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doi: 10.1157/13123038

Nuevas estrategias terapéuticas para las lesiones anogenitales relacionadas con el virus del papiloma humano en pacientes con infección por el VIH: tratamiento antirretroviral de gran actividad y vacunas anti-VPH

New therapeutic strategies for human papillomavirus related anogenital lesions in HIV patients: highly active antiretroviral therapy and HPV vaccines

Pere Fusté a, Xavier Santamaría a, Ramon Carreras a

a Servei de Ginecologia i Obstetrícia. Hospital del Mar. IMAS. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.

Palabras Clave

VIH. VPH. Cáncer. SIL. TARGA. Vacuna.

Keywords

HIV. HPV. Cervical cancer. SIL. HAART. Vaccine.

Resumen

Revisamos los avances terapéuticos que pueden afectar en un futuro inmediato el manejo de las lesiones neoplásicas anogenitales por el virus del papiloma humano (VPH) en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) y las vacunas contra el VPH. El TARGA muestra un efecto beneficioso muy limitado sobre la lesión intraepitelial de alto grado y el cáncer invasor en cérvix, vulva y ano, pero parece aumentar discretamente la tasa de regresión espontánea de lesiones cervicales de bajo grado ­neoplasia intraepitelial cervical (CIN) de grado I­ y condilomas, así como la regresión de CIN II-III tras tratamiento. En cualquier caso, el beneficio del TARGA en la lesión escamosa intraepitelial parece modesto y subrogado al estado inmunitario. La utilidad de la determinación del ADN-VPH en pacientes infectados por el VIH no está bien establecida. A medio plazo, las vacunas contra el VPH suponen una nueva posibilidad de prevención dada su alta efectividad en ensayos clínicos, pero la falta de datos sobre eficacia y seguridad en pacientes infectados por el VIH limita su aplicación. Las vacunas en desarrollo de segunda generación pare cen adaptarse mejor a las necesidades específicas de estas pacientes.

Artículo

La historia natural de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha visto profundamente modificada desde el uso de los inhibidores de la proteasa en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa ­tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA)­, combinación terapéutica que apareció en los países industrializados a partir de 1996-19971-3. Las muertes causadas por las enfermedades relacionadas con el VIH han decrecido en más de un 75% desde la introducción del TARGA. Asimismo, se han reducido enormemente las complicaciones oportunistas graves, así como algunas neoplasias oportunistas como el sarcoma de Kaposi o algunos linfomas no hodgkinianos. Sin embargo, no es tan evidente la eficacia del TARGA con respecto a otras neoplasias, como las relacionadas con la infección por el virus del papiloma humano (VPH) que afectan a la región anogenital y en particular las lesiones cervicales preinvasoras e invasoras4-10.

Está bien documentado que el VIH representa un factor de riesgo tanto para la adquisición de la infección por el VPH (siendo más frecuente la infección por múltiples tipos, incluidos algunos no oncogénicos, con una mayor proporción relativa de tipos distintos del VPH-16) como para la progresión de las lesiones intraepiteliales asociadas al VPH, desde la atipia citológica menor ­células escamosas atípicas de significado incierto (ASCUS)­ hasta la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) de grado III, y con menor evidencia hacia el carcinoma invasor. La incidencia, la persistencia y la gravedad de las lesiones aumentan conforme avanza el grado de inmunodepresión, a excepción del cáncer invasor, para el que no se ha demostrado aumento de la prevalencia en relación con el grado de inmunodepresión11-16. Estas pacientes presentan asimismo mayores tasas de recidiva tras el tratamiento convencional de las lesiones intraepiteliales17.

