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doi: 10.1157/13108348

Resistencia insulínica en pacientes con infección por el VIH en tratamiento prolongado con efavirenz, lopinavir/ritonavir y atazanavir

Insulin resistance in HIV-infected patients receiving long-term therapy with efavirenz, lopinavir/ritonavir and atazanavir

Enrique Bernal a, Mar Masiá a, Sergio Padilla a, J Manuel Ramos a, Alberto Martín-Hidalgo b, Félix Gutiérrez a

a Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario de Elche. Elche. Alicante. España.
b Unidad de Riesgo Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Elche. Elche. Alicante. España.

Palabras Clave

Resistencia a la insulina. Síndrome metabólico. VIH. Sida. Tratamiento antirretroviral. Complicaciones metabólicas.

Keywords

Insulin resistance. Metabolic syndrome. HIV. AIDS. Antiretroviral therapy. Metabolic complications.

Resumen

Fundamento y objetivo: Estudiar la sensibilidad insulínica en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben tratamiento antirretroviral prolongado. Pacientes y método: Se incluyó a pacientes consecutivos en tratamiento durante más de un año con efavirenz, lopinavir/ritonavir o atazanavir. La resistencia a la insulina se evaluó mediante el índice HOMA (Homeostasis Model Assessment). Resultados: Se analizó a 47 pacientes, 18 en tratamiento con efavirenz, 17 con lopinavir/ritonavir y 12 con atazanavir. Los tratados con lopinavir/ritonavir tuvieron una insulinemia más elevada que los que recibían efavirenz (p = 0,007) y atazanavir (p = 0,020), y un índice HOMA mayor que los tratados con efavirenz (p = 0,07) y atazanavir (p = 0,028). Presentaron resistencia insulínica 5 (10,6%) pacientes: 4 en el grupo de lopinavir/ritonavir, uno en el de efavirenz y ninguno en el de atazanavir (p = 0,065). En el análisis multivariante, la pauta de tratamiento antirretroviral fue el único predictor independiente de resistencia insulínica. Conclusiones: Una proporción apreciable de los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral crónico presenta resistencia insulínica. Las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado tienden a ser más marcadas en los tratados con lopinavir/ritonavir.

Artículo

El tratamiento antirretroviral combinado ha cambiado radicalmente la historia natural de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)1. Las pautas preferidas en la actualidad incluyen la combinación de 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos/nucleótidos con un no análogo de nucleósidos, generalmente efavirenz, o con un inhibidor de la proteasa, como lopinavir/ritonavir o atazanavir.

La efectividad del tratamiento antirretroviral se ha visto afectada por la aparición de los efectos adversos. En la actualidad las complicaciones metabólicas son especialmente preocupantes, ya que aceleran el desarrollo de arteriosclerosis y aumentan el riesgo de presentar episodios cardiovasculares2,3. Los trastornos metabólicos mejor caracterizados son las alteraciones lipídicas y la redistribución de la grasa periférica y abdominal. Existe menos información en la literatura médica sobre la frecuencia y las características de las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado. Los estudios experimentales y los datos obtenidos en personas que han recibido tratamientos antirretrovirales de corta duración indican que las pautas basadas en inhibidores de la proteasa, sobre todo las que contienen indinavir o lopinavir/ritonavir, pueden asociarse con resistencia insulínica4, mientras que los tratamientos con no análogos de los nucleósidos carecen de los efecto en el metabolismo de la glucosa5. Resultados de estudios recientes señalan que el atazanavir, a diferencia de otros inhibidores de la proteasa, no produce resistencia insulínica a corto plazo6.

Los efectos a largo plazo de los diversos tratamientos antirretrovirales en el metabolismo hidrocarbonado son todavía poco conocidos y podrían ser diferentes de los observados a corto plazo. De hecho, hay datos que indican que las alteraciones de la sensibilidad insulínica observadas en las fases iniciales del tratamiento tienden a normalizarse con el tiempo7. El objetivo de este estudio es evaluar la resistencia a la insulina en pacientes que reciben tratamiento crónico con diferentes pautas de tratamiento antirretroviral.

