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Supervivencia en 2.334 pacientes con cáncer gástrico y factores que modifican el pronóstico

Survival and prognostic factors for gastric cancer. Analysis of 2,334 patients

Emilio Casariego Vales a, Salvador Pita Fernández b, María Teresa Rigueiro Veloso a, Sonia Pértega Díaz b, Ramón Rabuñal Rey a, María Eugenia García-Rodeja c, Luis Álvárez Cervela d

a Servicios de Medicina Interna. Complexo Hospitalario Xeral-Calde. Lugo.
b Unidad de Epidemiología Clínica. Hospital Juan Canalejo. La Coruña.
c Anatomía Patológica. Complexo Hospitalario Xeral-Calde. Lugo.
d Centro de Especialidades La Doblada. Vigo. Pontevedra.

Palabras Clave

Cáncer gástrico. Pronóstico. Análisis multivariante.

Keywords

Gastric cancer. Prognosis. Multivariate analysis.

Resumen

Fundamento: Analizar la supervivencia en pacientes diagnosticados de adenocarcinoma gástrico y los factores que modifican el pronóstico.

Pacientes y método: Estudio de cohortes retrospectivo de la totalidad de pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma gástrico atendidos en los Hospitales Xeral-Calde de Lugo y Juan Canalejo de La Coruña entre 1975 y 1993. Se investigaron las siguientes variables: edad, sexo, año de diagnóstico, lugar de residencia, demora diagnóstica, localización del tumor primitivo, clasificación TNM, tipo histológico de Laurén y tipo de resección quirúrgica cuando se practicó. En el análisis estadístico se utilizó el método de Kaplan-Meier en la determinación de la probabilidad de supervivencia. En la determinación de los factores pronósticos se empleó la regresión de Cox.

Resultados: Se estableció el diagnóstico en 2.334 pacientes. El 63,2% eran varones, la edad media (DE) global fue de 66,5 (11,9) años y la mediana de la demora diagnóstica de 3,19 meses. El tercio inferior fue la localización más frecuente (46,3%), el 30,2% de los casos se diagnosticaron en estadio IV y se realizó cirugía con intención curativa en el 46,4%. Para la totalidad de la serie la probabilidad de supervivencia a los 5 años tras el diagnóstico fue del 26% y, para los casos intervenidos con intención curativa, del 45%. Los estadios más avanzados de la clasificación TNM y la ausencia de cirugía curativa fueron los factores asociados a un peor pronóstico.

Conclusiones: La supervivencia tras cáncer gástrico es baja. El estadio inicial y la cirugía con intención radical constituyen los principales factores pronósticos.

Abstract

Background: The analysis of the survival of patients diagnosed with gastric adenocarcinoma and the factors which modify prognosis.

Patients and method: Retrospective cohort study of overall patients diagnosed with gastric adenocarcinoma treated in the Xeral-Calde and Juan Canelejo hospitals of Lugo and La Coruña (Spain) between 1975 and 1993. The following variables were studied: age, sex, the year of diagnosis, place of residence, delayed diagnosis, localisation of the primitive tumour, the TNM classification, the Laurén histological type and the type of surgical resection when conducted. The Kaplan-Meier statistical method was employed to determine the probability of survival. Cox regression was used to determine prognosis factors.

Results: The diagnosis was established on 2,334 patients: 63,2% were males; the average overall age was 66.5 (11,9 SD) years, the median delayed diagnostic was 3,19 months, the lower third was the most common localisation (46,3%), 30,2% of the cases were diagnosed in the IV stage, and curative surgery was conducted in 46,4% of the cases. The probability of survival for overall numbers was 26% and curative surgery, was conducted in 45% of cases. The most advanced states in the TNM classification and the absence of curative surgery were factors associated with the poorest prognosis.

Conclusions: Survival after gastric cancer is low. Initial stage and radical surgical treatment are the main factors for prognosis.

