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Recomendaciones sobre la atención multidisciplinaria del paciente con glioma maligno

Recommedations on the multidisciplinary management in patients with malignant glioma

Francesc Graus a, Miguel Cerdá b, José Piquer c, Gaspar Reynés d, Manuel Santos e

a Servicio de Neurología. Hospital Clínic. Universitat de Barcelona. Barcelona.
b Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario. Valencia.
c Servicio de Neurocirugía. Hospital de la Ribera. Alzira.
d Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario La Fe. Valencia.
e Servicio de Oncología Radioterapia. M.D. Anderson. Madrid.

Palabras Clave

Glioma maligno. Glioblastoma. Astrocitoma. Oligodendroglioma.

Keywords

Malignant glioma. Glioblastoma. Astrocytoma. Oligodendroglioma.

Artículo

Recibido el 18-12-2000; aceptado para su publicación el 21-12-2000

Con el término genérico de «glioma maligno» se incluye una serie de tumores, glioblastoma multiforme (GBM), astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (OA), que tienen en común su origen glial, la localización predominante supratentorial, la alta capacidad de infiltrar el tejido cerebral circundante, y la imposibilidad de ser curados, en la mayoría de casos, con los tratamientos actuales que, hasta hace poco tiempo, eran los mismos para todos ellos. El GBM es el tumor más frecuente y el más agresivo con una sobrevida media de 10-12 meses, mientras que el AA y OA suelen aparecer en edades más tempranas, menos de 50 años, y tener una sobrevida media de alrededor de 24 meses. La incidencia de los gliomas malignos es de 3,8 casos por 100.000 habitante/año1. Por causas poco claras su incidencia parece haber aumentado sobre todo en la población mayor de 65 años2.

En junio de 2000 se celebró en Barcelona bajo los auspicios de la European School of Oncology una Reunión de Consenso sobre el tratamiento de los pacientes con glioma maligno que reunió a profesionales de las distintas especialidades involucradas en el diagnóstico y tratamiento de estos tumores. El presente documento, elaborado por los organizadores de la Reunión, recoge las recomendaciones sobre los principales puntos clave en el diagnóstico y tratamien to de los gliomas malignos con la finalidad de dar unas pautas de actuación para todos los especialistas que coinciden en el tratamiento de los pacientes con glioma maligno.

Atención multidisciplinaria de los pacientes con glioma maligno

Es aún frecuente que los distintos especialistas de un mismo hospital que tratan pacientes con glioma maligno tengan consideraciones muy diferentes de cuál es el tratamiento más adecuado y qué esperan del mismo, no mantengan reuniones periódicas aunque tengan a su cargo el mismo paciente, y que no hayan elaborado protocolos de tratamiento de forma conjunta. El tratamiento de los tumores cerebrales debe ser entendido como una actividad multidisciplinaria que requiere el trabajo coordinado de diferentes especialistas y que aborde de forma integral todas las necesidades del paciente. Un paso imprescindible para el correcto tratamiento de los gliomas malignos es el establecimiento en cualquier hospital que quiera tratar estos enfermos de equipos formados por especialistas en anatomía patológica, neurocirugía, neurología, neurorradiología, oncología médica y radioterapia con formación específica en tumores cerebrales y vocación común de atender todos los aspectos de la enfermedad, desde el diseño de protocolos a coordinar las visitas de los diversos especialistas en beneficio del paciente.

Una misión fundamental de estos equipos es establecer un «lenguaje común» y unas pautas de actuación estándar basadas en lo posible en información obtenida de estudios aleatorizados que determinen qué tratamiento o actitud médica es la más adecuada. En los apartados que se exponen a continuación se resumen las pautas que creemos deberían ser las habituales en el tratamiento del paciente con glioma maligno.

Tratamiento sintomático

Los síntomas que presenta el paciente con un glioma maligno pueden ser causados por destrucción directa del tejido nervioso por el tumor o como efecto del edema vasogénico causado por el mismo. La dexametasona es un fármaco eficaz en el control del edema y de los síntomas derivados del mismo. La administración oral es la recomendada siempre que sea posible. La dosis varía y siempre ha de ajustarse a la respuesta clínica. En un estudio en metástasis cerebrales se observó que una dosis inicial de 4 mg/día de dexametasona era igual de efectiva que la mas usada de 16 mg/día y tenía menos efectos secundarios3. La pauta de dexametasona ha de ajustarse a la mínima suficiente, ya que así se reducirá la toxicidad.

