x

¿Aún no esta registrado?

Crea tu cuenta. Registrate en Elsevier y obtendrás:

Registrarme ahora
España | Cambiar
Ayuda - - Regístrese - Teléfono 902 888 740
Buscar en

Factor de Impacto:
2012

1,399
© Thomson Reuters, Journal Citation Reports, 2012

Indexada en:

Current Contents/Clinical Medicine, Journal Citation Reports, SCI-Expanded, Index Medicus/Medline, Excerpta Medica/EMBASE, IBECS, IME, MEDES, PASCAL, SCOPUS, SciVerse ScienceDirect

Índice SCImago

SCImago Journal & Country Rank

Nuevas perspectivas terapéuticas de la fibrosis hepática: bases patogénicas

New therapeutic strategies in liver fibrosis: pathogenic basis

Ramón Bataller a, Pere Ginès a

a Servicio de Hepatología. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clínico. IDIBAPS. Barcelona.

Palabras Clave

Células estrelladas hepáticas. Citocinas. Colágeno. Hepatopatía crónica. Fibrosis hepática

Keywords

Hepatic stellate cells. Cytokines. Collagen. Chronic liver disease. Hepatic fibrosis.

Artículo

La inflamación crónica del hígado se asocia al depósito de colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular en el parénquima hepático, un proceso denominado fibrosis hepática1. Si el agente causante del daño hepático persiste, la fibrosis altera de manera lenta pero progresiva la arquitectura hepática normal. En fases avanzadas, diversas zonas del hígado presentan una escasa vascularización, en las que proliferan hepatocitos de manera desorganizada, lo que da lugar a la aparición de nódulos de regeneración. La asociación de fibrosis hepática difusa y nódulos de regeneración constituye la cirrosis hepática. La fibrosis hepática es, pues, un paso previo y necesario para el desarrollo de una cirrosis establecida. La aparición de fibrosis es un hallazgo común en las hepatopatías crónicas de cualquier etiología, como la infección crónica por los virus de las hepatitis B y/o C, la hepatopatía alcohólica, las colestasis crónicas o diversas enfermedades metabólicas hepáticas2. Las principales consecuencias clínicas de la fibrosis hepática avanzada son la hipertensión portal y la insuficiencia hepática, que son debidas a un aumento de la resistencia del flujo sanguíneo intrahepático y a una disminución de la masa funcionante de hepatocitos, respectivamente3. En la actualidad, la maniobra terapéutica más eficaz para evitar el progreso de la fibrosis hepática o incluso para revertir su curso consiste en la eliminación del agente causante de la hepatopatía. Sin embargo, durante la última década se han realizado importantes avances en el conocimiento de la historia natural y la patogenia de la fibrosis hepática. Se han definido los factores que regulan la progresión de la fibrosis en diferentes tipos de hepatopatías crónicas, así como las bases celulares y moleculares causantes de la acumulación de colágeno en el hígado fibrótico4. Estos avances han facilitado el diseño de nuevos tratamientos con el objetivo de enlentecer el curso de la fibrosis hepática en pacientes con diversos tipos de hepatopatías crónicas5. Aunque la mayoría de dichos tratamientos están todavía en fase experimental, alguno de ellos han demostrado ser seguros y eficaces en estudios clínicos. El objetivo de este artículo es resumir los avances más relevantes en la patogenia de la fibrosis hepática, así como las nuevas estrategias terapéuticas.

Causas de fibrosis hepática

El desarrollo de fibrosis hepática es un hallazgo común en la mayoría de las hepatopatías crónicas y puede tener numerosas causas1 (tabla 1). Para el diagnóstico de la etiología de la fibrosis hepática deben obtenerse datos como la historia familiar y personal, tipo de presentación de la hepatopatía y presencia de afección extrahepática. La realización de una biopsia hepática y de diversas pruebas complementarias (serologías virales, autoanticuerpos, ecografía abdominal, pruebas genéticas, etc.) suele ser suficiente para el diagnóstico etiológico en la mayoría de los casos. En España, las causas más importantes de fibrosis hepática son la infección crónica por el virus de la hepatitis C y el consumo abusivo de alcohol. En algunos pacientes estas dos causas coinciden y se potencian como agentes etiológicos de fibrosis hepática.

Diagnóstico e historia natural de la fibrosis hepática

La evaluación del grado de fibrosis hepática es importante para decidir el tratamiento y establecer el pronóstico de los pacientes con hepatopatías crónicas. En la actualidad, la biopsia hepática sigue siendo el método de elección6. El examen histológico hepático permite detectar y cuantificar la presencia de tejido fibroso, así como la actividad necroinflamatoria acompañante. Además, las lesiones histológicas orientan en muchos casos sobre el diagnóstico de la causa de la hepatopatía. La tinción estándar de hematoxilina-eosina permite detectar la presencia de tractos fibrosos, aunque una cuantificación precisa del grado de fibrosis requiere el uso de tinciones específicas (tricrómico de Masson, rojo Sirius, etc.). Los escalas más utilizadas para cuantificar el grado de fibrosis son el Indice de Knodell y, más recientemente, la escala METAVIR (tabla 2)7. Esta última estima la intensidad de la fibrosis en 5 grados progresivos, que van desde el F0 (ausencia de fibrosis) hasta el F4 (presencia de cirrosis). Si un paciente progresa de un grado inferior a otro superior se considera que ha adquirido 1 unidad de fibrosis. De esta manera pueden cuantificarse las unidades de fibrosis que adquiere un paciente por año (p. ej., un paciente que pasa de F0 a F4 en 20 años presenta una progresión de 0,25 unidades de fibrosis por año). Sin embargo, en la práctica clínica la realización de biopsias hepáticas repetidas para el seguimiento de la progresión de la fibrosis no está justificada en la mayoría de los pacientes y sólo se lleva a cabo en determinados casos o en el contexto de ensayos clínicos controlados. Los métodos no invasivos para la evaluación del grado de fibrosis hepática podrían en un futuro representar una alternativa para el seguimiento de estos pacientes. Debido a que las pruebas de imagen no permiten detectar grados moderados de fibrosis, la utilización de marcadores biológicos de fibrogénesis en sangre periférica se ha propuesto como método alternativo8,9. Dichos marcadores incluyen enzimas implicadas en la síntesis o degradación del colágeno, proteínas de la matriz extracelular, moléculas resultantes del metabolismo del colágeno, citocinas profibrogénicas y otras sustancias (tabla 2). Aunque la medición simultánea de varios de estos marcadores es útil para estimar el grado de fibrosis hepática en estos pacientes, su aplicación en la práctica clínica es escasa debido a varias limitaciones. Por una parte, estos marcadores no son específicos de la fibrosis hepática y podrían reflejar un proceso fibrogénico en otro órgano (p. ej., fibrosis pancreática en pacientes alcohólicos); por otra parte, grados pequeños de fibrosis hepática pueden pasar inadvertidos al no existir un aumento «sistémico» de estas sustancias.

