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Síndrome hipereosinofílico

Hypereosinophilic syndrome

Josep A Bosch Gil a

a Servicio de Medicina Interna. Área General. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Unitat Docent. Facultat de Medicina. Universitat Autònoma de Barcelona.

Artículo

La elevación discreta del número de eosinófilos en sangre periférica (0,5-1 x 109/l) es un hecho relativamente frecuente en la práctica clínica. En muchos casos su hallazgo es casual y, en nuestro medio, la presencia de atopia, el asma extrínseca o la alergia a fármacos la justifican en gran parte1. La mayoría se resuelve con el tratamiento etiológico adecuado o, al ser la eosinofilia de escasa relevancia y vincularse a un proceso determinado que la explica, no suele motivar exploraciones adicionales ni generar más preguntas. Los planteamientos cambian cuando el número de eosinófilos es más elevado (> 1 x 109/l). Algunos reservan el término de hipereosinofilia o síndrome hipereosinofílico para aquellos casos con más de 1,5 x 109/l de eosinófilos2. Salvo que la causa sea evidente, la encuesta etiológica se hace más extensa, de manera que entran en consideración diagnóstica las neoplasias, en especial las hematológicas, determinadas enfermedades de la piel, algunos síndromes vasculíticos, las eosinofilias pulmonares y algunas enfermedades ocupacionales, que pueden ser causa de eosinofilia discreta pero también de hipereosinofilia3.

Entre los procesos hematológicos, el linfogranuloma de Hodgkin, algunos linfomas no hodgkinianos, las leucemias agudas linfoblástica y mielononocítica, la leucemia mieloide crónica, la linfadenopatía angioinmunoblástica y la mastocistosis sistémica, entre otros, cursan en ocasiones con hipereosinofilia. Su diagnóstico puede requerir estudios de imagen específicos, biopsia ganglionar, aspirado y biopsia medular, estudios citogenéticos y citometría de flujo. Entre las neoplasias sólidas, las de pulmón, ovario, páncreas y riñón son las que con mayor frecuencia causan eosinofilia o hipereosinofilia, y su presencia suele ser indicativa de enfermedad neoplásica diseminada4.

En general, las neoplasias tanto sólidas como hematológicas que se acompañan de eosinofilia suelen ser fáciles de identificar, aunque en aquellas ocasiones en que la eosinofilia constituye la manifestación inicial, el diagnóstico puede demorarse.

La estrategia para la evaluación diagnóstica de una eosinofilia de hallazgo incidental o como única alteración de laboratorio debe basarse en los resultados de una historia clínica y exploración física detalladas, que son en definitiva los que ayudan a delimitar el número y tipo de exploraciones de laboratorio analíticas que conviene efectuar. Hoy se cree que la extensa evaluación de laboratorio recomendada previamente por algunos expertos no está justificada, a menos que la historia clínica y la exploración física indiquen la necesidad de efectuarla5.

La facilidad actual para los viajes y la creciente llegada de personas procedentes de áreas en vías de desarrollo, donde la parasitación es endémica, han incrementado el número de casos de eosinofilia secundaria a parasitosis6. En pacientes que no han vivido o viajado a zonas donde las enfermedades parasitarias son endémicas, las investigaciones de parásitos suelen ser negativas pero, si la historia clínica lo indica, deberá considerarse nuevamente su existencia, aunque la investigación de parásitos en heces haya sido previamente negativa7. El diagnóstico puede ser difícil, y la información recogida sobre viajes y costumbres alimentarias en la historia clínica, fundamental. Para resolver estas situaciones puede ser necesario demostrar la presencia de anticuerpos específicos contra determinados parásitos (Ascaris, Toxocara, esquistosoma, Strongyloides, triquina, Filaria, etc.); efectuar examen de muestras de sangre tomadas durante el día y la noche en busca de microfilarias mediante hemofiltración; practicar aspirado duodenal (infestación por Strongyloides stercolaris); biopsia de lesiones cutáneas y nódulos subcutáneos (larva migrans cutánea) o biopsia muscular (triquinosis)8. También en muchos de estos casos el tratamiento etiológico consigue normalizar o reducir significativamente el número de eosinófilos circulantes.

La situación es más compleja si la hipereosinofilia es persistente, y la búsqueda de su causa, negativa. En estos casos hay que considerar la posibilidad de que se trate de un síndrome hipereosinofílico idiopático (SHI). El SHI viene definido por la presencia de una eosinofilia superior a 1,5 x 109/l durante más de 6 meses, en ausencia de una causa que la explique y con disfunción orgánica atribuible a la infiltración hística por eosinófilos maduros9.

En función de las manifestaciones clínicas presentes y de su ulterior evolución, es posible identificar en el SHI dos patrones2. Uno se corresponde con el de los trastornos mieloproliferativos por su evolución más solapada y la presencia de esplenomegalia, anemia, trombocitopenia y concentraciones séricas elevadas de vitamina B12; además de las alteraciones periféricas citadas, pueden verse eosinófilos morfológicamente anormales, con marcada vacuolización, degranulación, sin lobulación o hiperlobulados; estos pacientes tienen un riesgo elevado de desarrollar fibrosis endomiocárdica y, menos veces, una leucemia eosinófila. El otro patrón recuerda más al de las enfermedades por hipersensibilidad por sus manifestaciones agudas, mayor participación cutánea, prurito, angioedema, hipergammaglobulinemia, hiper-IgE y presencia de inmunocomplejos circulantes; estos pacientes tienen menos probabilidades de desarrollar enfermedad cardíaca y con frecuencia responden bien a los glucocorticoides.