Se postula que la mejora de la inmunidad merced a los nuevos tratamientos antirretrovirales con múltiples fármacos puede minimizar la repercusión de las lesiones escamosas intraepiteliales (SIL) y el cáncer invasor asociados a la infección por ciertos tipos del VPH, aunque, por otra parte, al aumentar la esperanza de vida de estas mujeres se incrementa la posibilidad de evolución en el tiempo de las lesiones escamosas más larvadas. Además, el aumento de la longevidad implica que más pacientes alcanzarán las edades en que el cáncer de cérvix y otros de la esfera anogenital relacionados con el VPH son más prevalentes. El cambio de escenario clínico tras la introducción del TARGA obliga a actualizar los conocimientos adquiridos en estas pacientes en cuanto a la incidencia, repercusión y manejo que tiene la infección por ciertos tipos del VPH y sus lesiones epiteliales relacionadas.

TARGA y VPH-lesión escamosa intraepitelial cervical

Se dispone de muy pocos datos sobre la influencia del TARGA en la infección cervical por el VPH. Estudios con un número escaso de pacientes y seguimiento breve parecen indicar que el TARGA no cambia la prevalencia de la infección por tipos del VPH, la carga viral del VPH o la tasa de aclaramiento de éste18-21. Tampoco parece que se modifiquen las tasas de infección por el VPH en la zona anal22.

Los datos sobre el TARGA y la historia natural de SIL son heterogéneos. En una pequeña cohorte francesa de 49 pacientes con un seguimiento de 5 meses, la prevalencia de SIL disminuyó del 69 al 53% tras TARGA (p = 0,04)18. La cohorte conocida como WIHS (Women's Interagency HIV Study), compuesta por más de 2.000 pacientes con VIH positivo y 600 seronegativas de 6 ciudades estadounidenses, seguidas semestralmente durante 7 años, proporciona datos relevantes en relación con las SIL y el VIH. En un estudio del WIHS para valorar el impacto que sobre las SIL tiene el TARGA a corto plazo (6 meses), se encontró que en las mujeres que habían recibido tratamiento múltiple se incrementó un 40% la probabilidad de regresión de las lesiones, junto a una menor probabilidad de progresión (aunque poco relevante, del 36 al 30%), tras el ajuste respecto al frotis y los valores iniciales de linfocitos CD423. Heard et al24 comunican que con el tratamiento múltiple se incrementa por 2 la probabilidad de regresión de las SIL a los 12 meses. A pesar de los resultados favorables de estos trabajos preliminares, observaciones posteriores no sólo no son coincidentes, sino que además no encuentran beneficio apreciable del TARGA sobre las lesiones cervicales relacionadas con el VPH19,21,25-27, aunque en algunas de estas series se observa que la regresión de las SIL es más frecuente conforme aumentan los valores de linfocitos CD418,21,25,27. En una serie de 201 pacientes infectadas por el VIH con aparición de 137 lesiones cervicales, Del Mistro et al21 comunican que el TARGA no previene el desarrollo de lesiones asociadas al VPH ni elimina la infección por éste. La prevalencia de las distintas lesiones fue comparable en todos los regímenes antirretrovirales. Sí se observó que la tasa de regresión de SIL de bajo grado fue superior con el TARGA (47%) que con otras pautas antirretrovirales (p = 0,017). Los autores también concluyen que la regresión de las SIL de alto grado (HSIL) ocurre con mayor probabilidad en caso de tratamiento escisional junto a TARGA. Esta observación es análoga a la de Robinson et al28, que en una pequeña serie comunican menores tasas de persistencia/recidiva de SIL tras tratamiento de las HSIL mediante conización junto a TARGA, aunque no ajustan al estado de los márgenes de resección. Heard et al29 constatan también el efecto protector del TARGA para la persistencia/recidiva de SIL tras conización (riesgo relativo [RR] = 0,3; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,1-0,7 para CIN, y RR = 0,2; IC del 95%, 0,1-0,7 para CIN II-III), al igual que Gilles et al30. Una revisión reciente ilustra que las recidivas tras conización en pacientes con VIH positivo (no limitadas a TARGA) son en cualquier caso frecuentes aun ante márgenes sanos (del 20 al 75%), incluso más altas que algunas de las descritas en pacientes con VIH negativo con márgenes afectados, y que las cifras de linfocitos CD4 ajustadas a otras variables no parecen tener valor pronóstico, aunque la escasez de datos en este sentido obliga a más estudios para dilucidar el impacto real del estado inmunitario en la probabilidad de recidiva tras el tratamiento17.