Aunque la fibrosis hepática es una entidad patológica bien caracterizada, su historia natural no se ha descrito con detalle hasta recientemente. En particular, numerosos estudios han investigado la evolución de la fibrosis en los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C. El descubrimiento del virus C hace una década y el seguimiento de un gran número de pacientes en estudios prospectivos han permitido determinar el tiempo de evolución de la hepatopatía en numerosos pacientes (como pacientes con historia previa de transfusión sanguínea) y la descripción de los factores que influyen en la progresión de la fibrosis10,11. Hoy se sabe que la evolución de la fibrosis hepática es un proceso muy lento en la mayoría de los pacientes con hepatitis crónica por virus C, siendo el tiempo medio de evolución a cirrosis de 30 años a partir del inicio de la infección12. La progresión de la fibrosis es muy lenta en los primeros años tras la infección, para acelerarse de manera progresiva con los años. Los factores que se asocian a una evolución más rápida de la fibrosis incluyen la edad de adquisición de la infección mayor de 40 años, el consumo de alcohol superior a 50 g/día, la coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana y el sexo masculino (tabla 3)7,13. Factores como la carga viral, el genotipo del virus C, la concentración de aminotransferasas, el modo de infección o el grado de inflamación en la biopsia hepática no parecen influir en el grado de progresión de la fibrosis. Los pacientes que poseen varios de estos factores pronósticos pueden evolucionar a cirrosis en menos de 10 años tras la infección del virus C, y son considerados «fibrosadores rápidos». Otros pacientes progresan de manera espontánea a cirrosis en un período de 20 a 30 años, y se consideran «fibrosadores intermedios». Por último, existen pacientes que no progresan a cirrosis incluso después de un seguimiento superior de 50 años, y son considerados «fibrosadores lentos». En los pacientes con hepatopatía avanzada por virus C que reciben un trasplante de hígado, la fibrosis hepática evoluciona de una forma más rápida que en los pacientes no trasplantados14. En estos pacientes, la reinfección del injerto es prácticamente universal, desarrollando una hepatitis crónica de curso agresivo. A los 5 años del trasplante, más de un tercio de los pacientes han desarrollado una cirrosis establecida. Los factores que determinan esta rápida evolución de la fibrosis en los pacientes trasplantados no son bien conocidos. Se sabe que el genotipo viral tipo 1, la existencia de episodios de rechazo y un mayor uso de inmunodepresores se asocian a un curso más agresivo de la fibrosis15.

Recientes estudios demuestran que el tratamiento antiviral modifica la historia natural de la fibrosis hepática (fig. 1). Así, los pacientes con hepatitis crónica por virus C tratados con con interferón- * y ribavirina que presentan una respuesta completa y mantenida presentan un regresión de la fibrosis16,17. Este efecto es más evidente cuando los pacientes presentaban un mayor grado de fibrosis al iniciar el tratamiento. Pero este efecto beneficioso del tratamiento antiviral también se observa en pacientes tratados durante 24 a 48 semanas con interferón- * y ribavirina, y que no logran erradicar la infección viral. En estos pacientes, la progresión de la fibrosis hepática se enlentece respecto a los pacientes no tratados. Este efecto beneficioso podría ser explicado por las propiedades antifibrogénicas que posee el interferón.

Fig. 1. Gráfica representativa de la progresión teórica de la fibrosis hepática en una serie de pacientes con hepatitis crónica por virus de la hepatitis C. La edad media del momento de la infección en estos pacientes es de 30 años, y la primera biopsia fue realizada a los 48 años. Tras tratamiento con interferón- * y ribavirina durante una media de 22 meses, se observa una mejoría de la fibrosis en los pacientes «respondedores» al interferón, mientras que en los pacientes «no respondedores» se detuvo la progresión de la fibrosis. Las líneas discontinuas reflejan la teórica evolución de la fibrosis si los pacientes fueran evaluados durante un número mayor de años. El eje de las ordenadas representa el grado de fibrosis según la escala METAVIR (F0: ausencia de fibrosis; F1: fibrosis periportal sin septos visibles; F2: presencia de algunos septos de fibrosis; F3: presencia de abundantes septos de fibrosis; F4: cirrosis hepática); el eje de las abscisas representa el tiempo de evolución según la edad del paciente. (Modificada de Poynard et al16.)

Los factores que influyen en la evolución de la fibrosis en otros tipos de hepatopatías han sido menos estudiados y están resumidos en la tabla 3.