Los signos y síntomas del SHI y la leucemia eosinófila pueden ser muy similares; en ambos casos puede haber hepatosplenomegalia y afección cardíaca, y sólo el estudio de la médula ósea y citogenético aclara la situación. Trabajos recientes proponen que los pacientes con manifestaciones hematológicas o alteraciones clonales o cromosómicas presentan leucemia eosinófila crónica, no un SHI10-12.

Conviene tener presente que manifestaciones cardíacas similares a las que aparecen en el SHI pueden asociarse también con algunas de las supuestas eosinofilias benignas que acompañan a las infecciones parasitarias8 o a las enfermedades del colágeno. La afección cardíaca no parece correlacionarse ni con el número de eosinófilos ni con la duración de la eosinofilia, de manera que la hipereosinofilia por sí sola no la explica. El SHI, poco frecuente y de clasificación controvertida, obliga a adoptar una actitud terapéutica activa dirigida a reducir el número de eosinófilos, inicialmente con glucocorticoides a dosis altas y, en caso de fracaso, con fármacos mielodepresores (hidroxiurea) o interferón-α12. Actualmente es objeto de debate si el interferón-α debe constituir la primera línea de tratamiento del SHI. En casos muy graves y resistentes a los tratamientos mencionados, el trasplante alogénico de médula ósea constituye una opción terapéutica12. El tratamiento sintomático de la disfunción cardíaca, pulmonar, neurológica, cutánea o de las complicaciones trombóticas asociadas es también fundamental. Salvo en aquellos casos con recuentos leucocitarios extremadamente elevados al inicio, la supervivencia y complicaciones no parecen estar directamente relacionadas con el grado de eosinofilia.

El elevado número de eosinófilos en el SHI probablemente obedece a mecanismos diferentes13-16. La hiperproducción de citocinas puede ser la causa de algunos casos de SHI o eosinofilia idiopática. Simon et al14 han demostrado recientemente, en algunos de estos pacientes, la existencia de clonas anormales de células T productoras de elevadas cantidades de interleucina 5 (IL-5), citocina requerida para el crecimiento y diferenciación de los eosinófilos. Este hallazgo hace pensar que tales casos pueden representar un trastorno linfoproliferativo premaligno y que las células T anormales en pacientes con eosinofilia persistente pueden ser precursoras de células T malignas. En apoyo de esta opinión está el hecho de que tres de 16 pacientes del estudio desarrollaron linfomas de células T con el mismo inmunofenotipo que el de las células T anormales. Sin embargo, Means-Marwell et al15 han descrito recientemente otro paciente con un SHI en el que prácticamente todas las células T activadas expresaban marcadores de células NK (CD16 y CD56), ausentes en las células T normales. Esta población de células T aberrantes era policlonal y no monoclonal, y se normalizó con el tratamiento, lo que va en contra de la presencia de una clona maligna de células T. En este paciente las concentraciones séricas de IL-3, GM-CSF e IL-5, citocinas implicadas en la eosinofilopoyesis, eran normales, mientras que las de IL-2 e IL-15, que son potentes estimuladoras de la proliferación de células T y NK, estaban elevadas. In vitro se ha demostrado que la IL-15 induce la producción de IL-5, pero únicamente por clonas de células T sensibilizadas. Es probable que un mejor conocimiento del papel que desempeñan las diferentes citocinas en las hipereosinofilias y en el SHI conduzca a la utilización de nuevas opciones terapéuticas17.

Los eosinófilos modulan las reacciones de hipersensibilidad inmediata degradando o inactivando mediadores liberados por los mastocitos (histamina, leucotrienos, fosfolípidos y heparina), sin embargo, su función principal es la citotóxica contra los helmintos, al depositar diversas proteínas catiónicas almacenadas en sus gránulos sobre su superficie. Estas mismas proteínas pueden lesionar a las células del huésped3. Esto es lo que puede suceder, por ejemplo, con los cardiomiocitos en el SHI o en otros síndromes eosinofílicos. De ahí que, en ocasiones, se planteen problemas de actitud en aquellos casos con hipereosinofilia persistente, de etiología desconocida y sin disfunción orgánica evidente atribuible a la misma. Estos pacientes pueden estar, y a menudo lo están, completamente asintomáticos; sin embargo, ante recuentos muy elevados de eosinófilos la tentación de tratarlos es innegable. La mayoría de los autores recomiendan adoptar una actitud expectante efectuando controles cada 3 a 6 meses, con objeto de poder detectar tempranamente alguna alteración orgánica, especialmente la cardíaca2,3,12. Esta recomendación está basada en la experiencia clínica y en el hecho de que la disfunción orgánica de algunos de estos casos únicamente aparece después de muchos años, o incluso no lo hace nunca. Sólo cuando la cifra de leucocitos sea muy elevada se recomienda efectuar un ensayo de corta duración con dosis altas de glucocorticoides, aunque sólo sea para prever la eventual respuesta a los mismos en el caso de que el tratamiento se haga realmente necesario.

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