Resulta difícil establecer el efecto real del TARGA sobre la tasa de regresión espontánea de las SIL, en general de lesiones de bajo grado, puesto que la mayoría de datos se refieren a prevalencias de SIL, sin conocer el inicio real de la lesión y, por tanto, el tiempo de persistencia. Una publicación reciente de la cohorte del WISH31 tiene como objetivo específico aportar datos que aumenten los conocimientos del efecto del TARGA sobre la tasa de regresión de SIL incidental, partiendo de la constatación de la incidencia de SIL en pacientes con Papanicolaou normal (1.243 mujeres al inicio del estudio). Un total de 312 pacientes con SIL incidental y seguimiento completo constituyen la base del análisis. Se comparan los datos de regresión de SIL (2 citologías seguidas normales con un intervalo de 6 meses entre ambas) antes y después de la introducción del TARGA. La tasa incidental de regresión en la época previa al TARGA es del 3,8% por período semestral, mientras que el uso de TARGA se asocia a un incremento estadísticamente significativo de la regresión de SIL, incluso ajustando para los valores de linfocitos CD4 (p = 0,002). En cualquier caso, la tasa de incidencia de regresión de SIL bajo TARGA fue únicamente del 12,5% por período de 6 meses, lejos de la observada en pacientes con VIH negativo (19%). Los valores de linfocitos CD4 y la carga viral del VIH se correlacionaron de manera notoria con la probabilidad de regresión. Este estudio es el que ofrece mayor evidencia en torno a la historia natural de las SIL bajo TARGA por su tamaño, seguimiento y datos de incidencia acumulada de SIL. La limitación principal es que se basa exclusivamente en datos citológicos y no colpohistológicos31.

Desde el punto de vista clínico, las guías de práctica clínica para la prevención de las enfermedades cervicales no contemplan adoptar una actitud diferente en mujeres con TARGA32,33. El coste-beneficio de las técnicas de detección del VPH en diferentes supuestos (cribado, selección de citología ASCUS o control tras conización) no está establecido para las pacientes infectadas por el VIH. Las pruebas que utilizan sondas para detectar únicamente el VPH de tipos de riesgo oncogénico en la selección de ASCUS no parecen útiles en estas pacientes34.

TARGA y cáncer cervical

El seguimiento de cohortes de pacientes seropositivas muestra que la incidencia de cáncer cervical invasor es, en cualquier caso, baja, y no parece que la introducción del TARGA haya disminuido sustancialmente estas tasas9,35,36. Por otra parte, datos complementarios de menor nivel de evidencia, como los de registros poblacionales de cáncer, sustentan la hipótesis de que el TARGA no parece influir de manera relevante en las lesiones escamosas invasivas relacionadas con el VPH5,6. Engels et al6, partiendo de registros de 11 regiones de EE.UU. (datos de 1990 a 2002) en los que se identificaron casos de cáncer de 375.933 personas con sida, no observan cambios en la prevalencia de cáncer cervical invasor en los períodos anterior y posterior a la introducción del TARGA, a diferencia de lo que ha ocurrido con el sarcoma de Kaposi o los linfomas no hodgkinianos. Algunas revisiones ilustran el impacto del TARGA sobre distintos tumores4,7,8,6,37. Para el cáncer de cérvix no se observan cambios apreciables en la incidencia antes y después de la introducción del TARGA.