Bases patogénicas de la fibrosis hepática

La fibrosis hepática se ha considerado tradicionalmente un proceso «pasivo» e irreversible, consecuencia del colapso del parénquima hepático y su sustitución por un tejido rico en colágeno. Sin embargo, numerosas observaciones clínicas y experimentales indican que este concepto no es correcto. La fibrosis hepática se considera en la actualidad un proceso de reparación tisular altamente complejo que aparece ante un daño hepatocelular mantenido y en el que intervienen de manera activa diversos tipos celulares y citocinas profibrogénicas1,4. Ante una necrosis hepática autolimitada (p. ej., una hepatitis aguda), el hígado tiene una gran capacidad de regeración hepatocitaria que sustituye en poco tiempo el tejido necrótico, reestableciendo la arquitectura hepática normal. Durante este proceso reparativo, existe una reacción inflamatoria junto a un depósito de matriz extracelular constituido por colágeno no fibrilar, que servirá de tejido de sostén para los hepatocitos regenerados y que contribuye a recomponer el lobulillo hepático dañado. Sin embargo, si la necrosis hepática es mantenida, este proceso reparativo se perpetúa. Con el tiempo, la capacidad de regeneración hepática disminuye, mientras que aumenta considerablemente la producción de matriz extracelular, que se deposita de manera desorganizada en el lobulillo hepático1,2. En fases avanzadas, la población normal de hepatocitos ha sido parcialmentre sustituida por abundante matriz extracelular formada por colágeno fibrilar y otras proteínas como la fibronectina y diversos glicosaminoglicanos. La distribución de este material fibroso en el lobulillo hepático depende del tipo de hepatopatía. En las hepatopatías por virus B y/o C, la fibrosis se localiza inicialmente en la zona periportal, mientras que en la hepatopatía alcohólica aparece en la zona pericentral. En fases avanzadas, las bandas de colágeno son muy evidentes y unen a varios espacios porta, que se denominan «puentes de fibrosis». Esta condición precede a la formación de nódulos de regeneración y, por tanto, al desarrollo de cirrosis.

Uno de los avances más importantes en el conocimiento de la patogenia de la fibrosis hepática ha sido el descubrimiento de las células estrelladas hepáticas (HSC, hepatic stellate cells) como el principal tipo celular causante del exceso de síntesis de colágeno en el hígado fibrótico18-20. Este tipo celular se denominaba con anterioridad células de Ito, lipocitos o células perisinusoidales hepáticas. En el hígado normal, la función más importante de las HSC es el almacenamiento de la vitamina A. En el curso de las hepatopatías crónicas, las HSC sufren una transformación fenotípica o «activación celular» caracterizada por la adquisición de funciones típicas de los miofibroblastos, como la contractilidad celular y la secreción de citocinas proinflamatorias y de matriz extracelular (fig. 2). Las HSC activadas migran y proliferan en los focos de necrosis hepatocelular, donde depositan matriz extracelular y participan en el reclutamiento de células inflamatorias. Por tanto, el proceso de «activación» de las HSC se considera un hecho clave en la patogenia de la fibrosis hepática. Las sustancias que regulan la transformación fenotípica y la proliferación de las HSC en los focos de reparación tisular derivan en su mayoría de los hepatocitos dañados, de las células de Kupffer activadas y del propio infiltrado inflamatorio. Así, diversos factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) o el factor de crecimiento transformador tipo ß (TGF ß ), y sustancias vasoactivas (trombina, angiotensina II y endotelina-1) contribuyen a la acumulación de HSC activadas y ejercen, por consiguiente, una acción profibrogénica en las hepatopatías crónicas21,22. Por el contrario, diversas citocinas como el interferón- * y el factor de crecimiento hepatocitario (HGF) son potentes inhibidores de la activación de las HSC23. Los mecanismos moleculares causantes de la activación y proliferación de las HSC incluyen proteínas de membrana (canales de calcio, intercambiador de sodio/potasio) y diversas vías de señalización intracelular (MAP cinasas, PI3-cinasa/AKT), así como el estrés oxidativo debido a la formación de radicales libres21. La modulación farmacológica de estas citocinas y/o de sus vías intracelulares atenúa la progresión de fibrosis en diversos modelos experimentales al evitar la acumulación de HSC activadas en el hígado.

Fig. 2. Acciones biológicas de las células estrelladas hepáticas en la fibrosis hepática y mecanismo de acción de los diversos tratamientos antifibrogénicos. En el hígado normal, las células estrelladas presentan un fenotipo «quiescente», y su función principal es el almacenamiento de vitamina A. Ante una lesión hepática prolongada, diversas citocinas y mediadores procedentes de otros tipos celulares hepáticos estimulan la transformación fenotípica o «activación» de las células estrelladas. Estas células estrelladas activadas migran y proliferan a los focos inflamatorios, desempeñando un papel clave en la patogenia de la fibrosis hepática. Por una parte, secretan sustancias quimiotácticas que reclutan más células inflamatorias, amplificando la respuesta inflamatoria. Por otra, sintetizan grandes cantidades de colágeno que se acumula en el tejido hepático. Si el agente causal de la lesión hepática es eliminado, se produce una resolución parcial de la fibrosis, mediante la degradación del colágeno por medio de las colagenasas y la desaparición de las células estrelladas hepáticas activadas mediante su apoptosis. Compuestos capaces de inhibir la activación de las células estrelladas hepáticas o algunas de sus acciones biológicas son de utilidad en el tratamiento de la fibrosis hepática.

El TGF ß , el mediador más importante en la fibrogénesis humana en la mayoría de órganos, es también el principal factor profibrogénico en la fibrosis hepática24. El TGF ß es sintetizado de forma latente unido a una glucoproteína. La separación de dicha proteína por medio de proteasas resulta en la formación de TFG ß biológicamente activo, que se une a receptores presentes en la membrana de las HSC. La activación de diversas cascadas intracelulares, en especial del sistema de las proteínas SMAD, estimula la expresión génica de proteínas de la matriz extracelular, en particular de los genes que codifican la síntesis de procolágeno I y III. Además, la expresión génica del TGF ß en el hígado de pacientes con hepatopatía crónica es proporcional al grado de fibrosis25. Por último, numerosas evidencias experimentales indican que la inhibición de la síntesis, maduración o actividad del TGF ß previene la aparición de fibrosis hepática26-28.

