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Polimorfismo 192 del gen de la paraoxonasa 1, actividad física y lipoproteínas de alta densidad en la mujer

Paraoxonase 1 gene 192 polymorphism, physical activity and lipoprotein in women

Josep Maria Manresa a, Marta Tomás a, Esther Ribes b, Maria Pi-Figueras c, Ana Aguilera c, Mariano Sentí d, Jaume Marrugat e

a Unidad de Lípidos y Epidemiología Cardiovascular. Institut Municipal d'Investigació Mèdica. Barcelona.
b Servicio de Farmacia. Hospital del Mar. Barcelona.
c Institut d'Atenció Geriàtrica i Sociosanitària. Barcelona.
d Departament de Ciències Experimentals i de la Vida. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona.
e Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.

Palabras Clave

Paraoxonasa. Actividad física. Enfermedad coronaria. Lipoproteínas. Colesterol HDL.

Keywords

Paraoxonase. Exercise. Coronary Disease. Lipoproteins. HDL-cholesterol.

Resumen

Fundamento y objetivo: La práctica de ejercicio físico regular se asocia a un aumento del colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad (cHDL), cuyo efecto antioxidante y protector frente a la enfermedad coronaria es bien conocido. La paraoxonasa 1 (PON1) es una enzima relacionada con la actividad antioxidante de la HDL. Se han descrito varios polimorfismos en el gen PON1, uno de ellos situado en el locus 192 (PON1-192) y que comprende los alelos Q (baja actividad de PON1) y R (alta actividad de PON1). El objetivo de este estudio ha sido determinar si existe un efecto de la actividad física en el perfil lipídico distinto en función del genotipo PON1-192 en mujeres. Pacientes y método: Formaron parte de este estudio de cohorte retrospectiva 651 mujeres participantes en un estudio transversal de factores de riesgo. Se analizaron las características antropométricas, lípidos y lipoproteínas séricos, presión arterial, genotipos del polimorfismo PON1-192, menopausia, y se utilizó el cuestionario de la actividad física en el tiempo libre de Minnesota para valorar la cantidad de ejercicio físico realizado diariamente durante el último año. Resultados: Las participantes en el estudio se clasificaron en 3 categorías correspondientes a los terciles de la cantidad de ejercicio físico realizado. Si bien no se hallaron diferencias de los parámetros lipídicos en la muestra global del estudio, se observó una tendencia lineal creciente de los valores de cHDL y decreciente para el cociente log triglicéridos/cHDL al aumentar la actividad física en mujeres homocigotas RR. Un análisis posterior en subgrupos reveló que las asociaciones de un incremento del cHDL y de un decremento del cociente log triglicéridos/cHDL con una mayor práctica de actividad física eran exclusivas de mujeres no menopáusicas y homocigotas RR. Conclusiones: Este hallazgo indica que el polimorfismo 192 de la PON1 podría modular el efecto de la actividad física en la concentración de cHDL y el catabolismo de las partículas ricas en triglicéridos en mujeres en edad fértil.

Abstract

Background and objective: Regular physical activity is associated with an increase in high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), whose antioxidant and protective effect for coronary artery disease is well known. Paraoxonase-1 (PON1) is an enzyme related with the antioxidant activity of HDL. The PON1 gene has several genetic polymorphisms; one of them locates in codon 192, whose alleles Q and R are associated with low and high PON1-activity, respectively. The objective of this study was to determine whether physical activity has different effects on the lipid profile in women depending on the PON1-192 genotype. Patients and method: Six hundred and fifty-one women from a cross-sectional risk-factor study were included in this retrospective cohort study. We analyzed anthropometrical characteristics, serum lipids and lipoproteins, blood pressure, PON1-192 genotypes and menopause. We used the Minnesota Leisure Time Physical Activity Questionnaire to assess the daily physical activity in the previous year. Results: Women included in the study were classified into three categories by tertiles of daily physical activity. Although no differences in the lipidic parameters were found, we observed an increasing trend in HDL-C concentration and a decreasing trend in log-triglyceride-to-HDL-cholesterol ratio with increasing physical activity in RR homozygous women. In subgroup analyses, we observed that the association of high physical activity and increased HDL-C concentration or decreased log-triglyceride-to-HDL-cholesterol ratio were exclusive for RR homozygous non-menopausal women. Conclusions: The results of this study suggest that PON1-192 polymorphism could modulate the effect of physical activity on HDL-C concentration and on triglyceride-rich lipoprotein catabolism in non-menopausal women.