Artículo

A pesar de la reducción de su incidencia y de la mejora de las técnicas diagnósticas y terapéuticas el cáncer gástrico sigue siendo en Europa y los EE.UU. un proceso frecuente y de mal pronóstico1,2. En un amplio estudio europeo realizado en pacientes diagnosticados mayoritariamente en la década de los ochenta, la supervivencia global a los 5 años osciló entre el 19% de Suiza y el 6% de Inglaterra y Gales3. Aunque estudios más recientes alcanzan mejores resultados (26,4%)4, éstos siguen siendo muy pobres. Por el contrario, en Japón, en esta última década la probabilidad de supervivencia a los 5 años se aproximó al 80%5. Estas diferencias se justifican por los múltiples factores que pueden influir en el pronóstico de estos enfermos6. Por este motivo, en los últimos años muchos estudios han analizado la mortalidad en relación con la clasificación TNM7, el tipo histológico8 y el tratamiento quirúrgico9, entre otros. Sin embargo, en nuestro país, son pocas las series provenientes de hospitales generales, amplias y actualizadas, que examinen estos problemas.

Por ello el propósito de este estudio es analizar la supervivencia tras el diagnóstico de cáncer gástrico y los factores que modifican el pronóstico.

Pacientes y método

Estudio observacional de cohortes retrospectivo que incluye a la totalidad de los pacientes diagnosticados de adenocarcinoma gástrico en los Hospitales Xeral-Calde de Lugo y Juan Canalejo de A Coruña entre 1975 y 1993. Para su localización se revisaron los archivos de los servicios de anatomía patológica de ambos centros, identificando a un total de 2.336 pacientes. En todos los casos y de forma retrospectiva se determinaron las siguientes variables: edad, sexo, fecha de diagnóstico, lugar de residencia, retraso diagnóstico, localización del tumor dentro de la cámara gástrica, estadio de la clasificación TNM y tipo de cirugía realizada. Se excluyó a 2 pacientes (0,08%) por considerar que la información disponible era insuficiente. Así pues, el estudio quedó constituido por 2.334 enfermos.

Se consideró fecha del diagnóstico la que constaba en el informe histológico donde se establece el diagnóstico de adenocarcinoma gástrico, y fecha de los primeros síntomas aquella en que se iniciaron los síntomas atribuibles a la enfermedad. Se denominó retraso diagnóstico al resultado de restar las fechas de diagnóstico y de los primeros síntomas. Se consideró que el municipio de residencia era urbano cuando el número de habitantes era superior a 25.000 según el padrón municipal de 199510.

La localización del tumor se estableció a través de un nuevo análisis de los estudios radiológicos y endoscópicos, así como de las notas quirúrgicas y de los informes anatomopatológicos. Se definió localización proximal cuando el tumor asentaba en el tercio proximal; distal, si afectaba al tercio distal, y medio, si lo hacía sobre el tercio medio. La afección de al menos dos tercios se consideró generalizada.

Para establecer el estadio de la clasificación TNM se utilizó la cuarta clasificación publicada en 198711. Cuando constaba en la historia clínica del paciente, realizada por el médico responsable, se asumió como propia. En caso contrario se estableció a través de la información de las notas quirúrgicas, de la descripción macroscópica y microscópica del anatomopatológo y, ocasionalmente, de los estudios de imagen. Cuando no fue posible establecer el estadio con seguridad, se consideraron «casos no clasificables».

Se estimó que se había realizado algún tipo de cirugía cuando la intervención fue diferente de la mera inspección o toma de biopsias y capaz de modificar de alguna forma el curso de la enfermedad. Se consideró que una intervención tenía intención curativa cuando no existía enfermedad residual apreciable al término de la misma. Por el contrario, resección paliativa implicaba la presencia de enfermedad residual. La presencia de margen microscópicamente positivo en el informe histológico de los bordes quirúrgicos no modificó esta designación12.

En la valoración histológica se utilizó la clasificación de Laurén13. Para establecerla se llevó a cabo una nueva valoración de las preparaciones histológicas disponibles (1.226 casos; 52,5%). Siempre que fue posible, el análisis se realizó sobre las muestras de las piezas quirúrgicas. En caso contrario se utilizaron las muestras provenientes de biopsia endoscópica.