Investigaciones recientes indican que en el curso de las hepatopatías crónicas no sólo se produce un incremento de la síntesis de colágeno, sino una notable disminución en su degradación25. Las principales enzimas encargadas de regular este proceso son las colagenasas, cuya actividad es modulada por otras enzimas denominadas inhibidores tisulares de las colagenasas o TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases). Durante el proceso de fibrogénesis hepática, existe un marcado incremento en la expresión de las TIMP y, por tanto, una inhibición de la actividad de las colagenasas. Por el contrario, durante el proceso de regresión de la fibrosis que acontece una vez eliminada la noxa hepática, la actividad de las TIMPs disminuye y la expresión de las colagenesas aumenta notablemente, lo que favorece la degradación del colágeno29. El principal tipo celular implicado en la síntesis de estas enzimas en el hígado fibrótico son las HSC. Tras el proceso de activación celular, las HSC secretan grandes cantidades de TIMP, lo que impide la degradación del colágeno secretado y, por tanto, aumenta su capacidad fibrogénica30. La modulación farmacológica de las enzimas responsables de la degradación de colágeno supone una prometedora estrategia terapéutica para la fibrosis hepática.

Aunque el desarrollo de fibrosis es común en la mayoría de las enfermedades crónicas del hígado, su patogenia varía según el agente etiológico. Así, las hepatopatías de origen alcohólico se caracterizan por la infiltración por polimorfonucleares y el depósito de colágeno alrededor de los sinusoides y las venas centrolobulillares31. En dichas zonas existe una mayor actividad de la enzima alcohol-deshidrogenasa y, por consiguiente, una mayor síntesis de acetaldehído, que es el metabolito del alcohol con mayor poder fibrogénico. El acetaldehído induce un considerable estrés oxidativo en los hepatocitos y estimula la actividad de las células de Kupffer, que secretan potentes citocinas proinflamatorias32,33. Dichos factores contribuyen a activar las HSC y aumentan su poder fibrogénico. En el caso de las colestasis crónicas, el desarrollo de fibrosis es debida a la acumulación de ácidos biliares en el hígado. El exceso de ácidos biliares se asocia a una intensa respuesta inflamatoria, estimula la producción hepática de radicales libres e induce la apoptosis de los hepatocitos34. Además, los ácidos biliares activan las HSC en cultivo y aumentan la síntesis de colágeno, lo que podría contribuir a su acción fibrogénica. En las hepatopatías víricas, el depósito de colágeno se produce en la zona periportal, donde existen una mayor necrosis hepatocitaria y una reacción inflamatoria caracterizada por la infiltración de linfocitos35. La liberación de radicales libres y de citocinas profibrogénicas en dichas zonas induce la activación y proliferación de las HSC, que secretan localmente abundante colágeno36. Además, las HSC contribuyen a amplificar la respuesta inflamatoria al estimular la proliferación de los linfocitos37. La progresión de la fibrosis en pacientes con similar grado de inflamación es muy variable. Por tanto, se cree que factores propios del virus y/o del huésped también influyen en el desarrollo de fibrosis. En el caso de la hepatitis C, el genotipo viral, que determina la respuesta al tratamiento antiviral, no parece influir en el desarrollo de fibrosis. Factores genéticos del huésped, como la existencia de polimorfismos de algunas citocinas y sustancias vasoactivas, parecen influir en la diferente susceptibilidad individual al desarrollo de fibrosis38.

Recientes observaciones experimentales y clínicas indican que la fibrosis hepática es un proceso potencialmente reversible39. En diversos modelos de hepatopatía crónica en ratas, la eliminación del agente causal se asocia a una progresiva desaparición de la matriz extracelular que se había acumulado en el tejido hepático40. Este proceso se asocia a un aumento en la actividad de las colagenasas que degradan la matriz extracelular existente, así como una desaparición de las HSC mediante apoptosis. En las hepatopatías humanas, la eliminación del agente hepatotóxico no sólo frena la progresión de la fibrosis, sino que puede asociarse a su disminución16,41-44. Cuando se elimina el agente causal en fases tempranas, puede lograrse una desaparición total del tejido fibroso restaurando la arquitectura hepática normal. Estas observaciones han animado a numerosos investigadores a ensayar sustancias con acción antifibrogénica capaces de frenar e incluso revertir la acumulación de tejido fibroso en las hepatopatías crónicas. Se desconoce, sin embargo, si la capacidad del hígado de eliminar el tejido fibroso es igual en todos los pacientes y si depende del momento evolutivo de la hepatopatía.

Tratamiento de la fibrosis hepática

En los pacientes con hepatopatías crónicas, la aparición de complicaciones como ascitis, hemorragia digestiva y encefalopatía hepática se asocia a un mal pronóstico y es motivo de indicación de trasplante hepático. La mayoría de dichas descompensaciones derivan de la presencia de fibrosis difusa del parénquima hepático y del desarrollo de hipertensión portal. Por tanto, tratamientos capaces de retrasar el desarrollo de fibrosis hepática pueden mejorar la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes. En la actualidad, el tratamiento ideal de los pacientes con fibrosis hepática sigue siendo la eliminación del agente causante de la hepatopatía. Sin embargo, en muchos pacientes este objetivo no es posible. El descubrimiento de compuestos capaces de enlentecer o, mejor aún, eliminar el depósito de colágeno en estos pacientes constituye uno de los mayores retos de la hepatología moderna. En los últimos años se han descrito diversos compuestos eficaces en el tratamiento de la fibrosis hepática en modelos animales experimentales (tabla 4)5. La mayoría de estos compuestos actúan disminuyendo la acumulación de HSC en el hígado fibrótico o bien inhibiendo de forma directa la síntesis de colágeno (fig. 2). Algunos de estos tratamientos se han demostrado seguros y eficaces, mientras que otros están siendo investigados en la actualidad. Sin duda, el hecho de que el desarrollo de fibrosis hepática sea un proceso de evolución muy lenta dificulta la realización de estudios clínicos controlados a medio plazo.

