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doi: 10.1157/13070854

Síndrome de Sjögren. Nuevas perspectivas terapéuticas

Sjögren syndrome. New therapeutic approaches

Manuel Ramos-Casals a, Athanasios G Tzioufas b, Josep Font a

a Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital Clínic de Barcelona. Barcelona. España.
b Department of Pathophysiology. School of Medicine. University of Athens. Grecia.

Artículo

El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza fundamentalmente por la presencia de sequedad ocular (xeroftalmía) y bucal (xerostomía), debido a la infiltración de las glándulas lagrimales y salivales por células linfoplasmocitarias1. Estos infiltrados originan una destrucción progresiva de las glándulas exocrinas, con la consiguiente disminución de las secreciones glandulares y la aparición de sintomatología relacionada con la sequedad de las mucosas infiltradas. La hiperactividad de los linfocitos B periféricos es el principal dato inmunológico presente en el SS2. El SS es probablemente la enfermedad autoinmune más frecuente en nuestro medio, aunque su habitual escasa sintomatología, especialmente en estadios evolutivos tempranos, conlleva que esté a menudo infradiagnosticada. Si bien la sequedad ocular y bucal son los síntomas más frecuentes en el SS, las manifestaciones clínicas que pueden aparecer en el curso evolutivo de este síndrome son múltiples y, aunque la infiltración linfocitaria suele quedar confinada al tejido glandular salival y lagrimal, en ocasiones puede extenderse a localizaciones extraglandulares3,4.

El SS siempre se ha considerado una de las enfermedades autoinmunes con un menor abanico de opciones terapéuticas, sobre todo respecto a las manifestaciones causadas por la sequedad de mucosas. Sin embargo, en estos últimos años han aparecido nuevos fármacos que han modificado notablemente el manejo terapéutico del paciente con SS. Estas nuevas terapéuticas incluyen fármacos de administración oral que estimulan de forma específica la secreción de las glándulas exocrinas, nuevas indicaciones de diversos inmunodepresores para el manejo de la afección sistémica extraglandular y, finalmente, los primeros estudios realizados en pacientes con SS que utilizan las nuevas terapias biológicas (tabla 1).

Tratamiento de la sequedad de mucosas

Hasta hace poco, el tratamiento de las manifestaciones de sequedad en el paciente con SS estaba basado en la sustitución de las secreciones ausentes, ya que hasta ahora no parece haber un tratamiento de fondo que altere el curso evolutivo de la enfermedad. Para la xerostomía, el paciente puede mantener en la boca alimentos ácidos no azucarados que incrementen la secreción de saliva, y la higiene ocular y dental son imprescindibles para evitar posibles complicaciones, como infecciones (candidiasis oral) o caries5. Para la xeroftalmía se utilizan lágrimas artificiales de 4 a 6 veces al día y preparados más espesos para la aplicación nocturna antes de dormir6. También resulta útil utilizar gafas de goma con cámara cerrada para evitar la evaporación de la lágrima durante la noche. Algunos estudios han evaluado la utilización de colirios que contienen ciclosporina A7,8 o que están compuestos por suero del propio paciente9,10, aunque los resultados todavía son preliminares.

La reciente introducción de nuevos fármacos con actividad estimuladora de las glándulas de secreción exocrina, como la pilocarpina y la cevimelina, ha supuesto sin duda una absoluta revolución en el tratamiento de la sequedad. Desde hace un año, se ha comercializado en España el clorhidrato de pilocarpina (Salagen®), un agente parasimpaticomimético colinérgico con una predominante acción muscarínica que ejerce un amplio espectro de efectos farmacológicos, con acción agonista de los receptores muscarínicos M3 de las glándulas salivales. Estudios previos11 ya habían demostrado la eficacia del tratamiento con pilocarpina en solución para la xerostomía del paciente con SS. Para su difusión actual en el tratamiento por vía oral, ha sido clave el estudio de Vivino et al12, un estudio aleatorizado y controlado con placebo en 450 pacientes con SS, que demostró la eficacia de la pilocarpina en el tratamiento de la xerostomía. Aunque la respuesta a la pilocarpina es individual y variable, la dosis utilizada es de 5 mg, de 3 a 4 veces al día. Se aconseja mantener varias semanas el tratamiento antes de retirarlo por falta de eficacia. El efecto de la pilocarpina en el flujo salival en voluntarios sanos se inicia a los 20 min tras su administración oral, con un pico máximo al cabo de 1 hora y una duración entre 3 y 5 h. La información es limitada respecto al metabolismo y a la eliminación del clorhidrato de pilocarpina. Los efectos secundarios están relacionados con su acción colinérgica y pueden aparecer en un 30-40% de los pacientes, habitualmente durante la primera hora tras su administración. Los más frecuentes son la aparición de sudación, cefalea, náuseas y molestias gastrointestinales, poliuria y mareo. Aunque los efectos secundarios pueden originar el abandono del tratamiento en el 10-20% de los pacientes12, en la mayoría remiten tras las primeras 2-3 semanas de tratamiento. Ante una complicación o efecto secundario grave, se debe utilizar atropina subcutánea o intravenosa, y las contraindicaciones para su uso incluyen el asma bronquial activa y las enfermedades cardíacas no controladas, la iritis y el glaucoma de ángulo estrecho.