Para establecer el tiempo de supervivencia se evaluaron sucesivamente los registros hospitalarios, parroquiales, Registro Civil, archivos de médicos de cabecera y registros de la Consellería de Sanidade. De forma paralela se constató la situación de los supervivientes a través de las revisiones posteriores en diferentes hospitales y por sus médicos de cabecera. A los supervivientes se les siguió como mínimo hasta el 1 de agosto de 1996.

En el análisis estadístico, la probabilidad de supervivencia se estimó por el método de Kaplan-Meier. Para evaluar la existencia de diferencias significativas entre grupos se utilizó el test de rangos logarítmicos. Los factores pronóstico que influyeron en la supervivencia se han evaluado mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox. Las variables incluidas en el modelo máximo fueron: edad (estratificada como inferior a 50 años, 50-64, 65-79 y 80 o más), período diagnóstico (diagnósticos entre 1975-1987 o 1988-1993), lugar de residencia (estratificada como rural o urbana), demora diagnóstica (superior o inferior a su mediana), localización del tumor (tercios superior, medio e inferior, afección generalizada o de muñón gástrico), clasificación TNM, intervención quirúrgica (estratificada como de intención curativa, paliativa o otras) y clasificación de Laurén (clasificada como tipo intestinal, tipo difuso y tipo mixto). La proporcionalidad de los riesgos se evaluó por métodos gráficos. Analizamos los términos de interacción pero no se incluyeron en el modelo final al no ser significativos. Los diferentes riesgos de fallecer tras el diagnóstico de adenocarcinoma gástrico con su intervalo de confianza del 95% se calcularon usando los resultados de los modelos de regresión. El análisis de los datos se ha realizado con el paquete estadístico EGRET14.

Resultados

En el período señalado se estableció el diagnóstico de adenocarcinoma gástrico en 2.334 pacientes. Las principales características de la serie se detallan en la tabla 1. Cabe señalar la media (DE) de edad de los pacientes (66,5 [11,9] años) y el alto porcentaje de los casos (11,3%) que superan los 80 años en el momento del diagnóstico. La localización más habitual del tumor es el tercio inferior (46,3%). Además, es notable la proporción de casos diagnosticados en estadios avanzados de la enfermedad (estadio IV: 30,2%) y la baja presencia de intervenciones quirúrgicas con intención curativa (46,4%).

Considerando todas las causas, en los primeros 5 años tras el diagnóstico fallecieron 1.776 pacientes (76,1%). La probabilidad de supervivencia fue de 0,75 a los 3 meses, de 0,48 al año, de 0,26 a los 5 años y de 0,08 al cabo de 20 años (fig. 1). El riesgo de fallecer se aprecia en la figura 2; muy acentuado en los primeros meses, se reduce drásticamente durante los primeros 2 años y permanece estable a partir del tercer año tras el diagnóstico.

Fig. 1. Probabilidad de supervivencia tras el diagnóstico de cáncer gástrico. Seguimiento hasta 20 años de 2.334 pacientes.

Fig. 2. Riesgo de fallecer tras el diagnóstico de cáncer gástrico.

En la tabla 2 se expone la probabilidad de supervivencia en diversos tiempos según diferentes variables de interés clínico. Se valoraron distintos puntos de corte para categorizar la edad al diagnóstico. Como consecuencia de ello se decidió realizar el análisis multivariante con la edad categorizada como menor de 50, 51-64, 65-79 y 80 o más años. El retraso diagnóstico medio (DE) fue de 4,9 (5,2) meses. Para valorar su repercusión sobre el pronóstico lo categorizamos en dos grupos usando la mediana (3,19 meses) como punto de corte. Esta distribución permite apreciar como los pacientes con mayor retraso diagnóstico presentan una aparente mejor probabilidad de supervivencia. En el análisis univariante las características asociadas a un peor pronóstico fueron la afección generalizada del estómago, el estadio IV de la clasificación TNM y los tratamientos sin cirugía o que no incluyeron intervenciones con intención curativa.

Los resultados del mejor modelo alcanzado por el método de Cox se presentan en la tabla 3. La realización de una cirugía mínima sin intención curativa o paliativa o la ausencia de cirugía (riesgo relativo [RR: 4,02]), así como los estadios más avanzados en la extensión de la enfermedad (RR: 3,64), fueron los factores que se asociaron a una mayor probabilidad de fallecimiento. Las edades más avanzadas (RR: 1,56), la afección generalizada (RR: 1,55) y el tipo histológico mixto (RR: 1,75) son otros factores asociados en menor grado a un peor pronóstico.