Eliminación del agente causal

La eliminación del agente causal de la hepatopatía constituye el tratamiento más eficaz de los pacientes con fibrosis hepática. Esta maniobra evita la progresión de la fibrosis en la mayoría de los casos y, cuando se instaura en estadios iniciales, puede revertir por completo la fibrosis restaurando la histología hepática normal. Así, la curación de la hepatitis por el virus de las hepatitis B o C mediante tratamiento con lamivudina (100-200 mg/día) o interferón- * (3 MU/3 veces al día) más rivabirina (1.200 mg/día), respectivamente, no sólo se asocia a la desaparición de la lesión necroinflamatoria, sino a una disminución de la fibrosis acompañante16,41. De manera similar, la abstinencia alcohólica en pacientes con hepatopatía de origen alcohólico, el tratamiento inmunodepresor en la hepatitis autoinmune, la descompresión biliar en pacientes con fibrosis secundaria a obstrucción biliar, o la depleción de hierro en pacientes con hemocromatosis frenan la progresión de la fibrosis y, en algunos casos, se asocian a su resolución42-44. No se sabe con exactitud en qué momento evolutivo de la fibrosis hepática las lesiones son irreversibles a pesar de eliminar el agente causal. Existen descripciones aisladas de resolución parcial de las lesiones fibróticas en pacientes con cirrosis establecida, lo que indica que incluso en los casos avanzados la fibrosis hepática no es un proceso irreversible.

Antiinflamatorios

Debido a que la inflamación hepática precede a la formación de fibrosis, la utilización de fármacos con acción antiinflamatoria es una de las estrategias empleadas en el tratamiento de la fibrosis hepática. Los corticoides (metilprednisolona, 40 mg/12 h) inhiben la respuesta inmune y tienen acción antifibrogénica en pacientes con hepatitis autoinmune o con hepatitis alcohólica44,45. Sin embargo, su utilidad en el resto de hepatopatías no ha sido demostrada. La colchicina (al menos 1 mg/día) es otro potente antiinflamatorio que se ha utilizado como antifibrogénico hepático. A pesar de que estudios iniciales demostraron que el tratamiento con colchicina prolongaba la supervivencia de pacientes con cirrosis, estos resultados no se han confirmado en estudios posteriores46,47. En los pacientes con cirrosis biliar primaria, la colchicina mejora los parámetros bioquímicos de colestasis, pero su impacto sobre la evolución de la fibrosis no ha sido demostrado48. Además, el uso continuado de colchicina se asocia a numerosos efectos secundarios, por lo que su uso como antifibrogénico hepático no está justificado. El malotilato (500 mg/8 h) es una sustancia con propiedades antiinflamatorias que tiene acción antifibrótica hepática y cuya utilidad clínica se ha investigado recientemente. Su uso en pacientes con cirrosis biliar primaria o con hepatopatía de origen alcohólico no se asocia a una mejoría histológica ni modifica la supervivencia, por lo que su utilidad real es escasa49. Resultados más prometedores se han obtenido recientemente con la interleucina-10, una sustancia con potente acción antiinflamatoria y antifibrogénica50. Un reciente estudio ha demostrado que la administración de interleucina-10 recombinante humana (4-8 mg/kg/día) a pacientes con hepatitis crónica C que no habían respondido al tratamiento con interferón se asocia a una notable mejoría de las lesiones histológicas, incluyendo la desaparición de la fibrosis periportal. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio multicéntrico sobre la eficacia y seguridad del tratamiento prolongado con interleucina-10 en estos pacientes.

Moduladores de la activación y/o proliferación de las células estrelladas hepáticas

Diversos compuestos que inhiben la activación y/o proliferación de las HSC están siendo evaluados como antifibróticos hepáticos. Éstos incluyen sustancias antioxidantes, así como moduladores de vías intracelulares implicadas en la respuesta biológica de las HSC. Debido a que el estrés oxidativo cumple un papel clave en la patogenia de la hepatopatía alcohólica, el uso de antioxidantes como la silimarina (150 mg/8 h) o la S-adenosil-metionina (1.200 mg/día, vía oral) es eficaz a la hora de retrasar la progresión de la fibrosis hepática en estos pacientes51,52. Otra sustancia antioxidante, la fosfatidilcolina, previene la acumulación de HSC y el depósito de colágeno en la fibrosis hepática experimental53. Su utilidad clínica está siendo evaluada en un estudio multicéntrico. La pentoxifilina, un inhibidor de la fosfodiesterasa, inhibe la proliferación de las HSC y disminuye la secreción de colágeno, siendo también eficaz en la fibrosis hepática experimental54. Debido a su buena tolerancia en humanos, la pentoxifilina es un buen candidato como posible antifibrótico hepático, aunque todavía no existen estudios clínicos que apoyen su uso. El amiloride, un inhibidor del intercambiador Na+/H+ que posee propiedades diuréticas, tiene efectos beneficiosos en la fibrosis cardíaca y en la fibrosis hepática experimental55. Sin embargo, su utilidad en la fibrosis hepática humana no ha sido todavía probada.