Algunos estudios recientes han evaluado diversos aspectos del manejo terapéutico del paciente con SS tratado con pilocarpina oral, como la optimización de la dosificación y la evaluación del efecto sobre otras manifestaciones de sequedad además de la xerostomía. Tsifetaki et al13 han demostrado la eficacia de la pilocarpina oral a dosis de 5 mg/12 h en el tratamiento de la xeroftalmía respecto a la oclusión de los conductos lacrimales y el tratamiento sustitutivo con lágrimas artificiales. Solans et al14 han descrito en 40 pacientes tratados con 5 mg/8 h una mejoría subjetiva en otros síntomas distintos de la xerostomía en el 32-50% de los pacientes. Nuestro grupo ha presentado recientemente los resultados preliminares del estudio PILOTS-1, en el que se incluyó un total de 110 pacientes15. Utilizamos una pauta terapéutica individualizada, basada en el incremento progresivo de la dosis inicial (2,5 mg/día, repartidos en 3 dosis) hasta alcanzar en 6 semanas la dosis completa (5 mg/8 h), en función de la tolerancia de cada paciente. El análisis de los resultados preliminares muestra mejoría en alguno de los síntomas de sequedad en más del 80% de los pacientes, especialmente en el caso de la xerostomía (70%), con porcentajes de mejoría del 40-50% en el resto de sequedades. Un 30% de los pacientes requirió un ajuste individualizado de la dosis, consiguiendo un buen equilibrio entre efectos secundarios y efectividad clínica con dosis inferiores a 15 mg/día.

La cevimelina es otro agonista muscarínico M3, no comercializado en Europa, que en trabajos experimentales ha mostrado una menor afinidad por el receptor muscarínico M2, presente en el corazón y el pulmón. Se han publicado tan sólo 2 estudios16,17 con el mismo diseño (aleatorizados, a doble ciego) que comparan diversas dosis de cevimelina con la administración de placebo. La dosis mejor tolerada fue de una cápsula de 30 mg/8 h. Esta dosificación provocó una menor sudación (16-18%) que la pilocarpina utilizada en comprimidos a dosis de 5 mg/6 h, pero una mayor frecuencia de náuseas (16-21%) o diarrea (14-16%). Las contraindicaciones son las mismas que para la pilocarpina y para el tratamiento de las complicaciones graves se debe usar también atropina.

El tratamiento con agonistas muscarínicos de administración oral va a convertirse, sin duda, en la piedra angular del tratamiento de la sequedad del paciente con SS, aunque se precisan nuevos estudios que definan con mayor exactitud la dosis apropiada para cada paciente y situación clínica. Estos estudios deben identificar qué características pueden ayudarnos a seleccionar a los pacientes con una mayor posibilidad de respuesta clínica y una menor probabilidad de presentar efectos adversos. Otro aspecto que se debe potenciar es el ajuste individualizado de la dosis, con el fin de disminuirla si aparecen efectos adversos o aumentarla si no se observa respuesta. Para poder administrar la dosis adecuada para cada paciente es necesario disponer de nuevas presentaciones farmacéuticas, por ejemplo en comprimidos de 2,5 mg o en tabletas de liberación retardada de 7,5 mg (recientemente comercializadas en Estados Unidos).

Tratamiento de la afección extraglandular

El arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de las manifestaciones extraglandulares del SS es muy similar al que se utiliza en otras enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, y se basa en la utilización de antiinflamatorios y antipalúdicos para el tratamiento de la afección articular y general18-20, y el uso de corticoides e inmunodepresores para el tratamiento de las principales manifestaciones extraglandulares21. El tratamiento con corticoides o inmunodepresores no ha demostrado ser útil para evitar la progresión del SS y su empleo estaría solamente justificado en los casos graves de afección sistémica, en la que predominan los fenómenos vasculíticos y neurológicos, las miopatías inflamatorias y en las fases iniciales de afección renal o pulmonar21. Respecto a los corticoides fluorados (dexametasona, betametasona), su principal indicación es la utilización en mujeres embarazadas con anticuerpos anti-Ro/SS-A y/o anti-La/SS-B para prevenir el bloqueo congénito cardíaco19.