Discusión

Las principales características de los pacientes diagnosticados de cáncer gástrico en el norte de Galicia incluyen un claro predomino de los varones, edades al diagnóstico entre la sexta y séptima décadas de la vida, elevado retraso diagnóstico desde el inicio de los síntomas (media de 4,9 meses), mayor frecuencia de localización en el tercio inferior (46,3%), estadios avanzados de la enfermedad (30,2% en el estadio IV) y un índice de cirugía con intención curativa del 46,4%. Estos datos son, en líneas generales, similares a los comunicados en España15-18, Europa occidental19,20 y los EE.UU.21.

Para estas características, y considerando a todos los pacientes y las muertes por todas las causas, la probabilidad de supervivencia en nuestra serie fue del 48% al cabo del primer año y del 26% a los 5 años. Diversos estudios en Europa9,22 y EE.UU.23, llevados a cabo sobre enfermos diagnosticados en la misma época que los nuestros presentaban probabilidades de supervivencia a los 5 años comprendidas entre el 5,5 y el 23,2%. En Europa los resultados más cercanos a los nuestros provienen de un estudio realizado en Francia con pacientes diagnosticados a partir de 1988 (26%)24. Por tanto, los resultados de este estudio son, en términos de supervivencia, cuando menos iguales a los alcanzados en países de nuestro entorno. Todo ello apunta a que hemos alcanzado, o estamos cerca de alcanzar, las mejores probabilidades de supervivencia posibles para enfermedades que en el momento del diagnóstico están en estadios muy avanzados. Es lógico suponer que algunas innovaciones terapéuticas futuras pueden mejorar los resultados en grupos concretos de pacientes. Sin embargo, nuestros datos apoyan que los diagnósticos más tempranos de la enfermedad mejorarían la supervivencia.

El modelo final alcanzado demostró que las variables que influyen de manera independiente en el pronóstico son la edad, la localización del tumor dentro del estómago, la clasificación TNM, la intención quirúrgica y la clasificación histológica de Laurén. Como en otros estudios, la extensión de la enfermedad clasificada por el sistema TNM es una de las variables de mayor poder discriminante a la hora de establecer el pronóstico25. Como era de esperar, existe una relación inversa entre estadio y probabilidad de supervivencia a los 5 años. Nuestros valores son similares a los de otros estudios de la misma época en los casos más avanzados3. En este estudio el tipo de cirugía fue la variable de mayor peso sobre el pronóstico, por encima incluso del estadio TNM. Esta situación es lógica, puesto que el cirujano actúa según le permite la extensión de la enfermedad, y en esta variable se resume, además, un conjunto de condiciones no medidas (estado del paciente, destreza del equipo quirúrgico, etc.) que también condicionan el resultado final. Si bien puede considerarse que la clasificación utilizada es poco precisa, se reconoce como un sistema clínicamente útil para valorar la cirugía practicada en estudios amplios y retrospectivos9.

Con respecto a la intención quirúrgica, Akoh y Macintyre26 encontraron que la probabilidad de supervivencia a los 5 años entre 7.205 pacientes del hemisferio occidental a quienes se le realizó una cirugía curativa fue del 39,4%. En nuestro caso, la tasa del 45% sitúa nuestro estudio entre los estudios de mejor pronóstico. Por otra parte, este estudio, como otros9, señala que la cirugía paliativa produce ventajas en términos de tiempo de supervivencia frente a las cirugías mínimas o a la ausencia de cirugía (al cabo del primer año, el 48 frente al 37%). A este respecto la selección adecuada de los pacientes es crucial, y también lo más difícil, ya que permite ajustar el tratamiento a las posibilidades.

La edad se incluye como factor pronóstico en múltiples análisis, aunque no en todos9. En este estudio únicamente el grupo de los pacientes de mayor edad presentó un peor pronóstico. Puesto que la influencia de la edad es modesta, en estudios de pequeño tamaño su valor puede pasar inadvertido.