Pacientes y método

Se trata de un estudio transversal en el que se ha incluido consecutivamente a los pacientes que acudieron a Consultas Externas de la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital General Universitario de Elche desde el 1 de mayo al 15 de junio de 2006, y que llevaban más de un año en tratamiento con pautas antirretrovirales basadas en efavirenz, lopinavir/ritonavir o atazanavir (potenciado o no con ritonavir). Se recogieron datos demográficos generales y sobre la vía de adquisición de la infección por el VIH, categoría de ésta según la clasificación de los Centers for Disease Control, tipo y duración del tratamiento antirretroviral, coinfección por el virus de la hepatitis C, alteraciones cardiovasculares y metabólicas previas, y presencia de lipodistrofia. La lipodistrofia se definió y categorizó como lipoatrofia periférica y/o facial, lipohipertrofia central (abdomen, región dorsocervical) y/o mixta. La talla (cm), peso (kg), circunferencia de cintura (cm) y cadera (cm) e índice de masa corporal (kg/m2) se midieron por métodos convencionales. La presión arterial se determinó con un esfigmomanómetro OMRON M5-I.

Se determinaron las concentraciones plasmáticas de glucosa (mg/dl), colesterol total (mg/dl), colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL; mg/ dl), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL; mg/dl), triglicéridos (mg/dl), ácido úrico (mg/dl), creatinina (mg/dl), linfocitos CD4 y carga viral del VIH. Todas las determinaciones se realizaron en ayunas. El colesterol total y el cHDL se midieron por espectrofotometría (equipos OSR-6216 y OSR-6187, respectivamente; Olympus Diagnostic Ireland, Palex Medical, Barcelona, España). El cLDL se midió directamente (Roche Diagnostic, España).

La insulina basal (µU/ml) se determinó por inmunoanálisis quimioluminiscente (Immulite) y el índice HOMA (Homeostasis Model Assessment) se calculó según la fórmula de Matthews8: insulina (µU/ml) * glucosa (mmol/l)/22,5. Se consideró que había resistencia a la insulina si el índice HOMA era de 3,8 o superior8.

La presencia de síndrome metabólico se determinó según los nuevos criterios de la Federación Internacional de Diabetes ­obesidad abdominal, definida como circunferencia de cintura >= 94 cm para varones europeos y >= 80 cm para mujeres europeas, y además al menos 2 criterios de los siguientes: triglicéridos >= 150 mg/dl (1,69 mmol/l); cHDL < 40 mg/dl (1,04 mmol/l) en varones y < 50 mg/dl (1,29 mmol/l) en mujeres; presión arterial >= 130/85 mmHg, y glucosa en ayunas >= 100 mg/dl (5,4 mmol/l)­. Se consideraron hipertensos y/o diabéticos los pacientes diagnosticados previamente de hipertensión o diabetes si estaban ya en tratamiento farmacológico por este motivo.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el programa informático SPSS versión 12.0. Las variables continuas con una distribución normal se expresan como media y desviación estándar. Se expresan como mediana y recorrido intercuartílico (RIC) las variables continuas que no presentaron una distribución normal (insulinemia, índice HOMA, hemoglobina glucosilada, perímetro de cintura, índice de masa corporal y tiempo de exposición al tratamiento antirretroviral). Para la comparación de variables cuantitativas se utilizó la prueba de la U de Mann-Whitney o la de Kruskal- Wallis, y para la comparación de variables cualitativas, la prueba de la *2 o la prueba exacta de Fisher. Se consideró significativo un valor de p menor de 0,05.

En la regresión logística se utilizó el método de Wald de pasos hacia adelante. Se incluyó como variable dependiente la presencia de resistencia insulínica, y como variables independientes, la pauta de tratamiento antirretroviral actual, el tiempo de exposición a la última pauta utilizada y la presencia o no de lipodistrofia. Se consideraron significativos los valores de p inferiores a 0,05.