La utilización de compuestos que modulan la acción de sustancias vasoactivas es una estrategia prometedora en el tratamiento de la fibrosis hepática. Los fármacos que interfieren con la síntesis y acción de la angiotensina II (inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina y/o antagonistas de los receptores AT1) son de gran utilidad en el tratamiento de la fibrosis cardíaca y renal56. Recientes estudios experimentales señalan que estos fármacos podrían ser también eficaces en la fibrosis hepática57. Sin embargo, son necesarios estudios clínicos controlados para indicar su uso en pacientes con hepatopatías crónicas. Otra sustancia vasoactiva implicada en la patogenia de la fibrosis hepática es la endotelina. Así, el uso de antagonistas específicos del receptor ETA de la endotelina se ha demostrado eficaz en el modelo de fibrosis secundaria a obstrucción biliar en ratas58.

La modulación de la acción de citocinas que intervienen en la fibrogénesis hepática es una estrategia terapéutica que es objeto de una intensa investigación en la actualidad. Así, compuestos que bloquean la actividad biológica del TGF ß o la administración de HGF previenen el desarrollo de fibrosis hepática en animales de experimentación26,27,59. Sin embargo, el uso continuado de estos compuestos en humanos podría tener efectos secundarios importantes, en especial la aparición de procesos cancerosos. Un tratamiento que se ha ensayado en humanos con resultados prometedores es la administración prolongada de interferón- * . En pacientes con hepatitis crónica C, el tratamiento con interferón- * y ribavirina elimina de forma permanente la infección viral en más de un tercio de pacientes. En estos pacientes «respondedores», la curación de la infección viral se asocia a la mejoría de las lesiones histológicas, incluida la fibrosis16. Existen evidencias de que el efecto beneficioso de dicho tratamiento sobre la fibrosis hepática es independiente de la acción antiviral. Así, pacientes que han sido tratados de forma prolongada con interferón- * y rivabirina, y que no han curado la infección por el virus C, también presentan una mejoría de las lesiones fibróticas60. Se cree que este efecto es debido a que el interferón- * posee propiedades antifibróticas, al inhibir la activación de las HSC y disminuir la síntesis de colágeno23. Estos resultados hacen pensar que el tratamiento prolongado con dosis bajas de interferón- * (1-2 MU/día/3 veces por semana) en pacientes con hepatitis C crónica grave que no han respondido a la terapia antiviral podría ser útil para enlentecer el desarrollo de fibrosis. Otro tipo de interferón con mayor potencia antifibrogénica que está siendo evaluado en pacientes con hepatopatía crónica por virus C es el interferón- * 23. Sin embargo, existen limitaciones para el uso prolongado de estos compuestos, como son su elevado precio y sus frecuentes efectos secundarios.

Moduladores de la síntesis y/o degradación de colágeno

El uso de compuestos que inhiben de forma directa la síntesis de colágeno o favorecen su degradación es otra estrategia terapéutica a considerar en la fibrosis hepática. El tratamiento ideal es aquel que impide la síntesis excesiva de colágeno en el hígado dañado, pero que no interfiere con la síntesis fisiológica de colágeno en otros órganos. Los inhibidores de la prolil-4-hidroxilasa, una enzima que regula un paso clave en la síntesis de colágeno, tienen efectos beneficiosos en diversos modelos de fibrosis en ratas61. La halofuginona, un antifúngico que inhibe la síntesis de colágeno, es otro compuesto que atenúa la fibrosis experimental62. Por último, la utilización de sustancias que estimulan la actividad de las colagenasas, como el activador del plasminógeno o la administración intrahepática de colagenasas mediante la utilización de adenovirus, se asocia a la degradación del colágeno existente y, por tanto, podría ser útil en el tratamiento de la fibrosis hepática63,64. La utilidad de estos tratamientos en humanos, sin embargo, no ha sido evaluada.

Ácido ursodesoxicólico

Un fármaco con propiedades inmunomoduladoras con utilidad en las colestasis crónicas es el ácido ursodesoxicólico. Este compuesto tiene efectos beneficiosos en diversos tipos de hepatopatías, como la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante, la colestasis del embarazo, la esteatohepatitis no alcohólica o las hepatopatías tóxicas65. Sin embargo, su eficacia en la prevención de la progresión de la fibrosis hepática en estos pacientes es controvertida. Algunos estudios han demostrado que el uso continuado de ácido ursodesoxicólico (500 mg/día) en pacientes con cirrosis biliar primaria se asocia a una mejoría histológica, incluyendo una disminución de la fibrosis66. Sin embargo, este efecto beneficioso no se ha demostrado en otros estudios67. En pacientes que no mejoran con dicho fármaco, el uso concomitante de colchicina podría aumentar su efecto antifibrogénico48. Dado que el ácido ursodesoxicólico es un fármaco barato cuyo uso no se asocia a efectos secundarios, su indicación en el tratamiento de las colestasis crónicas está plenamente justificada.

Conclusión

Durante los últimos años se han realizado importantes avances en el conocimiento de la patogenia e historia natural de la fibrosis hepática. Estos avances han permitido el diseño de tratamientos con el objetivo de enlentecer o incluso revertir la progresión de la fibrosis en los pacientes con hepatopatías crónicas. Estos tratamientos están especialmente indicados en aquellos pacientes en los que la causa de la hepatopatía no puede ser eliminada. En los próximos años dispondremos de los resultados de varios estudios controlados multicéntricos que están evaluando la seguridad y la eficacia antifibrogénica de diversos fármacos como el interferón- * , la fosfatidilcolina o la interleucina-10 recombinante humana.