TARGA y lesiones no cervicales

Los datos sobre lesiones relacionadas con el VPH no cervicales son todavía más limitados. El impacto del TARGA sobre condilomas vulvares, neoplasias intraepiteliales vulvares (NIV) y cáncer vulvar es poco conocido. En el pasado se había apuntado que los condilomas vulvares se asociaban a los valores de linfocitos CD4 y edades jóvenes1. Massad et al38 aportan los datos de la cohorte WISH, donde la incidencia de condilomas es de 4,7 y 5 por 100 mujeres-año en pacientes con VIH negativo y positivo, respectivamente (p < 0,001). La incidencia de NIV es de 1,3 en mujeres seropositivas y de 1,3 en seronegativas, por 100 mujeres-año (p < 0,001). En un análisis multivariado, la incidencia de condilomas y NIV (cualquier tipo) es significativamente menor en pacientes con TARGA (RR = 0,76 y 0,65, respectivamente), aunque no resultó careció de significación estadística para lesiones neoplásicas de alto grado (NIV 2+; RR = 0,64; IC del 95%, 0,40-1,04). El TARGA tampoco parece prevenir la aparición de enfermedades relacionadas con el VPH en otros epitelios como el anal o la mucosa oral22,39-43. Chiao et al42 incluso comunican un aumento del cáncer escamoso anal, más evidente en varones.

Vacunas contra el VPH

La publicación de los resultados de grandes ensayos clínicos sobre vacunas preventivas frente a ciertos tipos del VPH ha creado enormes expectativas respecto a la prevención primaria de la infección por algunos VPH y las lesiones epiteliales relacionadas, en particular el cáncer cervical. La eficacia preventiva de las vacunas frente a la infección por el VPH incidente y las lesiones cervicales mayores (CIN II-III) atribuibles a los tipos virales incluidos en ellas es cercana al 100%, con un seguimiento de 4-5 años44-50. La tasa de CIN III/cáncer cervical atribuible a los tipos VPH-16 + VPH-18 se sitúa en torno al 65-70% de los casos, porcentaje algo mayor que la tasa atribuible de lesiones similares en la vulva y algo menor en el ano, donde la tasa atribuible al VPH-16 ronda el 95%. La reciente aprobación de la comercialización de 2 vacunas, una tetravalente frente a VPH-6; 11; 16, y 18 (Gardasil®), y otra bivalente frente a VPH-16 y 18 (Cervarix®), supone la posibilidad real de prevención primaria de estas lesiones. Las indicaciones clínicas aprobadas quedan delimitadas por los diseños y resultados de los ensayos clínicos disponibles: pacientes jóvenes (de 9 a 26 años), no inmunocomprometidas, no gestantes, sin historia de lesiones cervicales asociadas al VPH, con ninguna o un número limitado de parejas sexuales y, lo que es más relevante, sin infección actual o previa por los tipos virales del VPH incluidos en las vacunas. Aunque es evidente la limitación de estas indicaciones, las indicaciones potenciales son mucho más amplias, y de especial interés resulta su aplicación en grupos de alto riesgo de desarrollar lesión escamosa anogenital: personas con hábitos sexuales de riesgo, como los varones homosexuales, o personas inmunodeprimidas, como las mujeres infectadas por el VIH. En un futuro cercano (entre 2008 y 2010) dispondremos de los resultados de grandes estudios de base poblacional que incluirán a más de 50.000 mujeres, con una variada representación geográfica y diversidad socioeconómica y racial51-55.