Resultados

Se incluyó a 47 pacientes, de los que 18 estaban en tratamiento con efavirenz, 17 con lopinavir/ritonavir y 12 con atazanavir (9 potenciado con ritonavir). Las características basales de los 47 pacientes se presentan en la tabla 1. La media de edad fue de 45,68 años y el 80,9% eran varones. Había una elevada proporción de fumadores (60%), con una media (desviación estándar) de consumo de 20,42 (15) años-paquete. El 46,8% había adquirido la infección por el VIH mediante el uso de drogas intravenosas. Presentaban infección por el virus de la hepatitis C 18 pacientes (38,29%). La mediana de duración del tratamiento antirretroviral previo fue de 8 años (intervalo, 1-12 años), y de la última pauta, de 3,48 años (intervalo, 1-8 años). La mediana (RIC) de la concentración plasmática de insulina fue de 8,62 µU/ml (3,6-13,25) y 5 de los 47 pacientes presentaron resistencia a la insulina. Atendiendo a los nuevos criterios de la Federación Internacional de Diabetes, se diagnosticó de síndrome metabólico a 7 pacientes.

No se observaron diferencias entre los pacientes que estaban en tratamiento con efavirenz, lopinavir/ritonavir y atazanavir en cuanto al sexo, edad, modo de transmisión de la infección por el VIH, categoría de los Centers for Disease Control, número de linfocitos CD4, presencia de coinfección por el virus de la hepatitis C, diabetes mellitus, hipertensión, dislipemia y hábito tabáquico. Tampoco hubo diferencias significativas entre los 3 grupos en el tiempo de exposición total al tratamiento antirretroviral: mediana (RIC) de 9 (6,5-10); 7 (3-9), y 6 (6-9) años, respectivamente, en los tratados con efavirenz, lopinavir/ritonavir y atazanavir (p = 0,208). Sin embargo, la duración del tratamiento con la última pauta antirretroviral fue más corto en el grupo de atazanavir ­mediana (RIC) de 1,5 (1-2) años­ que en el de lopinavir/ritonavir y efavirenz ­mediana (RIC) de 3 (3-5) años y 5 (2,75-6), respectivamente (p = 0,001)­. La proporción de pacientes con carga viral indetectable fue del 88,8% entre los tratados con efavirenz, del 75% en el grupo de atazanavir y del 58,8% en el grupo de lopinavir/ritonavir (p = 0,028). Se utilizaron los siguientes inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos: tenofovir, didanosina, lamivudina, zidovudina, abacavir, estavudina y emtricitabina. La distribución de dichos fármacos fue similar en los 3 grupos de tratamiento, excepto en el caso del tenofovir, que se empleó más a menudo en los pacientes tratados con lopinavir/ritonavir (70%; 12 de los 17) que en los tratados con efavirenz (33,3%; 6 de los 18 pacientes) (p = 0,030).

En la tabla 2 se presentan las principales características metabólicas de los pacientes según la pauta de tratamiento. La concentración plasmática de insulina fue más elevada en los tratados con lopinavir/ritonavir ­mediana (RIC) de 13,2 (7,45-21,25) µU/ml­ que en los que recibían efavirenz y atazanavir ­4,25 (3,11-9,84) y 7,35 (2,85-9,99) µU/ml, respectivamente (p = 0,012)­. Del mismo modo, el índice HOMA fue mayor en el grupo de lopinavir/ritonavir ­mediana (RIC) de 2,44 (1,56-4,14)­ que en el grupo de atazanavir ­mediana (RIC) de 1,52 (0,64-2,26)­ (p = 0,028), y tendió a ser mayor que en el grupo de efavirenz ­mediana (RIC) de 1,98 (0,71-2,41)­ (p = 0,07). Cuatro de los 17 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir presentaban resistencia insulínica, frente a sólo uno de los tratados con efavirenz. No se observó resistencia insulínica en ninguno de los pacientes que recibían atazanavir. La proporción de pacientes con lipodistrofia fue mayor en los tratados con lopinavir/ritonavir (64,7%) que en los tratados con efavirenz (27,7%) y atazanavir (16,6%) (p = 0,016).