Bibliografía

1.Pinzani M. Liver fibrosis. Springer Semin Immunopathol 1999;21:475-90.
Medline
2.Friedman SL, Maher JJ, Bissell DM. Mechanisms and therapy of hepatic fibrosis: report of the AASLD Single Topic Basic Research Conference. Hepatology 2000;32:1403-8.
Medline
3.Pinzani M, Gentilini P. Biology of hepatic stellate cells and their possible relevance in the pathogenesis of portal hypertension in cirrhosis. Semin Liver Dis 1999;19:397-410.
Medline
4.Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury. J Biol Chem 2000;275:2247-50.
Medline
5.Bataller R, Brenner DA. Hepatic stellate cells as a target for the treatment of hepatic fibrosis. Semin Liver Dis 2001;21:437-51.
Medline
6.Saadeh S, Cammell G, Carey WD, Younossi Z, Barnes D, Easley K. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology 2001;33:196-200.
Medline
7.Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997;349:825-32.
Medline
8.Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001;357:1069-75.
Medline
9.Oh S, Afdhal NH. Hepatic fibrosis: are any of the serum markers useful? Curr Gastroenterol Rep 2001;3:12-8.
10.Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001; 345:41-52.
Medline
11.Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, Hoefs J, Gordon SC, Trepo C, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. International Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339:1493-9.
Medline
12.Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, McHutchiso.n, Albrecht J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2001:34:730-9.
13.Allory Y, Charlotte F, Benhamou Y, Opolon P, Le Charpentier Y, Poynard T. Impact of human immunodeficiency virus infection on the histological features of chronic hepatitis C: a case-control study. The MULTIVIRC group. Hum Pathol 2000;31:69-74.
Medline
14.Berenguer M, Prieto M, Rayon JM, Mora J, Pastor M, Ortiz V, et al. Natural history of clinically compensated hepatitis C virus-related graft cirrhosis after liver transplantation. Hepatology 2000;32(4Pt1): 852-8.
15.Berenguer M, Ferrell L, Watson J, Prieto M, Kim M, Rayon M, et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years. J Hepatol 2000;32:673-84.
Medline
16.Poynard T, McHutchison J, Davis GL, Esteban-Mur R, Goodman Z, Bedossa P, et al. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2000;32: 1131- 7.
Medline
17.Sobesky R, Mathurin P, Charlotte F, Moussalli J, Olivi M, Vidaud M, et al. Modeling the impact of interferon alfa treatment on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynamic view. Gastroenterology 1999;116: 378-86.
Medline
18.Friedman SL, Roll FJ, Boyles J, Bissell DM. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rat liver. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:8681-5.
Medline
19.Eng FJ, Friedman SL. Fibrogenesis I. New insights into hepatic stellate cell activation: the simple becomes complex. Am J Physiol 2000;279: G7-G11.
20.Friedman SL. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury. J Biol Chem 2000;275:2247-50.
Medline
21.Pinzani M, Gesualdo L, Sabbah GM, Abboud HE. Effects of platelet-derived growth factor and other polypeptide mitogens on DNA synthesis and growth of cultured rat liver fat-storing cells. Clin Invest 1989;84: 1786-93.
22.Bataller R, Ginès P, Nicolàs JM, Görbig MN, García-Ramallo E, Gasull X, et al. Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells. Gastroenterology 2000;118:1149-56.
Medline
23.Mallat A, Preaux AM, Blazejewski S, Rosenbaum J, Dhumeaux D, Mavier P. Interferon alfa and gamma inhibit proliferation and collagen synthesis of human Ito cells in culture. Hepatology 1995;21:1003-10.
Medline
24.Wells RG. Fibrogenesis. V. TGF-beta signaling pathways. Am J Physiol 2000;279:G845-580.
25.Okazaki I, Watanabe T, Hozawa S, Arai M, Maruyama K. Molecular mechanism of the reversibility of hepatic fibrosis: with special reference to the role of matrix metalloproteinases. J Gastroenterol Hepatol 2000;15: D26-D32.
Medline
26.George J, Roulot D, Koteliansky VE, Bissell DM. In vivo inhibition of rat stellate cell activation by soluble transforming growth factor beta type II receptor: a potential new therapy for hepatic fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:12719-24.
Medline
27.Qi Z, Atsuchi N, Ooshima A, Takeshita A, Ueno H. Blockade of type beta transforming growth factor signaling prevents liver fibrosis and dysfunction in the rat. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:2345-9.
Medline
28.Castilla A, Prieto J, Fausto N. Transforming growth factors beta 1 and alpha in chronic liver disease. Effects of interferon alfa therapy. N Engl J Med 1991;324:933-40.
Medline
29.Benyon RC, Iredale JP. Is liver fibrosis reversible? Gut 2000;46:443-6.
30.Arthur MJ. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. Am J Physiol 2000;279:G245-9.
31.Tsukamoto H, Lu SC. Current concepts in the pathogenesis of alcoholic liver injury. FASEB J 2001;15:1335-49.
Medline
32.Maher JJ, Zia S, Tzagarakis C. Acetaldehyde-induced stimulation of collagen synthesis and gene expression is dependent on conditions of cell culture: studies with rat lipocytes and fibroblasts. Alcohol Clin Exp Res 1994;18:403-9.
Medline
33.Svegliati-Baroni G, Ridolfi F, Di Sario A, Saccomanno S, Bendia E, Benedetti A, et al. Intracellular signaling pathways involved in acetaldehyde-induced collagen and fibronectin gene expression in human hepatic stellate cells. Hepatology 2001;33:1130-40.
Medline
34.Poli G. Pathogenesis of liver fibrosis: role of oxidative stress. Mol Aspects Med 2000;21:49-98.
Medline
35.Rockey DC. Hepatic fibrogenesis and hepatitis C. Semin Gastrointest Dis 2000;11:69-83.
Medline
