-Bellido a

a Unidad de Trasplante Hepático, Servicio de Cirugía General, HH.UU. Virgen del Rocío, Sevilla, España
b Servicio de Enfermedades Infecciosas, HH.UU. Virgen del Rocío, Sevilla, España

Artículo

Sr. Editor:

La inmunosupresión es uno de los pilares sobre los que se sustenta actualmente el trasplante, no exenta de efectos secundarios. La constante evolución de los diferentes fármacos inmunodepresores permite combinar gran variedad de posibilidades terapéuticas, y tiende a individualizar cada caso según el estado inmunológico del receptor. Los inhibidores de la mTOR (mammalian target of rapamycin) son fármacos con actividad antiproliferativa. A esta familia pertenecen el sirolimus (rapamicina) y el everolimus. Son de reciente introducción como inmunodepresores en el trasplante de órganos sólidos. En trasplante hepático se indican en receptores por hepatocarcinoma, desarrollo de una neoplasia de novo, insuficiencia renal moderada-grave o en caso de fracaso de la inmunosupresión con anticalcineurínicos1.

Varón de 51 años y trasplantado hepático que ingresó por síndrome febril de origen desconocido. Entre sus antecedentes destacaban síndrome de Sjögren y cirrosis hepática alcohólica con síndrome hepatopulmonar leve. Precisó retrasplante a las 72h por isquemia arterial del injerto secundaria a síndrome de robo de la arteria gastroduodenal. Al 7.o mes postrasplante, se lo diagnosticó de rechazo crónico ductopénico (pérdida del 50% de los conductos) y se cambió el régimen de inmunosupresión a everolimus en triple tratamiento (más prednisona y micofenolato), previa aceptación de solicitud de uso compasivo. Se consiguieron valores basales de bilirrubina total: 2,17mg/dl, aspartato aminotransferasa/alanino aminotransferasa: 140/185U/ml y gamma-glutamil transpeptidasa/fosfatasa alcalina: 1.122/1.315U/ml (partía de BrD: 27,22mg/dl) a las 5 semanas con el nuevo esquema. Tres meses después del cambio de inmunodepresor, el paciente acudió por cuadro de fiebre de predominio vespertino, de 5 días de evolución y asociado a tos productiva con secreciones blanquecinas. La exploración física no evidenció hallazgos significativos, salvo leve ictericia mucocutánea y lesiones por rascado. La bioquímica hepática al ingreso mostró BrD: 1,95mg/dl, aspartato aminotransferasa/alanino aminotransferasa: 87/72U/l y gamma-glutamil transpeptidasa/fosfatasa alcalina: 548/1.648U/l. La radiografía posteroanterior de tórax, la ecografía abdominal, la antigenemia citomegalovirus y los cultivos para bacterias en sangre, heces y orina fueron negativos. Los niveles plasmáticos de everolimus al ingreso fueron de 12,60ng/ml (normal: entre 3 y 8ng/ml). Como parte del estudio del síndrome febril y dada la clínica respiratoria, se practicó una TC torácica de alta resolución, que evidenció un patrón en vidrio deslustrado en ambos hemitórax compatible con neumonitis secundaria a toxicidad por el fármaco, a hemorragia pulmonar o a infección. Para llevar a cabo el diagnóstico diferencial, se indicó una fibrobroncoscopia diagnóstica, que no identificó lesiones patológicas. El lavado broncoalveolar (lóbulo medio) visualizó un exudado inflamatorio mixto así como células cilíndricas reactivas. Por otra parte, el informe anatomopatológico de la biopsia transbronquial mostró un parénquima pulmonar con neumonía intersticial (estudio inmunohistoquímico negativo para infección viral) con todos los estudios microbiológicos (tinciones, cultivo para bacterias, micobacterias, hongos, parásitos y virus) negativos. Dado el rango patológico y la asociación de los inhibidores de la mTOR al desarrollo de neumonitis, se disminuyó la dosis diaria total de everolimus a la mitad y la fiebre desapareció al 7.o día, coincidiendo con la progresiva normalización de los niveles de everolimus; las dosis de micofenolato y prednisona se mantuvieron iguales. Al mes del alta, se llevó a cabo una TC torácica de control, que confirmó la desaparición de las lesiones parenquimatosas descritas en el estudio previo, si bien permanecía un patrón en vidrio deslustrado residual en el lóbulo inferior del pulmón derecho.

La neumonitis por inhibidores de la mTOR se describió inicialmente asociada al uso de rapamicina en el año 2000 en trasplantados renales2. El cambio a everolimus se ha propuesto como parte del tratamiento de esta complicación3. Sin embargo, recientemente se han comunicado casos de toxicidad pulmonar en trasplantados renales y cardíacos, en los que la dependencia a dosis es controvertida4,5,6. Por otra parte, aunque todos los estudios microbiológicos (tinciones, cultivo para bacterias, micobacterias, hongos, parásitos y virus) fueron negativos, no se puede descartar definitivamente la etiología infecciosa en este paciente. Sin embargo, la biopsia transbronquial fue compatible y no se halló respuesta hasta que se descendieron los niveles del everolimus. La asociación entre neumonitis y dosis tóxicas de mTOR es controvertida, ya que en las series publicadas hay pacientes afectados con niveles en rango terapéutico y otros no afectados7. En el presente caso, un dato que llama la atención es que no se precisó del empleo de antibióticos de amplio espectro, de corticoides ni de la suspensión del tratamiento con everolimus, a diferencia de los referidos en los cuadros de neumonitis asociados a mTOR en trasplantados renales o cardíacos4,5,6,7.

En conclusión, se presentó el primer caso de neumonitis asociada a everolimus en un trasplantado hepático, cuya evolución fue satisfactoria luego de que sus niveles plasmáticos descendieron hasta valores normales y sin que se administraran antibióticos de amplio espectro ni corticoides.

Autor para correspondencia. marinlm@hotmail.com

Bibliografía

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