Dentro del grupo de fármacos inmunodepresores, la ciclofosfamida es el inmunodepresor que debe utilizarse en las complicaciones extraglandulares graves del SS, como la miositis22, la afección intersticial pulmonar23 o la afección neurológica24. Asociada con corticoides a dosis altas (nunca se administra como único tratamiento), se utiliza en pulsos mensuales de 1.000 mg por infusión según el esquema clásico utilizado en la nefritis lúpica, con 6 pulsos mensuales seguidos de pulsos trimestrales hasta completar los 2 años. El mencionado esquema suele acompañarse de menores efectos adversos respecto a la administración oral. En caso de no poder utilizarse la ciclofosfamida, se puede emplear la azatioprina en asociación con corticoides con las mismas indicaciones, aunque diversos trabajos no han hallado efecto modificante de la enfermedad en el SS25,26. El tratamiento semanal con metotrexato, por vía oral o parenteral en dosis de 7,5-25 mg, se utiliza ante las artritis que no responden a antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides a bajas dosis y/o antimaláricos27. Se han publicado casos aislados del uso de ciclosporina A en la neumonitis intersticial refractaria a otros tratamientos a dosis de 1-3 mg/kg/día, aunque la nefrotoxicidad limita su uso28. Sólo ante casos muy graves que comprometen la vida del paciente, o cuando la presencia de infecciones activas impiden el uso de otras medidas terapéuticas, pueden realizarse sesiones de recambio plasmático29,30, especialmente indicadas en las afecciones extraglandulares en cuya etiopatogenia estén implicados inmunocomplejos circulantes (como el caso de la vasculitis sistémica por crioglobulinas). Estudios recientes han revalorizado el efecto terapéutico de las gammaglobulinas en el tratamiento de las complicaciones graves de la enfermedad, como la alveolitis, la glomerulonefritis y, especialmente, la afección del sistema nervioso. Diversos trabajos describen recientemente la buena respuesta en el tratamiento de manifestaciones neurológicas, como la neuronopatía sensitiva31-34, la disautonomía35 o la vasculitis del sistema nervioso central36. Por último, hemos descrito recientemente una excelente respuesta con el tratamiento con bosentán (un antagonista del receptor de la endotelina-1 de administración oral) en pacientes con SS y esclerosis sistémica que presentan un fenómeno de Raynaud grave, con fenómenos isquémicos y úlceras digitales. La dosis inicial de bosentán es de 62,5 mg/12 h, que se incrementan a 125 mg/12 h a las 4 semanas si no hay complicaciones37.

Terapias biológicas en el SS

Diversos trabajos han iniciado el estudio del efecto terapéutico de los nuevos agentes biológicos en el SS, utilizados estos últimos años con excelente resultado en determinadas enfermedades reumatológicas y autoinmunes. En un estudio unicéntrico no aleatorizado, Steinfeld et al38 demostraron la mejoría en diversos parámetros clínicos y funcionales en 16 pacientes con SS primario tratados con 3 infusiones de infliximab (3 mg/kg, a las 0, 2 y 6 semanas). Los mismos autores han publicado el seguimiento prospectivo de 1 año realizado en 10 de estos pacientes, y describen una disminución en las manifestaciones globales y locales en todos ellos39, aunque no se observaron modificaciones en los parámetros objetivos, como los valores de velocidad de sedimentación globular (VSG) o las inmunoglobulinas séricas. Aunque el tratamiento fue bien tolerado, se observaron diversos efectos secundarios, como reacciones locales autolimitadas en 4 de los 10 pacientes (uno de ellos presentó una erupción generalizada con fiebre y artralgias) e infecciones (enteritis y tonsilitis) en otros 2. En otros estudios, Martin Martin et al40 han publicado la mejoría de la secreción salival en 4 pacientes con artritis reumatoide y SS asociado tratados con infliximab, mientras que Caroyer et al41 han descrito una buena respuesta clínica en el tratamiento de la neuronopatía sensitiva grave. En contraste con estos buenos resultados obtenidos en pequeños grupos de pacientes, se ha publicado recientemente un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego en 103 pacientes con SS primario, en el que Mariette et al42 no encuentran diferencias en la respuesta terapéutica con infliximab frente a placebo (el 27,8% en los pacientes tratados con infliximab frente al 26,5% de los pacientes que recibieron placebo). En otro estudio muy reciente, Zandbelt et al43 describen los resultados obtenidos en un estudio piloto en 15 pacientes tratados con etanercept, sin observar ningún efecto sobre las manifestaciones de sequedad, la función glandular o los datos histológicos. Los resultados de estos recientes estudios han puesto de manifiesto la escasa eficacia de los fármacos antifactor de necrosis tumoral (TNF) en el tratamiento de los pacientes con SS. Aunque estos agentes puede que tengan un cierto papel en el tratamiento de algunos pacientes (p. ej. en los que presentan una afección extraglandular grave, refractaria a tratamientos convencionales), los datos de los que disponemos en la actualidad sugieren que los anti-TNF no deben ser considerados como una opción terapéutica habitual en los pacientes con SS.