Las crisis epilépticas aparecen en un 10-20% de los pacientes con glioma maligno y son una causa importante de afección neurológica. Diversos estudios no han demostrado que el uso profiláctico de antiepilépticos prevenga la aparición de las crisis, por lo que el tratamiento rutinario de estos pacientes que no las han sufrido no está indicado4. Además, los antiepilépticos pueden causar efectos secundarios, algunos de ellos graves, sobre todo si se asocian al tratamiento con radioterapia. Cuando el paciente tiene crisis, ningún antiepiléptico ha sido superior, pero en el caso de que el paciente reciba quimioterapia ha de valorarse que el antiepiléptico no altere las concentraciones del antineoplásico. Las concentraciones de los fármacos comúnmente usados en el tratamiento de los gliomas malignos como las nitrosureas o la temozolomida no suelen alterarse de forma significativa con el uso concomitante de antiepilépticos. Igualmente, ha de considerarse la posibilidad que el tratamiento antineoplásico pueda alterar los valores de antiepilépticos. En estos casos la determinación periódica de los mismos puede evitar efectos indeseables por infra o sobredosificación5.

Los pacientes con glioma maligno presentan alteraciones de la coagulación, aún poco definidas, que los hacen propensos a padecer tromboembolia venosa independientemente del efecto de la inmovilización en el postoperatorio inmediato. Aunque el tratamiento anticoagulante podría facilitar la hemorragia intratumoral, su uso está indicado y es la primera opción terapéutica en caso de tromboembolia a excepción de circunstancias especiales como cirugía reciente (menos de 15 días) o contraindicaciones generales de anticoagulación6.

Cirugía

La cirugía cumple dos misiones fundamentales en el tratamiento de los pacientes con gliomas malignos. Permite establecer su diagnóstico y el grado de malignidad del glioma y representa el primer acto terapéutico al eliminar masa tumoral. Actualmente, no hay ningún otro procedimiento médico que sea superior a la cirugía en establecer el diagnóstico y grado del glioma. Sólo en casos excepcionales (imposibilidad técnica de hacer una biopsia, mal estado general del paciente) debería procederse a tratar un tumor cerebral sugestivo de glioma maligno sin un diagnóstico histológico. Si esta posibilidad se contempla, sería recomendable confirmar el diagnóstico de sospecha con más de una prueba como por ejemplo una resonancia magnética (RM) y un SPECT con talio o una RM espectroscópica.

El impacto en la sobrevida de la cirugía radical de los gliomas malignos es controvertido y no hay ningún estudio definitivo que lo apoye7. Esto, junto con el mal pronóstico de estos tumores, ha conllevado a realizar biopsias diagnósticas en casos donde se podía contemplar una exéresis más amplia del tumor. Sin embargo, creemos que la mejor forma de tratar un glioma cerebral es su extirpación completa. Esta actitud conlleva para el paciente una mayor probabilidad de mejoría clínica8 y otorga un período adicional de tiempo para poder hacerse otros tratamientos. No obstante, si la extirpación completa se prevé imposible es preferible hacer una biopsia mas que una exéresis parcial que suele comportar una mayor tasa de complicaciones.

Uno de los grandes problemas a la hora de conseguir una resección completa ha sido la precisión en la localización y extensión intraoperatoria de las lesiones. En la actualidad, con el sistema de neuronavegación se puede acceder con precisión milimétrica hasta el lugar del tumor, por un camino previamente planificado, pudiendo además dar a conocer interactivamente su situación y las relaciones con estructuras de importancia funcional. Las ventajas de esta tecnología no tendrían sentido si a la hora de operar no aplicamos los principios de microcirugía y navegación aracnoidea basados en la apertura de los planos aracnoideos existentes entre los surcos, fisuras y cisternas, minimizando la retracción cerebral y disecando de forma precisa los límites de la tumoración. De esta forma, se puede reducir el porcentaje de cirugías parciales o subtotales obtenido con técnicas más convencionales con una mínima morbimortalidad.