En la utilización de vacunas contra el VPH en pacientes con infección por el VIH habrá que considerar ciertos aspectos que atañen específicamente a las pacientes con VIH positivo, como las interacciones entre el VPH y el VIH, las alteraciones inmunológicas sistémicas y locales, el grado de depleción inmunitaria que pueda comprometer la respuesta a la vacunación, la existencia de infección previa por tipos del VPH presentes en la vacuna, la carga viral del VPH o el alcance de las lesiones epiteliales relacionadas con los tipos virales presentes o no en las vacunas aplicadas, que difiere del de las pacientes con VIH negativo14,56-62. En un amplio metaanálisis reciente que incluye a más de 5.500 mujeres seropositivas con variada representación geográfica, la prevalencia del VPH fue del 36,3%, y de un 11,9% para la infección múltiple. Los 6 tipos de VPH de riesgo más frecuentes fueron el 16 (4,5%), el 58 (3,6%), el 18 (3,1%), el 52 (2,8%), el 31 (2,0%) y el 33 (2,0%). El VPH-16 fue también el tipo más frecuente en las distintas anomalías citológicas, desde ASCUS/SIL de bajo grado hasta HSIL. Las pacientes con VIH positivo y HSIL tenían en proporción mayor riesgo de presentar infección por los tipos 11; 18; 33; 51; 52; 53; 58, y 61 del VPH, e infección por múltiples tipos del VPH que las pacientes VIH negativas60.

Como ejemplo de la complejidad que representa el control inmunológico podemos enumerar algunas observaciones. Así, aunque la respuesta inmunológica sistémica frente al VPH no tiene por qué guardar relación mimética con la protección cervical, se ha observado que la respuesta serológica frente al VPH-16 es muy frecuente en pacientes infectadas por el VIH y no parece guardar relación con el estado de compromiso inmunológico, de modo que se produce incluso ante valores muy disminuidos de linfocitos CD4. Por otra parte, se han descrito alteraciones en los valores de inmunoglobulinas G y A frente al VPH en el plasma y en la mucosa cervical en relación con mujeres con VIH negativo63, así como cambios en marcadores de la respuesta inflamatoria local en pacientes seropositivas con CIN II/III que difieren de la respuesta inmunitaria local que presentan las pacientes seronegativas62. Recientemente se han apuntado interacciones sinérgicas entre la carga viral plasmática del VIH y los linfocitos CD4 sobre la infección incidente por el VPH, tanto en mujeres con actividad sexual como en mujeres sin ella, lo que puede representar en algunos casos la posibilidad de reactivación de una infección silente64. Por otra parte, desconocemos si la carga viral del VPH puede tener la misma implicación fisiopatológica y pronóstica que parece tener en las pacientes con VIH negativo61. La eficacia de la vacuna en función de los valores de linfocitos CD4 deberá estudiarse, aunque se describe serorrespuesta inmunitaria natural frente a antígenos del VPH de manera generalizada, con independencia de los valores de linfocitos CD4. La combinación de TARGA y vacunas es una posibilidad que debería valorarse en ensayos clínicos.

La seguridad de las vacunas en general en estas pacientes puede preocupar y deberá comprobarse, pero algunas vacunas tanto virales como bacterianas prescritas en niños y adultos infectados por el VIH son eficaces e inocuas, e incluso están recomendadas65.