Artículo

La prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular en España es elevada1. Sin embargo, la incidencia y morbimortalidad por cardiopatía isquémica son inferiores a las esperadas respecto a los países anglosajones2, aunque es la principal causa de muerte en España: un 11,9% en varones y el 10,0% en mujeres, en 19983. Hace unos 40 años, en el estudio de Framingham ya se estableció la relación entre los factores de riesgo car diovascular y la incidencia de cardiopatía isquémica4. En varios estudios y ensayos clínicos ha quedado demostrado que, con la modificación de los factores de riesgo cardiovascular, se puede disminuir la morbimortalidad de la enfermedad coronaria5. El fenotipo lipídico está determinado por la interacción entre los factores de riesgo ambientales (estilos de vida) y las características genéticas individuales. Varios estudios han demostrado que la actividad física aumenta el colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad (cHDL)5 y mejora el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, representado por la razón logaritmo (log) de triglicéridos/cHDL6-8, y por lo tanto puede disminuir el riesgo de enfermedad coronaria9,10.

La identificación de factores que limitan la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) posee gran interés en la actualidad y, en este sentido, la HDL ha demostrado tener un potencial antioxidante9 por mecanismos no del todo conocidos.

La capacidad antioxidante de la HDL se atribuye mayoritariamente a la paraoxonasa (PON1), una enzima estrechamente ligada a aquélla y que aparentemente protege de la oxidación a las LDL previniendo o limitando la acumulación de productos de oxidación lipídica11. Se han descrito varios polimorfismos genéticos en el gen PON1, uno de los cuales corresponde al residuo 192 (PON1-192) y comprende una isoforma Q de baja actividad con respecto al paraoxón y una isoforma R de alta actividad12. Algunos estudios han demostrado una relación entre el polimorfismo PON1-192 y las concentraciones plasmáticas de diferentes lipoproteínas13. En particular, en nuestro medio se ha descrito una concentración de colesterol de las LDL (cLDL) en los genotipos QQ y QR mayor que en el RR, especialmente en mujeres menopáusicas. El polimorfismo PON1-192 también se ha asociado a diferencias de la concentración de cHDL, cLDL y triglicéridos en poblaciones relativamente homogéneas genéticamente, como la Hutterite, en Canadá14.

Si bien se ha descrito que el polimorfismo PON1-192 modula la relación de la práctica de ejercicio físico con los lípidos y lipoproteínas en varones15, no existen estudios similares en mujeres.

En este sentido, el objetivo de este estudio ha sido determinar si el efecto de la actividad física en el perfil lipídico en función del polimorfismo PON1-192 de la PON1, previamente descrito en varones, se observa también en mujeres.

Pacientes y método

En este estudio de cohorte retrospectiva, anidado en un estudio transversal de factores de riesgo, se analizaron las características fenotípicas lipídicas en 910 mujeres y genotípicas en las 651 de ellas con muestra de ADN disponible. Se consideró cohorte retrospectiva porque el factor genético es invariable y la actividad física se refirió al año anterior al examen, y la concentración sérica de lípidos y lipoproteínas se consideró relacionada con ambos. El estudio transversal originario se realizó en 1995 en la provincia de Gerona y se incluyó a 1.748 participantes de 25 a 74 años seleccionados aleatoriamente, de los que 910 mujeres aceptaron participar en el estudio y firmaron un consentimiento informado. La tasa de participación fue del 72%1.

Se utilizaron métodos estandarizados para todas las medidas que se incluyeron: antropométricas, lípidos séricos, presión arterial, genotipificación de los alelos Q y R del polimorfismo PON1-192, menopausia y actividad física. El colesterol total, los triglicéridos y el cHDL se analizaron mediante métodos enzimáticos (Roche Diagnostica, Suiza). El cLDL se calculó mediante la fórmula de Friedewald et al16. La genotipificación se efectuó por amplificación con reacción en cadena de la polimerasa seguida de digestión con enzima de restricción AlwI17. La actividad física se analizó mediante el Minnesota Leisure Time Physical Activity Questionnaire, validado para su uso en mujeres españolas18. Este cuestionario permite obtener el total de kilocalorías gastadas en actividad física en el último año y en diversas actividades físicas según su intensidad.