Diagnóstico histológico

La clasificación precisa de los gliomas es fundamental para establecer un lenguaje común que permita la comunicación entre los profesionales implicados en el tratamiento clínico y en la investigación de estos tumores. A pesar de lo obvia que pueda parecer esta afirmación, no es ni mucho menos un hecho habitual en nuestros hospitales que los clínicos y patólogos del ámbito neurooncológico hayan consensuado la clasificación histológica y el sistema de gradación de los gliomas. Las diferentes clasificaciones (tabla 1) son aparentemente muy similares entre sí, pero se diferencian por detalles morfológicos muy sutiles que, sin embargo, tienen una notable repercusión pronóstica y terapéutica sobre el enfermo. Para ello, es condición indispensable que cualquiera que sea el sistema elegido, éste figure en cada uno de los informes diagnósticos individuales y, por supuesto, en todas las publicaciones basadas en los mismos. Las recomendaciones básicas para el diagnóstico y gradación de los gliomas malignos se resumen en la tabla 2.

Tratamiento poscirugía

¿Qué pacientes deben ser tratados?

El tratamiento de los gliomas malignos dista de ser óptimo y el tumor progresa indefectiblemente en la mayoría de pacientes. Además, el estado neurológico inicial no siempre mejora con el tratamiento propuesto. Por todo ello, en la mayoría de centros no todos los pacientes son tratados después del diagnóstico. No existen unas pautas claras universalmente aceptadas sobre qué pacientes no deberían ser tratados. Probablemente, la decisión debe basarse en los factores pronóstico pretratamiento que de forma repetida se han identificado en diversos estudios como variables independientes y predictoras de sobrevida14 (tabla 3). Con este fundamento, en los pacientes con peor pronóstico y esperanza media de vida inferior a 5 meses, a pesar del tratamiento se podría considerar la abstención terapéutica. Actualmente está abierto en Francia un estudio aleatorizado para valorar si en estos casos el tratamiento con radioterapia poscirugía es mejor que el mejor tratamiento sintomático.

Radioterapia

La radioterapia es el procedimiento terapéutico que inicialmente y de forma repetida en diversos estudios ha demostrado su efectividad, aunque modesta, en el control del glioma maligno. El tratamiento estándar es la administración de una fracción diaria situada entre 1,8 y 2,0 Gy hasta alcanzar una dosis total de 60 Gy. El campo a irradiar es limitado, abarcando el volumen tumoral más un área de unos 2 cm alrededor del tumor. El tratamiento debe iniciarse entre la segunda y tercera semanas después de la cirugía, particularmente en aquellos pacientes con tumor residual después de la cirugía.

Los resultados de la radioterapia se han intentado mejorar usando fraccionamientos distintos, técnicas estereotáxicas (braquiterapia y radiocirugía) y radioterapia conformacional. Actualmente, ninguna de estas estrategias ha demostrado ser superior de forma global al tratamiento convencional. Sin embargo, varias de ellas están en proceso de evaluación en estudios aleatorizados y es probable que en el futuro se conviertan en el tratamiento de elección, en al menos algún subgrupo de pacientes (p. ej. el uso de radiocirugía en pacientes con GBM de tamaño inferior a 3 cm de diámetro), u ofrezcan una mayor seguridad al delimitar mejor el campo a irradiar (radioterapia conformacional) (tabla 4). Otros tratamientos que usan otras fuentes de energía, como la terapia con neutrones captados por compuesto de boro, tampoco parecen ofrecer mejores expectativas, aunque están aún en fase experimental22.

 

Quimioterapia

Actualmente, para poder analizar la utilidad y las indicaciones de la quimioterapia en los gliomas malignos es imprescindible diferenciar las diversas histologías (GBM, AA, OA) que tal vez reflejan tumores biológicamente distintos, con historias naturales distintas y diferentes posibilidades de respuesta a la quimioterapia.