En la regresión logística, el único factor que se asoció de forma independiente con la presencia de resistencia a la insulina fue la pauta de tratamiento antirretroviral con lopinavir/ritonavir (odds ratio = 8,61; intervalo de confianza del 95%, 0,874-84,98; p = 0,065).

Discusión

En este estudio se ha observado que una considerable proporción de los pacientes con infección por el VIH que reciben tratamiento antirretroviral prolongado presenta resistencia insulínica, que parece relacionarse fundamentalmente con el tratamiento con lopinavir/ritonavir. En los pacientes tratados con pautas con atazanavir y efavirenz, la prevalencia de alteraciones en la sensibilidad insulínica encontrada fue baja.

La información disponible sobre el efecto a largo plazo del tratamiento antirretroviral sobre la sensibilidad a la insulina es todavía muy limitada. Se considera que las pautas antirretrovirales que contienen inhibidores de la proteasa pueden producir resistencia a la insulina y desencadenar diabetes mellitus9. Sin embargo, la mayoría de los estudios han evaluado el efecto a corto plazo y generalmente en voluntarios sanos. De hecho, el único inhibidor de la proteasa con el que se ha observado una clara reducción temprana (dentro de las 8 semanas o menos) de la sensibilidad a la insulina ha sido el indinavir9. Los resultados con otros inhibidores de la proteasa, entre ellos lopinavir/ ritonavir, habían sido menos concluyentes6.

Los datos de nuestro estudio indican que la resistencia a la insulina puede estar presente en una proporción considerable de los pacientes que reciben tratamientos prolongados con lopinavir/ritonavir, mientras que parece menos frecuente en los que reciben pautas con efavirenz o atazanavir. Investigaciones previas habían demostrado ya que el atazanavir altera menos la sensibilidad a la insulina a corto plazo que lopinavir/ritonavir6,7,10. Los efectos de efavirenz en la resistencia a la insulina se han analizado en 2 ensayos clínicos recientes. En el ACTG-3845, en el que se comparaba efavirenz con nelfinavir y zidovudina/lamivudina con didanosina/estavudina, se observó un discreto incremento del índice HOMA, que fue similar en los grupos. En un subestudio del ensayo clínico BMS AI424-0347, que comparaba atazanavir con efavirenz, se observó en los 2 grupos de tratamiento un discreto aumento de la insulinemia y del índice HOMA a las 48 semanas de tratamiento, sin diferencias significativas entre los pacientes tratados con uno u otro fármaco.

El hecho de tener un mínimo efecto inhibitorio en el transportador de la glucosa estimulado por la insulina, GLUT4, comparado con el gran efecto inhibitorio que provocan otros inhibidores de la proteasa como indinavir, lopinavir y ritonavir10, podría explicar la diferencia en la frecuencia de aparición de resistencia a la insulina entre atazanavir y lopinavir/ritonavir.

Este estudio tiene algunas limitaciones. La principal es el número reducido de pacientes, que limita su poder estadístico para estimar la prevalencia y analizar los factores asociados con la resistencia insulínica. Su naturaleza transversal, además, hace que las asociaciones encontradas no puedan ser catalogadas de causalidad. Aunque los pacientes que recibían tratamiento con atazanavir habían estado expuestos al fármaco menos tiempo que los otros 2 grupos estudiados, y esta circunstancia podría haber influido en el desarrollo de resistencia insulínica, en el análisis multivariante el único factor asociado a la resistencia a la insulina fue la pauta antirretroviral que el paciente estaba recibiendo. El diseño del estudio y su limitado tamaño muestral no han permitido evaluar por separado el posible efecto diferencial de atazanavir y atazanavir/ritonavir en la sensibilidad insulínica. Por último, debe reconocerse que, si bien el índice HOMA es una prueba de resistencia a la insulina bien estandarizada y ampliamente usada, el mejor método para determinar la resistencia a la insulina es la realización de la prueba del pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico.

En resumen, el presente estudio pone de manifiesto que una proporción apreciable de los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral crónico presenta resistencia insulínica. Las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado parecen más frecuentes en los que reciben tratamiento con lopinavir/ritonavir que en los tratados con pautas basadas en efavirenz o atazanavir.

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