La localización del tumor primitivo dentro de la cámara gástrica, categorizada por tercios, también es una de las variables seleccionadas de forma habitual por análisis multivariante4,9,24. Era conocido que los tumores del tercio inferior del estómago intacto presentaban características similares a los tumores de muñón27. Este estudio demuestra que su supervivencia también es similar. Los pacientes con afección del tercio superior se configuran como un grupo de menor supervivencia con respecto a los otros tercios, tanto en éste como en otros análisis4,7,8. Una explicación para esta diferencia es que los tumores proximales tienden a diagnosticarse en estadios más avanzados. Los pacientes con afección generalizada son los que cursan con un peor pronóstico. Este último grupo no se encuentra en todos los estudios y no siempre la definición es la misma7,8. Probablemente esto explique que no siempre se considere la localización un factor independiente de riesgo.

Los estudios previos sobre el valor de la clasificación de Laurén en el pronóstico son conflictivos, puesto que, mientras que unos han apreciado la ausencia de influencia7,24, otros ofrecen diferencias a favor del tipo intestinal13, pero también a favor del tipo difuso28, y recientemente se ha señalado que las diferencias entre ambas son escasas y que el peor pronóstico corresponde a los casos del tipo mixto8. En nuestro caso, la histología se incluyó en el análisis multivariante, sin ser significativa en el univariante, al apreciarse el efecto negativo en los casos de tipo mixto, un grupo poco representado. El análisis multivariante confirmó estos hallazgos iniciales, además de la ausencia de diferencias pronósticas entre los tipos intestinal y difuso.

Los resultados del presente estudio deben interpretarse teniendo en cuenta sus posibles limitaciones. En primer lugar, los pacientes se han seleccionado a través de registros hospitalarios, por lo que el estudio no posee base poblacional. Sin embargo, esta serie es muy amplia, recoge el seguimiento completo de la totalidad de los casos diagnosticados en dos centros hospitalarios y es totalmente representativa de los pacientes en los que se valoran las posibilidades terapéuticas. En segundo lugar, la evaluación retrospectiva de algunas variables puede estar sujeta a diferentes sesgos. Sin embargo, hemos de señalar que estos datos son totalmente superponibles a los determinados en nuestro entorno en la misma época tanto en estudios retrospectivos23,29 como prospectivos24. En otras ocasiones el modelo se realiza con variables cuya definición no se ajusta a las que manejamos de forma habitual (p. ej., utilizando clasificaciones histológicas29), o que sólo tienen utilidad en un determinado centro o en un país30. Por todo ello, no siempre es fácil aplicar los conocimientos de otros a nuestros pacientes. Nosotros proponemos un estudio que incluye variables fácilmente identificables, conocidas, bien estructuradas y con sentido clínico. Por último, dado el largo período de tiempo necesario para diagnosticar y seguir a la totalidad de una cohorte tan amplia de enfermos, es fácil que surjan cambios importantes en el tratamiento que limiten o dificulten la evaluación. En el período de nuestro estudio, la linfadenectomía D2 sólo se practicaba de forma ocasional. Como consecuencia, estos resultados no son útiles en pacientes intervenidos con esta técnica, que probablemente alcanzará, mayor difusión en un futuro cercano.

En este estudio las probabilidades de supervivencia a los 5 años para la totalidad de los pacientes con cáncer gástrico y para aquellos sometidos a cirugías curativas (el 26 y el 45%, respectivamente) son similares a las alcanzadas en los país e s de nuestro entorno. Los factores de mayor peso sobre el pronóstico son la extensión de la enfer medad en el momento del diagnóstico y las posibilidades quirúrgicas. Dada la elevada edad de los pacientes y la present ación en estadios tan avanzados de la enfermedad, es probable que sólo realizando diagnósticos más tempranos podamos mejorar de forma significativa estos resultados.

Agradecimiento

Estudio parcialmente financiado con el proyecto de investigación PGDIT.00.SAN.00007.PR de la Consellería de Sanidade de la Xunta de Galicia y el Proyecto Coordinado de Investigación FIS 93/0005. Asimismo, los autores agradecen la colaboración de los Servicios de Digestivo y Anatomía Patológica de ambos centros.

 

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