Los OA y los gliomas mixtos son tumores que presentan alteraciones genéticas peculiares que les confieren una mayor sensibilidad a la quimioterapia23. Actualmente se están llevando a cabo ensayos aleatorizados para confirmar que el tratamiento con la pauta PCV (procarbazina, CCNU, vincristina) administrada después de la cirugía y la radioterapia es más eficaz que el tratamiento estándar con radioterapia sola. Hasta que el resultado de dichos trabajos no sea publicado, parece razonable ofrecer esta pauta de quimioterapia a todos los pacientes con diagnóstico inicial de OA basándose en la eficacia de este tratamiento en los OA recidi vados24.

Los AA presentan un comportamiento clínico variable y la utilidad de la quimioterapia ha sido valorada en series en las que también se incluían GBM. El beneficio de la quimioterapia (pauta PCV, BCNU) no se ha demostrado en todos los estudios aleatorizados25,26. En función de los resultados obtenidos en estudios sobre AA recidivados27, se está llevando a cabo un ensayo que despues de cirugía y radioterapia comparara de forma aleatorizada la administración de tres grupos diferentes de quimioterapia: BCNU, temozolomida y BCNU + temozolomida después de radioterapia. A la espera de estos resultados estaría indicado ofrecer a los pacientes con diagnóstico inicial de AA tratamiento adyuvante con quimioterapia (BCNU o temozolomida), considerando los resultados positivos de alguno de los estudios aleatorizados y la información derivada de los AA tratados en situación de recidiva.

El GBM es el glioma maligno más frecuente y de peor evolución. Ningún estudio ha demostrado de forma concluyente que la adición de cualquier tipo de quimioterapia a cirugía y radioterapia tenga un impacto claro en la sobrevida media, si bien es probable que el porcentaje de supervivientes a más de 2 años sea más alto en el grupo tratado con quimioterapia (BCNU). En un metaanálisis que recogía los datos de 16 ensayos aleatorizados previos e incluía información sobre más de 3.000 pacientes con glioma maligno (más del 80% eran GBM) se concluyó que la quimioterapia (generalmente BCNU), usada de forma complementaria tras la cirugía y junto con la radioterapia, mejora la supervivencia global en un 10% al año del diagnóstico y en un 8,6% a los 2 años28. Otros intentos de mejorar la eficacia de la quimioterapia, como la vía intraarterial o las altas dosis, no han resultado más efectivas y sí mucho más tóxicas.

Actualmente hay ensayos en fase 3 que comparan el efecto de añadir temozolomida adyuvante concomitante con radioterapia seguido de otros 6 ciclos de temozolomida frente a radioterapia sola, así como otro estudio que analiza de forma aleatorizada y doble ciego la eficacia de una matriz autodegradable que libera BCNU en el lecho tumoral (Gliadel®) y que se implanta en el momento de la cirugía.

En definitiva, no podemos asegurar con evidencia científica que la quimioterapia adyuvante con BCNU beneficie a los pacientes con GBM; aunque parece haber una tendencia en ese sentido. Idealmente, a todos los pacientes con diagnóstico inicial de GBM se les debería ofrecer la posibilidad de entrar en estudios clínicos protocolizados.

Pautas de seguimiento y valoración de la respuesta

El seguimiento de los pacientes con glioma maligno durante y después del tratamiento debería hacerse siguiendo unas pautas mínimas para que se pudiera identificar precozmente cualquier alteración neurológica, los problemas derivados del tratamiento y la posible progresión o recidiva tumoral. La identificación precoz de una progresión o recidiva del glioma, aunque no se ha demostrado que incida en la sobrevida, probablemente lo hace en el mantenimiento de la función neurológica y, en consecuencia, la calidad de vida. Así, cualquier tratamiento que haya demostrado ser efectivo en el control del tumor27,29 tendrá mayor efecto en el pacien te si se inicia cuando la recidiva es solamente radiológica que si se hace cuando ha habido un deterioro neurológico, que muchas veces no mejora o lo hace parcialmente tras el tratamiento, incluso aunque éste alargue la vida.

Desde la primera visita y en los controles periódicos debería anotarse en la historia clínica la situación neurológica y funcional del paciente. La exploración neurológica ha de ser estructurada en sus diversas áreas (mental, lenguaje, visual, motriz, sensitiva, cerebelo, control de esfínteres) en el momento de iniciar el tratamiento poscirugía y con suficiente detalle para permitir evaluar cambios en exploraciones posteriores. Dentro de las escalas funcionales que se usan en oncología se recomienda usar la de Karnofsky (tabla 5) por ser la usada por la mayoría de estudios en gliomas malignos.