Tanto las vacunas contra el VPH con finalidad terapéutica como las preventivas pueden teóricamente aportar algún beneficio a estas pacientes. Las vacunas terapéuticas contra el VPH, elaboradas en general a partir de proteínas tempranas (early) E6/E7 y que pretenden la eliminación de las lesiones epiteliales instauradas, se han probado con limitado éxito en pacientes con VIH negativo66-68. No disponemos de datos en pacientes seropositivas para el VIH. Con finalidad preventiva, vacunas polivalentes con mayor número de tipos virales, incluidos los de bajo riesgo, como VPH-6 y 11, parecen más apropiadas para las pacientes seropositivas, por la necesidad de cubrir un mayor abanico de tipos virales del VPH y lesiones asociadas, incluidos condilomas acuminados y lesiones neoplásicas vaginales, vulvares y anales. La base de las actuales vacunas de primera generación son las partículas seudovirales (VLP, de virus-like particle), constituidas por autoensamblaje de la proteína capsular L1. Un problema importante es que la respuesta humoral que inducen es muy específica, con muy escasa protección cruzada para los distintos tipos virales. Esta especificidad de tipo es atribuible a la proteína capsular L1. Una estrategia para soslayar este inconveniente consiste en la inclusión de la proteína capsular L2, que teóricamente podría aumentar el abanico de tipos virales cubiertos, aunque induce una respuesta inmunógena menos potente69,70. Otro inconveniente de las vacunas preventivas elaboradas a partir de VLP-L1 es que un porcentaje elevado de pacientes con VIH positivo ha tenido alguna forma de infección por el VPH, por lo que no se beneficiarían de las indicaciones actuales. Nuevas vacunas que induzcan una mayor respuesta celular, de modo que sean efectivas incluso ante la presencia de una infección por el VPH, pueden abrir el abanico de posibles usuarias e indicaciones. La E2 parece actuar tanto por la vía humoral como por la celular, por lo que podría considerarse una vacuna mixta, terapéutico-preventiva71,72. Otras estrategias mixtas son el diseño de estructuras quiméricas que fusionan L1 o L2 con E6 o E773,74. Incluso puede ser relevante en estas pacientes mejorar la aceptabilidad y el cumplimiento terapéutico evitando las 3 dosis intramusculares actualmente necesarias; por ejemplo, al utilizar la vía oral o los aerosoles en el aparato respiratorio superior, posibilidades que en la actualidad exploran diversos investigadores75-78, o la reducción de las dosis parenterales mediante vehiculizaciones depot79. La vía no parenteral en administración única podría ser una excelente alternativa para mujeres de países en vías de desarrollo con dificultades para acceder al sistema sanitario. La vehiculización mediante bacterias o virus atenuados, una posibilidad para la vacunación oral, resulta conflictiva en pacientes inmunodeprimidas, y la ingesta de vegetales transgénicos o levaduras productores de VLP es una alternativa que se debería considerar76,78. En resumen, algunas de las vacunas experimentales de segunda generación teóricamente se ajustan mejor a las necesidades de estas mujeres que las vacunas disponibles en la actualidad, pero es probable que pasen varios años antes de que estén disponibles para los ensayos clínicos pertinentes58,80.

Conclusiones

Aunque es obvio que se requieren más estudios, la evidencia disponible indica que el TARGA, per se, no previene la aparición de HSIL cervical ni de lesiones anales asociadas al VPH, así como tampoco de NIV 2-3, ni de cáncer invasor cervical o vulvar. El TARGA puede disminuir la incidencia de lesiones vulvares de bajo grado (condilomas, NIV 1) e incrementar discretamente la probabilidad de regresión de SIL cervical de bajo grado, así como aumentar la probabilidad de curación tras tratamiento escisional de HSIL, aunque los datos disponibles son limitados. Futuros trabajos deberán aumentar el grado de evidencia científica para alguno de estos supuestos. En cualquier caso, el beneficio del TARGA parece ser más bien marginal, probablemente más evidente en pacientes que responden con incrementos notables de los valores de linfocitos CD4. La utilización del TARGA, una vez diagnosticada la HSIL, como forma de adyuvancia al tratamiento escisional es una posibilidad que se desprende de los datos analizados, pero deberá valorarse en el marco de ensayos clínicos. En una perspectiva clínica, resulta patente la necesidad de protocolos clínicos que se ajusten a las características y necesidades específicas de estas pacientes. La utilización de vacunas contra el VPH está sujeta a los resultados de ensayos clínicos todavía no disponibles. La principal limitación de las vacunas comercializadas en la actualidad es su indicación exclusivamente preventiva, en mujeres sin contacto previo con el VPH, por lo que un porcentaje elevado de pacientes con VIH positivo no podrá recibirlas. Los diseños de vacunas de segunda generación parecen adaptarse mejor a las necesidades de estas pacientes, pero la mayoría están aún en fase de desarrollo preclínico.

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