Análisis estadístico

Para el análisis de la actividad física se agrupó a las participantes según el tercil de gasto calórico.

Las variables categóricas se describen como porcentajes y las continuas como media (desviación estándar) o como mediana (primer y tercer cuartiles) en caso de que no siguieran una distribución normal.

Puesto que el alelo R parece ser el más modificable en su relación con determinados fenotipos por factores ambientales19,20, para la comparación de genotipos las participantes en el presente estudio se clasificaron según fueran portadoras del alelo Q u homocigotas RR. En la comparación de variables categóricas entre los dos genotipos considerados y entre los terciles de actividad física se utilizó la prueba de la *2 ; para las variables continuas, la prueba de la t de Student o la de la U de Mann-Whitney, o el análisis de la varianza o la prueba de Kruskall-Wallis, según la distribución de cada variable, respectivamente.

Resultados

De las 910 mujeres participantes, se obtuvieron datos genéticos en 651 de las que se disponía de una cantidad suficiente de ADN para la genotipificación. En la tabla 1 se muestran las características basales de las participantes. No hubo diferencias en las características básicas de las mujeres con y sin muestra de ADN.

En la tabla 2 se presentan las características de las participantes por terciles de gasto energético medio diario en actividad física. Las mujeres menos activas eran de mayor edad y tenían mayor índice de masa corporal que las muy activas.

En la tabla 3 se muestran las características lipídicas y los factores de riesgo cardiovascular por genotipo del polimorfismo PON1-192 y por tercil de actividad física, con los valores de 100 y 216 kcal/día como puntos de corte. El incremento de gasto calórico en actividad física se asoció a una tendencia lineal creciente de los valores de cHDL y decreciente para el parámetro de metabolismo lipídico log de triglicéridos/cHDL en el grupo de homocigotas RR, así como a una tendencia lineal decreciente del índice de masa corporal sólo para el grupo de portadoras del alelo Q.

Al estratificar a las participantes en función de su estado menopáusico, la asociación positiva del cHDL y la asociación negativa de la razón log de triglicéridos/ cHDL con el grado de actividad física en homocigotas RR se observaron exclusivamente en mujeres no menopáusicas (tabla 4). Los resultados fueron similares tras la exclusión de las mujeres con tratamiento hormonal sustitutivo (n = 38), con fármacos hipolipemiantes (n = 44) o diabéticas (n = 102).

Discusión

Este estudio tiene una base poblacional sólida, ya que procede de un estudio transversal representativo de la población de Gerona. Se trata de un diseño de cohorte retrospectiva debido a la naturaleza inmutable de la exposición genética cuyo efecto en el fenotipo y su interacción con un factor ambiental en un estudio transversal se estudia.

Los resultados del presente estudio indican que el fenotipo lipoproteínico compuesto por el cHDL y la razón log de triglicéridos/cHDL varían significativamente según el gasto calórico en actividad física sólo en mujeres no menopáusicas portadoras del genotipo RR del polimorfismo PON1-192. En particular, la concentración de cHDL en mujeres RR sedentarias fue la más baja de todos los subgrupos analizados y, en cambio, la más elevada en mujeres RR muy activas, quienes a la vez presentaban el valor de la razón log de triglicéridos/cHDL más beneficioso de todos los subgrupos. Estos resultados no variaron tras la exclusión de las mujeres que seguían tratamiento hormonal sustitutivo, con fármacos hipolipemiantes o presentaban diabetes mellitus, factores que influyen en el metabolismo lipídico. Este hallazgo indicaría que la actividad física tiene un efecto beneficioso en el perfil lipídico dentro de unos límites de edad u hormonales en las mujeres, probablemente relacionados con la menopausia, y en función del genotipo de la PON1.

Previamente, y de forma similar, se ha observado que una mayor actividad física se relaciona con un incremento del cHDL y una disminución tanto de los triglicéridos como de la razón log de triglicéridos/cHDL en varones portadores del alelo R15.

Los determinantes de la concentración de cHDL son numerosos e incluyen aspectos genéticos como la presencia de variantes genéticas en el gen de la proteína transmembrana ABCA1, causa de la salida de colesterol del tejido periférico para pasar a formar parte de la partícula HDL21, así como factores ambientales como el consumo de alcohol22, tabaco23 y la propia actividad física, esta última sobre todo en varones15. Es altamente probable que otros factores aún no estudiados contribuyan también a modificar las concentraciones plasmáticas de esta partícula lipoproteínica.