El estudio radiológico de imagen es imprescindible para la correcta evaluación de los tratamientos administrados y la identificación de la progresión o recidiva del glioma maligno. La prueba de elección es la RM. Es más importante, sin embargo, hacer el seguimiento con la misma prueba con la que se hace la evaluación inmediata posquirúrgica, ya que la información proporcionada por la tomografia computarizada (TC) y la RM no son comparables.

Debería practicarse una RM (o en su defecto una TC) con administración de contraste en los primeros 5 días poscirugía como estudio basal de tratamientos posteriores. Esta recomendación se basa en estudios que demuestran la superioridad de la RM en demostrar tumor residual y su correlación con la sobrevida30. Después de los 5 días, pueden aparecer captaciones de contraste en el lecho quirúrgico que no reflejen un tumor residual sino simples cambios debidos a la cirugía. Estas captaciones pueden persistir hasta 3 meses e interferir en la valoración del tumor después de la radioterapia31. En ausencia de cambios clínicos se recomienda hacer una RM al final del tratamiento con radioterapia y posteriormente cada 4 meses.

La valoración de la respuesta al tratamiento debe hacerse por medios neurorradiológicos (RM con preferencia a la TC). Actualmente, los criterios de respuesta recomendados32 (tabla 6) se aplican a los tumores que captan contraste, siendo las variaciones en su captación la principal variable de análisis. En el grupo de gliomas malignos que no captan contraste no se han definido aún unos criterios claros de valoración de la respuesta.

Al analizar la respuesta del glioma maligno hemos de tener en cuenta varios puntos. La dosis de dexametasona no ha de variar o disminuir para valorar cualquier respuesta que no sea progresión o recidiva. La exploración neurológica no es de utilidad para valorar una mejoría pero sí para anticipar una probable progresión o recidiva que requerirá adelantar la prueba de imagen. Finalmente, ha de considerarse la posibilidad de error debido a resolución espontánea de cambios inducidos por la radioterapia o cirugía, cambios en la técnica neurorradiológica y la posibilidad de confundir una recidiva o progresión tumoral con una radionecrosis. Actualmente, no hay ninguna técnica de imagen que distinga por completo la radionecrosis de la progresión o recidiva del glioma. Se recomienda en estos casos utilizar más de una técnica (p. ej., RM junto con PET o SPECT) y valorar en casos seleccionados la posibilidad de una confirmación histológica.

Conclusión

El tratamiento del glioma maligno dista de ser óptimo, pero el hecho de que no se pueda curar al paciente no implica que se pueda incidir en múltiples aspectos para mejorar su calidad de vida y asegurar que recibe en todo momento el tratamiento más adecuado. La creación de grupos multidisciplinarios con las premisas apuntadas en este trabajo probablemente son la mejor garantía para asegurar una asistencia de calidad a los pacientes con estos tumores.

 

Agradecimiento

A los ponentes de la Reunión de Consenso sobre Gliomas Malignos, en la que se ha basado las recomendaciones del presente trabajo:

J. Aristu (Servicio de Oncología y Radioterapia, Clínica Universitaria. Pamplona), P. Ferrer (Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital de la Ribera. Alzira), M. Gil (Servicio de Oncología Médica, Institut Català d'Oncologia, L'Hospitalet de Llobregat), R. Martínez (Servicio de Neurocirugía, Clínica Ruber Internacional, Madrid), J.L. Sarasa (Servicio de Anatomía Patológica, Fundación Jiménez Díaz, Madrid), T. Ribalta (Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínic, Barcelona), J. Vaquero (Servicio de Neurocirugía, Clínica Puerta de Hierro, Madrid), E. Verger (Servicio de Oncología y Radioterapia, Hospital Clínic, Barcelona) y R. Yaya (Servicio de Oncología Médica, Instituto Valenciano de Oncología, Valencia).

La Reunión de Consenso sobre Gliomas Malignos fue posible gracias al apoyo económico de Schering-Plough S.A.

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