36.Baroni GS, Pastorelli A, Manzin A, Benedetti A, Marucci L, Solforosi L, et al. Hepatic stellate cell activation and liver fibrosis are associated with necroinflammatory injury and Th1-like response in chronic hepatitis C. Liver 1999;19:212-9.
Medline
37.Bataller R, Viñas O, Ginès P, Sancho-Bru P, Görbig MN, Arroyo V, et al. Activated human stellate cells express the cell machinery required for antigen presentation and modulate the proliferation of allogenic lymphocytes. Hepatology 2000;32:314A.
38.Powell EE, Edwards-Smith CJ, Hay JL. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology 2000; 31: 828-33.
Medline
39.Bonis PA, Friedman SL, Kaplan MM. Is liver fibrosis reversible? N Engl J Med 2001;344:452-4.
40.Iredale JP, Benyon RC, Pickering J, McCullen M, Northrop M, Pawley S, et al. Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver fibrosis. Hepatic stellate cell apoptosis and reduced hepatic expression of metalloproteinase inhibitors. J Clin Invest 1998;102:538-49.
Medline
41.Suzuki Y, Kumada H, Ikeda K, Chayama K, Arase Y, Saitoh S, et al. Histological changes in liver biopsies after one year of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B infection. J Hepatol 1999;30:743-8.
Medline
42.Parés A, Caballería J, Bruguera M, Torres M, Rodés J. Histological course of alcoholic hepatitis. Influence of abstinence, sex and extent of hepatic damage. J Hepatol 1986;2:33-42.
Medline
43.Hammel P, Couvelard A, O'Toole D, Ratouis A, Sauvanet A, Flejou JF, et al. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct. N Engl J Med 2001;344:418-23.
Medline
44.Dufour JF, DeLellis R, Kaplan MM. Reversibility of hepatic fibrosis in autoimmune hepatitis. Ann Intern Med 1997;127:981-5.
Medline
45.Mathurin P, Duchatelle V, Ramond MJ, Degott C, Bedossa P, Erlinger S, et al. Survival and prognostic factors in patients with severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone. Gastroenterology 1996;110:1847-53.
Medline
46.Kershenobich D, Vargas F, Garcia-Tsao G, Pérez Tamayo R, Gent M, Rojkind M. Colchicine in the treatment of cirrhosis of the liver. N Engl J Med 1988;318:1709-13.
Medline
47.Rambaldi A, Gluud C. Colchicine for alcoholic and non-alcoholic liver fibrosis or cirrhosis. Liver 2001;21:129-36.
Medline
48.Poupon RE, Huet PM, Poupon R, Bonnand AM, Nhieu JT, Zafrani ES. A randomized trial comparing colchicine and ursodeoxycholic acid combination to ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Study Group. Hepatology 1996;24:1098-103.
Medline
49.Keiding S, Badsberg JH, Becker U, Bentsen KD, Bonnevie O, Caballería J, et al. The prognosis of patients with alcoholic liver disease. An international randomized, placebo-controlled trial on the effect of malotilate on survival. J Hepatol 1994;20:454-60.
Medline
50.Nelson DR, Lauwers GY, Lau JY, Davis GL. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders. Gastroenterology 2000;118:655-60.
Medline
51.Parés A, Planas R, Torres M, Caballería J, Viver JM, Acero D, et al. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol 1998;28:615-21.
Medline
52.Mato JM, Cámara J, Fernández de Paz J, Caballería L, Coll S, Caballero A, et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol 1999;30:1081-9.
Medline
53.Ma X, Zhao J, Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine attenuates non-alcoholic hepatic fibrosis and accelerates its regression. J Hepatol 1996; 24:604-13.
Medline
54.Windmeier C, Gressner AM. Pharmacological aspects of pentoxifylline with emphasis on its inhibitory actions on hepatic fibrogenesis. Gen Pharmacol 1997;29:181-96.
Medline
55.Benedetti A, Di Sario A, Casini A, Ridolfi F, Bendia E, Pigini P, et al. Inhibition of the NA (+)/H (+) exchanger reduces rat hepatic stellate cell activity and liver fibrosis: an in vitro and in vivo study. Gastroenterology 2001;120:545-56.
Medline
56.Matsusaka T, Katori H, Homma T, Ichikawa I. Mechanism of cardiac fibrosis by angiotensin. New insight revealed by genetic engineering. Trends Cardiovasc Med 1999;9:180-4.
Medline
57.Jonsson JR, Clouston AD, Ando Y, Keleman L, Horn MJ, Adamson MD, et al. Angiotensin converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat liver fibrosis. Gastroenterology 2001;121:148-55.
Medline
58.Cho JJ, Hocher B, Herbst H, Ruehl M, Hahn EG, Riecken EO, et al. An oral endothelin-A receptor antagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis. Gastroenterology 2000;118:1169-78.
Medline
59.Ueki T, Kaneda Y, Tsutsui H, Nakanishi K, Sawa Y, Morishita R, et al. Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats. Nat Med 1999;5:226-30.
Medline
60.Poynard T, Moussali J, Ratziu V, Regimbeau C, Opolon P. Effects of interferon therapy in «non responder» patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1999; 31(Supl 1):178-83.
Medline
61.Bickel M, Baringhaus KH, Gerl M. Selective inhibition of hepatic collagen accumulation in experimental liver fibrosis in rats by a new prolyl 4-hydroxylase inhibitor. Hepatology 1998;28:404-11.
Medline
62.Bruck R, Genina O, Aeed H, Alexiev R, Nagler A, Avni Y, et al. Halofuginone to prevent and treat thioacetamide-induced liver fibrosis in rats. Hepatology 2001;33:379-86.
Medline
63.Salgado S, García J, Vera J, Siller F, Bueno M, Miranda A, et al. Liver cirrhosis is reverted by urokinase-type plasminogen activator gene therapy. Mol Ther 2000;2:545-51.
Medline
64.Limuro Y, Nishio T, Morimoto T. Delivery of matrix metalloproteinase-1 attenuates established liver fibrosis in the rat. J Clin Invest 2001 (en prensa).
65.Neuberger J. URSO –panacea or placebo? Hepatology 2000;31:1027-8.
66.Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;32:1196-9.
Medline
67.Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomised controlled trials of ursodeoxycholic-acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Lancet 1999;354:1053-60.
Medline