Se han analizado otros tratamientos en pacientes con SS primario. En 2 estudios se ha evaluado la seguridad y la eficacia del tratamiento con interferón alfa (IFN- * ) en pacientes con SS. Shiozawa et al44 describen un aumento en la producción de saliva, además de una reducción en la infiltración linfocitaria, mientras que Cummins et al45 han presentado recientemente los resultados de un estudio de fase III en 497 pacientes con SS primario que recibieron 150 U de IFN- * humano frente a placebo 3 veces al día, administrado en la mucosa oral. Estos autores han descrito mejoría en 7 de 8 síntomas de sequedad, aunque no se observó un incremento significativo en el flujo salival estimulado. Otros estudios han analizado diversos fármacos en pacientes con SS primario, entre los que se incluye la 2-cloro-2'deoxiadenosina, la octreótida, la talidomida o la zidovudina46-49.

Uno de los fármacos con un futuro más prometedor en el tratamiento de los pacientes con SS primario es el anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab). El receptor linfocitario CD-20 es un marcador específico de las células B que se expresa en la superficie de los linfocitos pre-B y en las células B maduras y no en otras células50. A finales de 1997, rituximab se convirtió en el primer fármaco monoclonal aprobado por la agencia americana del medicamento para el tratamiento de linfomas de tipo B, y se ha utilizado posteriormente para el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes, como la plaquetopenia y la anemia hemolítica autoimmune, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide y la crioglobulinemia51. Aunque no se ha realizado ningún estudio específico para el tratamiento con rituximab de pacientes con SS primario, sí que se ha descrito su utilización en algunos pacientes con SS y linfoma. Shih et al52 describen la remisión de un linfoma no hodgkiniano parotídeo en un paciente con SS primario tratado con rituximab, mientras que Somer et al53 describen, tras el tratamiento de un paciente con SS y linfoma con rituximab, una mejoría importante de la parotidomegalia, las pruebas oculares y el flujo salivar. Recientemente, también hemos descrito la remisión del linfoma en pacientes con SS asociado con una infección crónica por el virus de la hepatitis C54. En otro reciente estudio, Voulgarelis et al55 describen la efectividad en el tratamiento de linfomas agresivos en pacientes con SS mediante la combinación de quimioterapia convencional (régimen CHOP [ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona]) y rituximab, observándose incluso una mejoría en algunas manifestaciones clínicas crioglobulinémicas. Debido a que los linfocitos B son la diana principal del tratamiento con rituximab, resulta fácil augurar un importante papel en el tratamiento en los próximos años del paciente con SS primario, enfermedad cuyo principal dato etiopatogénico es precisamente la hiperactividad linfocitaria B.

Conclusiones

El SS es una enfermedad autoinmune sistémica que precisa una doble aproximación terapéutica, centrada por un lado en el tratamiento de las manifestaciones originadas por la sequedad de las mucosas y, por otro, en el tratamiento de las manifestaciones extraglandulares. A pesar de la novedad que ha representado la introducción de los nuevos fármacos agonistas muscarínicos, deben realizarse en el futuro estudios que empleen dosis diferentes de las propuestas actualmente, que permitan individualizar al máximo el tratamiento. También es necesario analizar el efecto terapéutico de estos fármacos en distintos grupos de pacientes que presenten procesos asociados, como enfermedades cardiovasculares o pulmonares crónicas controladas, enfermedades hematológicas o infecciones virales crónicas56, además de evaluar de forma específica la tolerancia y la efectividad terapéutica en pacientes de edad avanzada.

Es posible que el manejo terapéutico del paciente con SS en los próximos años incluya, como tratamiento de fondo para la sequedad, fármacos agonistas muscarínicos, como la pilocarpina, además de la utilización de fármacos biológicos con acciones específicas sobre la etiopatogenia del SS, como el rituximab, en los pacientes con complicaciones extraglandulares sean de tipo autoinmune o linfoproliferativo. Además de la aparición de nuevos fármacos inmunodepresores o biológicos, las futuras investigaciones sobre el tratamiento del SS incluirán posiblemente terapias génicas capaces de modificar el desequilibrio entre la apoptosis y la regeneración del epitelio glandular57 o la implantación de mecanismos biomecánicos o glandulares (quizá originados a partir de células madre [stem cells]) capaces de sustituir las glándulas exocrinas que ya no son funcionantes.

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