El efecto de diversos factores ambientales en el cHDL y su dependencia del polimorfismo PON1-192 se han estudiado en varias ocasiones. Concretamente, el consumo elevado de ácido oleico se ha asociado a valores incrementados de cHDL o de actividad PON1 en varones sólo si éstos eran portadores del alelo R20. Asimismo se han descrito diferencias del perfil lipídico entre mujeres menopáusicas y mujeres en edad fértil en función del polimorfismo PON1-19213. Además, el efecto de la actividad física en otros fenotipos, como la actividad de la enzima PON1, depende al parecer del polimorfismo PON1-192. En este sentido, en un estudio de intervención realizado en voluntarios sanos, una actividad física intensa se siguió de una disminución de la actividad PON1 a las 2 h y de una recuperación a sus valores basales a las 24 h en portadores del alelo R sólo si habían sido previamente entrenados24. Estos hallazgos son coherentes con la hipótesis de que el alelo R es más susceptible que el Q a la influencia de ciertos factores ambientales.

En concordancia con la hipótesis mencionada, los resultados del presente estudio indican que el efecto beneficioso de la práctica de ejercicio físico en la concentración de cHDL y el catabolismo de las partículas ricas en triglicéridos es particularmente evidente en mujeres homocigotas RR. Asimismo, se infiere que el mayor beneficio se obtiene en mujeres en edad fértil, lo que apunta a la intervención de otros factores, por el momento desconocidos, en la relación del polimorfismo PON1-192 del gen PON1, la actividad física y el cHDL o la razón log de triglicéridos/cHDL. Cabe suponer, no obstante, la influencia de factores hormonales en dicha relación. Según observaciones previas, el efecto modulador del polimorfismo PON1-192 en la relación de la actividad física con la concentración de cHDL sería algo más potente en varones, ya que se ha descrito en heterocigotos y homocigotos para el alelo R15, mientras que en el presente estudio dicho efecto es evidente solamente en mujeres homocigotas para el alelo R. De manera similar, se ha descrito con anterioridad una interacción entre el polimorfismo PON1-192 y la menopausia en el perfil lipídico, caracterizada por concentraciones significativamente inferiores de colesterol total y cLDL en mujeres premenopáusicas que en las posmenopáusicas, solamente en las portadoras del alelo Q13.

La PON1 está estrechamente ligada a la HDL y su actividad antioxidante puede verse reducida cuando la enzima es oxidada25. La actividad física podría tener un efecto beneficioso en el cHDL mediante una acción antioxidante y a través de su influencia en el metabolismo lipídico. La actividad física promueve la expresión de ciertos antioxidantes endógenos, entre los cuales podría encontrarse la PON1, o al menos la PON1 se protegería de la oxidación gracias a ellos26. En el primer caso, podría existir un desquilibrio de ligamiento entre el PON1-192 y otro polimorfismo en una zona reguladora del gen que se activaría en respuesta al estrés oxidativo ocasionado por la actividad física, similar a lo que sucede con PON1 (-162) y la interleucina 627,28. En el segundo caso, los antioxidantes contribuirían a evitar la oxidación de la PON1 y su lipoproteína asociada, la HDL, de manera que la cantidad de ésta no se vería reducida debido a la eliminación immunológica de las HDL oxidadas29. Sin embargo, esta contribución dependería de la isoforma del polimorfismo 192 presente, en nuestro caso más intensa en la R.

A pesar de que el número de mujeres homocigotas RR era reducido, la tendencia lineal alcanzó significación estadística. En el resto, las comparaciones fueron claramente no significativas. Por otra parte, el número de mujeres de cada tercil de actividad física era bastante homogéneo, lo que evita el riesgo de la influencia de algún subgrupo en particular en la estimación de la linealidad.

El hallazgo de este estudio apoya la idea de que en el futuro será posible establecer conjuntos de genotipos protectores y de riesgo que permitirán prevenir más efectivamente las enfermedades cardiovasculares.

En resumen, los resultados de este análisis indican que las mujeres en edad fértil homocigotas para el alelo R del polimorfismo PON1-192 responden mejor a la actividad física que las portadoras del alelo Q, especialmente en lo que concierne a la concentración de cHDL y la razón log de triglicéridos/cHDL.

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